Постинфекционная гастроинтестинальная патология: причины и механизмы развития, лечение и профилактика

Глава первая карманных рекомендаций по педиатрии.
Под редакцией И.Н. Захаровой, д.м.н., проф., заслуженного врача РФ, 
заведующей кафедрой педиатрии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России
Специализированное издание,
предназначенное для медицинских и фармацевтических работников.

Одно из ведущих мест в структуре заболеваемости детского населения в России, как и во всем мире, занимают острые кишечные инфекции (ОКИ). Согласно Государственному отчету о состоянии санитарно-эпидемического благополучия населения России, в 2016 г. показатель заболеваемости ОКИ неустановленной этиологии составил 364,9 на 100 тыс. населения, что примерно соответствует данным предыдущих лет. Если говорить об ОКИ установленной этиологии, то последние десятилетия характеризуются отчетливым преобладанием вирусов (60–90 %) над патогенными бактериями и простейшими, при этом все чаще диареи вызываются вновь установленными возбудителями. Среди вирусных возбудителей преобладает род Rotavirus, который включает в себя большое количество видов, часть из которых патогенна для человека. Ротавирусы устойчивы к средовым воздействиям и широко распространены, они способны вызывать массовые вспышки прежде всего среди детского населения. Классическими проявлениями ротавирусной инфекции (РвИ) являются гастроинтестинальные симптомы – рвота и диарея на фоне высокой температуры, однако может отмечаться поражение респираторного тракта, кожи, печени, поджелудочной железы и нервной системы. В этиологической структуре ОКИ в РФ второе место (а в ряде стран мира – и первое) занимает норовирус, в клинической картине в этом случае преобладает рвота и диарея, причем обычно на первый план выходит рвота, приводящая к развитию эксикоза. Широко распространены гастроэнтериты, вызванные торовирусом, в этом случае диарея нередко носит персистирующее течение, а наряду с торовирусом выявляются бактериальные агенты. Энтеровирусная диарея протекает с высокой температурой тела, метеоризмом и болями в животе, возможна повторная рвота (Покровский В.И., 2013). Всего доказана этиологическая роль в развитии ОКИ нескольких десятков вирусов не менее чем 9 семейств. 

В настоящее время актуальность приобрела проблема ОКИ сочетанной вирусно-вирусной и вирусно-бактериальной природы. Их частота, по данным разных авторов, достигает 44–70 %, а в структуре микст-инфекций преобладают вирусно-вирусные и вирусно-бактериальные ассоциации. При этом на характер течения вирусно-бактериальных диарей большее влияние оказывают бактериальные агенты, с ними связывается более продолжительное сохранение клинических симптомов (Учайкин В.Ф., 2005). К современным особенностям течения ОКИ относят затяжное и атипичное течение, длительное выделение возбудителей и формирование постинфекционной патологии, включающей функциональные расстройства ЖКТ (ФР ЖКТ), синдром мальабсорбции и синдром избыточного бактериального роста (СИБР). Развитие постинфекционной патологии связано как с патогенезом ОКИ, повреждением возбудителем кишечной стенки и побочным действием препаратов, применяемых в лечении, так и с преморбидным фоном макроорганизма. Риск постинфекционной патологии возрастает при наличии хронической гастроэнтерологической патологии, аллергического фона, иммунодефицитных состояний. Форма постинфекционной патологии во многом обусловлена особенностями патогенеза при определенных возбудителях. 

Так, ротавирусы инфицируют цилиндрический эпителий ворсинок тонкой кишки, развитие вируса происходит в течение нескольких часов или суток. В результате размножения вируса происходит разрушение зрелых энтероцитов с замещением их незрелыми, что приводит к атрофии мерцательного эпителия. При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки (СО) тонкой кишки выявляются участки сглаженной поверхности с укороченными ворсинками, отмечается инфильтрация СО одноядерными клетками. При атрофии СО тонкая кишка теряет способность выполнять пищеварительные функции, абсорбировать углеводы, электролиты и другие питательные вещества.

В СО тонкой кишки при РвИ снижается активность дисахаридаз, в первую очередь лактазы, что приводит к накоплению в просвете дисахаридов, которые подвергаются бактериальному гидролизу и гнилостному распаду с образованием метана, водорода, короткоцепочечных кислот. Так как дисахариды повышают осмотическое давление, в просвете кишечника накапливается жидкость, при этом усиливается перистальтика, вследствие чего развивается осмотическая диарея (Camilleri M., 2012). Вирус оказывает действие на энтеральную нервную систему, стимулируя секрецию воды и электролитов в просвет кишечника. Чем дольше протекает заболевание, тем более протяженной становится зона поражения кишечника. Атрофия ворсинок эпителия тонкой кишки при РвИ является обратимой, полное восстановление обычно завершается через 4–8 нед. Норовирусы после попадания в организм также поражают клетки ворсинчатого эпителия тонкой кишки. При морфологическом исследовании места перехода ДПК в тощую кишку выявлено расширение и укорочение кишечных ворсинок, отслаивание эпителиальных клеток, гиперплазия крипт, вакуолизация цитоплазмы и усиление апоптоза клеток в lamina propria, причем изменения наиболее выражены в проксимальных отделах тонкой кишки (Ike A.C., 2006). При норовирусном гастроэнтерите отмечается также снижение ферментативной активности клеток щеточной каемки и развитие вторичной дисахаридазной недостаточности, но при этом уровень аденилатциклазы в СО не изменяется. По-видимому, патогенез вирусных диарей другой этиологии схож с уже рассмотренным патогенезом при РвИ и НвИ (Campe H. et al., 2008). Показано, что нарушения, вызываемые в организме аденовирусом, приводят к атрофии ворсинок и компенсационной гиперплазии крипт с последующим снижением абсорбции и потерей жидкости (Lappalainen S. et al., 2012). Есть сведения о том, что при поражении кишечника аденовирусом 40 и 41 типов развивается не только лактазная недостаточность, но и снижение толерантности к глютену.

Тип иммунного реагирования во многом определяет исход ОКИ, при этом в патогенезе РвИ возможно формирование иммунного ответа как по Th1-, так и по Th2-типу. ИФН-γ запускает каскад иммунологических реакций, в результате которых активируются Т-клетки, система моноцитов/макрофагов, естественные киллеры, он регулирует пролиферацию В-лимфоцитов, синтез различных классов антител. Помимо ИФН-ʏ в организме синтезируются αи β-ИФН, их свойства и функции отличаются: они активируют процессы презентации антигенов всех типов пораженных клеток, повышают активность естественных киллеров, а также системы фагоцитоза, обладая иммуномодулирующим действием. 

В настоящее время очевидно, что ротавирус способен индуцировать развитие иммунопатологических реакций. Можно говорить о развитии у детей с РвИ иммунодефицитного состояния, которое выражается в дефиците Т-лимфоцитов, прежде всего Т-хелперов, снижении содержания в крови IgA, фагоцитарного показателя, комплементарной активности крови. Концентрация секреторного IgA у детей с длительной экскрецией ротавирусов, вероятно, недостаточна для полного освобождения организма от возбудителя, что способствует формированию вирусоносительства и является одним из важных аспектов патогенеза затяжных форм РвИ (Kadooka Y., 2012).

Иные механизмы поражения СО ЖКТ имеют место при бактериальных инфекциях. В частности, патогенность шигелл определяется способностью к адгезии, инвазии, выделению токсинов и внутриклеточному размножению. Чрезвычайно значимым свойством шигелл является их способность быстро приобретать резистентность к различным антибактериальным препаратам. Биологические свойства шигелл позволяют им сохранять свою жизнеспособность при взаимодействии с гуморальными и клеточными механизмами защиты макроорганизма (Ющук Н.Д., 2014). При ОКИ важную роль играет состояние здоровья ребенка, показано, что измененный преморбидный фон занимает ведущее место среди причин, способствующих неблагоприятному исходу заболевания.

Морфологические изменения при шигеллезе Флекснера заключаются в адгезии шигелл к кишечной стенке и пенетрации в кишечный эпителий (Lukasiewicz J., 2006). Шигеллы внедряются в нефагоцитирующие клетки – энтероциты, вызывая на их плазматической мембране макропиноцитозные ямки. Внутри этих вакуолей бактерия проникает в клетку, затем она лизирует стенки вакуоли и размножается в клетке. После лизиса первичной фагосомы шигеллы поступают в цитоплазму клетки, вызывая полимеризацию актина. Таким образом, шигеллы перемещаются и размножаются в эпителии, не выходя за его пределы, избегая контакта с иммунокомпетентными клетками. Проникая в кишечник человека, шигеллы подавляют его нормальную микрофлору, в результате чего нарушаются существующие микробные взаимоотношения и развивается дисбактериоз. Это создает хорошие условия для размножения шигелл и развития воспалительного процесса в дистальных отделах толстой кишки. В толстой кишке инфекционный процесс возникает несколько позже, но выражен в значительно большей степени из-за прекращения подавления инвазии панкреатическими ферментами, снижения защитной функции макрофагов и их апоптоза. Инвазия шигеллами СО толстой кишки приводит к поражению бокаловидных клеток, происходит их уменьшение, отторгаются эпителиальные клетки, что ведет к образованию поверхностных микроэрозий (Малый В.П., 2011). В патогенезе хронизации бактериальных ОКИ большое значение имеет внутриклеточная персистенция шигелл, что сопровождается снижением уровня лизоцима в сыворотке крови, комплементарной активности, фагоцитоза. При этом имеет место угнетение секреции слизи, низкий уровень элиминации микробов со слущенными колоноцитами, патологические изменения интраэпителиальных лимфоцитов и неэффективный фагоцитоз. Дисбактериоз кишечника утяжеляет течение основного заболевания, пролонгирует симптомы диареи и интоксикации. По современным данным, у 95–100 % больных ОКИ возникают нарушения микрофлоры кишечника. Изменения в количественном и качественном состоянии нормальной микрофлоры находятся в прямой зависимости от тяжести течения болезни. Дисбиотические изменения в составе нормальной микрофлоры оказывают существенное влияние на скорость репарации СО в стадии реконвалесценции и восстановление функциональной активности кишечника. Декомпенсированные нарушения кишечной микрофлоры развиваются более чем у 80 % больных шигеллезами. В развитии воспаления СО кишки играет роль сочетание влияния патогенов и изменений собственной микрофлоры (Pédron T., 2008).

Течение и исходы ОКИ в современном мире подвергаются эволюции, одна из основных причин этого – наличие коморбидных состояний, оказывающих влияние не только на течение самого инфекционного процесса, но и на его исходы. Можно выделить 3 группы постинфекционной патологии ЖКТ: функциональные расстройства (синдром раздраженного кишечника (СРК), функциональная диспепсия, билиарная дисфункция, запоры), мальабсорбция (транзиторная лактазная недостаточность, вторичная панкреатическая недостаточность) и нарушения биоценоза кишечника (СИБР тонкой кишки, дисбактериоз толстой кишки).

В частности, у больных с изначально имевшимися нарушениями микрофлоры кишечника проявления дисбактериоза наслаиваются на основной процесс, осложняют его и способствуют затяжному течению. Отмечено, что в исходе ОКИ нередко могут развиваться ФР ЖКТ, в частности СРК, в этих случаях для купирования симптомов эффективно применение антибактериальных средств. В работах отечественных и зарубежных авторов имеются данные о сальмонеллезе и кампилобактериозе как причинах постинфекционного СРК (ПИ-СРК) (Ручкина И.Н., 2000; Desai D., 2007). После вирусных гастроэнтеритов ПИ-СРК развивается чаще, но купируется быстрее, чем после бактериальных кишечных инфекций. Частота развития ПИ-СРК колеблется от 7 до 33 %, в 78 % случаев это состояние сопровождается СИБР и манифестируется диарейным вариантом.

Согласно ряду данных, постинфекционная патология ЖКТ формируется у каждого четвертого ребенка в возрасте от 1 года до 7 лет, перенесшего ОКИ (Григорович М.С., 2014). Чаще всего постинфекционные расстройства возникают при неблагоприятном течении периода реконвалесценции. Известно, что у детей с ОКИ, получавших регидратационную и дезинтоксикационную терапию без применения антибактериальных препаратов, риск развития нарушений биоценоза ниже. Воспаление СО кишечника нарушает местный мукозальный гомеостаз, приводит к изменениям в энтеральной нервной системе, которые могут сохраняться длительное время после успешной терапии ОКИ. Все это способствует хронизации процесса и затяжному течению периода реконвалесценции, а также развитию постинфекционной патологии. 

По нашим данным, частота манифестации ФР ЖКТ в течение 3–6 мес. после перенесенных ОКИ может достигать 50–70 %, однако нельзя утверждать, что все эти случаи являются постинфекционными с патогенетических позиций (табл.).

Таблица. Частота манифестации ФР ЖКТ после острых кишечных инфекций, паразитозов и пищевых токсикоинфекций ( Алленова Ю.Е, Печкуров Д.В., 2017)

Постинфекционная функциональная диспепсия (ПИ-ФД)

Функциональная диспепсия (ФД) с позиции Римских критериев IV определяется как комплекс симптомов, характеризующихся болью в подложечной области, чувством переполнения после еды, тошнотой, ранним насыщением, при отсутствии каких-либо органических, системных или метаболических заболеваний, которые могли бы объяснить эти проявления. В последние годы зарубежными гастроэнтерологами было предложено выделять вариант ФД, этиологически ассоциированный с перенесенной ОКИ, – «постинфекционная ФД» (ПИ-ФД), не противоречащий позиции функциональности данной патологии, такая взаимосвязь с инфекционной патологией имеет место у 17–20 % всех больных с ФД (Sarnelli G. et al., 2010). Распространенность ПИ-ФД у лиц, перенесших острый инфекционный гастроэнтерит, не превышает 10 %, в то же время при пищевой токсикоинфекции частота ПИ-ФД увеличивается до 20 % (Tack J., 2002; Sarnelli G., 2010). Установлено, что после ОКИ сальмонеллезной этиологии в течение 1 года у одного из семи пациентов развивается ПИ-ФД (Mearin F. et al., 2005). Среди инфекционных патогенов, ассоциированных с ПИ-ФД, чаще всего идентифицируются Salmonella spp., патогенные штаммы Escherichia coli, Campylobacter jejuni, Giardia lamblia и Norovirus (Futagami S. et al., 2014). У пациентов после перенесенной ОКИ чаще отмечаются такие признаки ФД, как ускоренное насыщение, при обследовании у них регистрировалось замедление эвакуаторной функции желудка (Dizdar V. et al., 2007).

В зависимости от превалирования в клинической картине диспептических жалоб, согласно РК IV, выделяют два основных клинических варианта ФД:

1. Постпрандиальный (синдром постпрандиального дискомфорта), который включает в себя чувство переполнения после еды или раннее насыщение, которое опережает обычное время окончания приема пищи. В качестве дополнительных рассматриваются такие симптомы, как вздутие в верхних отделах живота, послеобеденная тошнота или чрезмерная отрыжка. 

2. Болевой (синдром эпигастральной боли), который включает в себя беспокоящую боль (достаточно сильную, чтобы препятствовать занятию повседневными делами) или изжогу, локализованную в эпигастрии. Боль должна быть не разлитая и не локализованная в других отделах живота, помимо эпигастрия, или околопупочной области, а также не прекращающаяся после дефекации или отхождения газов.

Отмечено, что при ПИ-ФД чаще встречается болевой вариант – 18,6 %, реже постпрандиальный – 3,6 %. При ПИ-ФД болевой синдром характеризуется умеренной интенсивностью, не имеет четкой локализации, носит кратковременный характер и не имеет четкой связи с приемом пищи. При этом отмечено, что боли усиливаются после еды, сопровождаются тошнотой, а у детей старшего возраста – и изжогой.

Факторами риска развития ПИ-ФД являются: выраженность рвоты и длительность болевого синдрома во время острой стадии инфекционного процесса, а также женский пол. 

При обследовании пациентов с ФД необходимо помнить о «симптомах тревоги»: 

• семейный анамнез по ВЗК, целиакии или язвенной болезни;
• дисфагия, одинофагия; 
• постоянная рвота; 
• общие либо местные признаки гастроинтестинального кровотечения; 
• артрит; 
• необъяснимая потеря веса; 
• замедление линейного роста; 
• задержка пубертатного периода; 
• необъяснимая лихорадка; 
• наличие в крови признаков воспаления (лейкоцитоз, увеличение СОЭ).

Поскольку при ПИ-ФД в патогенезе важное значение имеет нарушение мукозального гомеостаза, что клинически в большей степени проявляется болевым синдромом и изжогой, то для стартовой терапии данного варианта ФД рекомендуется применение ингибиторов протонной помпы (ИПП). Положительный эффект их использования в лечении ФД, в основном при болевом варианте, имеет высокий уровень доказательности, их применяют обычно в стандартных дозировках, однако в резистентных случаях они могут быть назначены и в более высоких дозах (Kim B.J. еt al., 2018).

Применение антацидов при ПИ-ФД позволяет снижать периферическую гиперчувствительность за счет кислотонейтрализующих и мукоцитопротективных свойств этих препаратов. С учетом того, что в той или иной степени при ПИ-ФД отмечается замедление эвакуаторной функции желудка, обоснованным является назначение прокинетиков. Домперидон блокирует периферические дофаминовые рецепторы, что предотвращает расслабление гладкой мускулатуры желудка и верхних отделов кишечника, в норме вызываемое дофамином. Тем самым повышается тонус сфинктеров пищевода желудка и верхних отделов кишечника, ускоряется их опорожнение за счет усиления холинергических влияний. Тримебутин является агонистом периферических опиатных рецепторов различных типов (μ, δ, κ), действуя на всем протяжении ЖКТ. Результатом этой тропности тримебутина ко всем трем типам рецепторов является регулирующее влияние на моторику пищеварительного тракта. Кроме того, он снижает висцеральную чувствительность органов пищеварения, оказывая умеренное анальгетическое действие.

Постинфекционный синдром раздраженного кишечника (ПИ-СРК)

Постинфекционный СРК (ПИ-СРК) выделяется в отдельную нозологическую форму и встречается почти у каждого третьего больного, перенесшего бактериальную, вирусную или паразитарную ОКИ. При этом клиническая кишечная симптоматика остается в течение многих лет. Впервые ПИ-СРК был описан более 50 лет назад, когда группой авторов при изучении 130 случаев «синдрома раздраженной толстой кишки» было выявлено 26 % пациентов, у которых СРК стал следствием перенесенной дизентерии (Chaudhary N.A., Truelove S.C.).

ПИ-СРК развивается у 4–32 % пациентов после перенесенного бактериального гастроэнтерита, вызванного Campylobacter, Salmonella, диарейными штаммами Escherichia coli, Shigella, Entamoeba histolytica, Yersinia, Cryptosporidium, Legionella, и у 46 % пациентов – после перенесенного лямблиоза. В детском возрасте в 24,6 % случаев ПИ-СРК встречается и после перенесенной ротавирусной инфекции (Горелов А.В., 2012). По данным И.Н. Ручкиной и А.И. Парфенова (2006), маркеры ОКИ обнаружены у 71,1 % взрослых с СРК. Не у всех лиц, перенесших ОКИ, развивается ПИ-СРК, к факторам риска возникновения данной патологии относятся женский пол, отсутствие рвоты, затянувшуюся диарею после перенесенной инфекции, склонность к соматизации, стрессы в течение года перед перенесенной инфекцией, применение антибактериальных препаратов для лечения инфекции. Кроме того, депрессия, невротизация, соматизированные расстройства, стресс также связаны с ПИ-СРК. При анализе исходов вирусных гастроэнтеритов установлено, что значимым фактором риска развития ПИ-СРК является рвота как косвенный показатель патогенной нагрузки и тяжести заболевания.

Риск развития ПИ-СРК коррелирует с тяжестью ОКИ и повышается по крайней мере в два раза, если диарея продолжается более 1 нед., и в три раза, если диарея продолжается более 3 нед. Спазмы в животе и боль, потеря веса, кровавый стул увеличивают риск возникновения ПИ-СРК в четыре раза. Возбудители, такие как Campylobacter и Shigella, могут вызвать более серьезные повреждения слизистой и более длительные заболевания, чем Salmonella. Закономерно, что у больных ПИ-СРК определяются дисбиотические изменения, которые приводят к стойкой гиперреактивности и гиперсенситивности кишечной стенки и сцепленным с ними функциональным изменениям в центральной нервной системе. Эти выраженные нарушения микрофлоры способствуют формированию воспалительного процесса с нарушением функций кишечника: 

моторной, пищеварительной и сорбционной, что подтверждается также микроскопическими исследованиями кала (наличие нейтрального жира, жирных кислот, крахмала, йодофильной флоры, соединительной ткани, лейкоцитов и слизи), химическими (снижение pH) и биохимическими (повышение содержания ферментов: щелочной фосфатазы и амилазы). 

У данных пациентов отмечаются ускоренный кишечный транзит, расстройство висцеральной чувствительности, мальабсорбция желчных кислот, повышенная проницаемость кишечной стенки

ПИ-СРК возникает в результате резкой ответной реакции иммунной системы на какую-либо инфекцию при последующем медленном ослаблении иммунного ответа. При этом у пациентов наблюдается слабовыраженное воспаление толстой кишки и повышенная кишечная проницаемость. Важными регуляторами иммунного ответа являются цитокины. В ряде независимых работ была выявлена связь полиморфизмов в генах IL-4, IL-6, IL-10 и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), кодирующих провоспалительные интерлейкины, с развитием ПИ-СРК. Gwee et al. сообщили об увеличении экспрессии IL-1β в ректальном биоптате у пациентов с ПИ-СРК, по сравнению с теми, кто страдал инфекционным энтеритом без последующего ПИ-СРК. Wang et al. также наблюдали увеличение IL-1β у пациентов с ПИ-СРК после шигеллезной инфекции по сравнению с пациентами без СРК. Недавнее исследование, проведенное А. Villani et al., определило три гена – TLR9, CDH1 и IL-6, которые были связаны с развитием ПИ-СРК. Ген TLR9 кодирует трансмембранный рецептор, являющийся важным компонентом иммунного ответа организма. Также была обнаружена связь однонуклеотидной замены в промоторе гена CDH1, кодирующего трансмембранный гликопротеин, регулирующий межклеточную адгезию, с развитием СРК постинфекционного типа.

У пациентов с ПИ-СРК в ряде исследований выявлено повышение уровня серотонина в энтерохромаффинных клетках (ЭК) кишечника по сравнению со здоровыми людьми. Результаты биопсии у всех пациентов с ПИ-СРК были в пределах нормы с использованием обычных критериев, однако количественное исследование показало увеличение количества ЭК по сравнению с классическим вариантом СРК. Также при ПИ-СРК отмечается увеличение количества Т-лимфоцитов собственной пластинки СО и тучных клеток. Увеличение на 25 % в ректальной зоне числа ЭК может привести к увеличению уровня серотонина и к последующей диарее. У пациентов с ПИ-СРК чаще отмечается повышение уровня постпрандиального серотонина в плазме по сравнению с пациентами с СРК иной этиологии и здоровыми лицами. Суммируя приведенные данные, можно предположить следующую цепь событий, приводящую к развитию и течению ПИ-СРК. У лиц с факторами риска (и, возможно, генетической предрасположенностью) ОКИ и связанная с ней антибиотикотерапия приводят к изменению количественного и качественного составов микрофлоры кишечника. Одновременно могут усиливаться латентные ферментопатии и возникать пищевая аллергия. Указанные факторы приводят к локальным иммунным нарушениям и развитию субклинического воспаления, следствием чего является нарушение энтеральной нейроэндокринной регуляции, развитие гиперсенситивности и гиперреактивности кишки. В дальнейшем происходит формирование патологической функциональной системы, включающей церебро-энтеральные взаимосвязи (Симаненков В.И. и соавт., 2009). Таким образом, течение ПИ-СРК определяется не только местными, но и центральными механизмами.

ПИ-СРК диагностируется при наличии симптомов, соответствующих IV Римским диагностическим критериям СРК: наличие рецидивирующей боли в животе и/или дискомфорта по крайней мере 3 дня в месяц за последние 3 мес., с началом симптомов не менее 6 мес., которые должны сочетаться с двумя или более из нижеследующих признаков: улучшение после дефекации; начало связано с изменением частоты стула; начало связано с изменением формы стула. Выделяют особенности клинической картины ПИ-СРК после инфекций различной этиологии. Так, при обнаружении антител шигелл боли в животе чаще локализуются преимущественно в левой подвздошной области, усиливаются перед дефекацией, также встречаются запоры и ложные позывы к дефекации (тенезмы). При обнаружении маркеров иерсиний чаще встречаются ПИ-СРК с диареей, основные жалобы таких больных – на жидкий стул, боли преимущественно в правом нижнем квадранте живота, уменьшающиеся после дефекации. Больные с антителами сальмонелл или кампилобактера отмечают разлитые боли в животе, уменьшающиеся после дефекации, диарея у них с примесью слизи.

ПИ-СРК, развившийся после энтеровирусной инфекции, характеризуется частым жидким необильным стулом с примесью слизи, разлитыми болями в животе схваткообразного характера, преимущественно перед стулом, и некоторым снижением веса тела. У больных с микст-инфекцией чаще отмечается вариант CРК с диареей, тупые боли вокруг пупка или в проекции ободочной кишки, которые уменьшаются после акта дефекации (Атауллаханов, 2009). Клиническое течение ПИ-СРК в детском возрасте характеризуется преимущественно ассоциацией приступообразной абдоминальной боли с жидким стулом (6 и 7 тип по Бристольской шкале), наличием метеоризма, императивных позывов к дефекации, чувством неполного опорожнения, а также менее выраженными нарушениями психологического состояния. Среди моторных нарушений, выявленных с помощью электроэнтерографического исследования, преобладают гиперкинетическая дискинезия, при которой имеет место повышение пре- и постпрандиальной электрической активности.

В отечественной и зарубежной литературе можно встретить следующие критерии ПИ-СРК (Ручкина И.Н. и соавт., 2006; РК, 2016):

1) соответствие диагноза Римским критериям; 

2) упоминание в анамнезе о перенесенных кишечных инфекциях, предшествующих заболеванию; 

3) обнаружение маркеров ОКИ в биологических средах больного; 

4) нарушение состава микрофлоры в бактериологических посевах кала; 

5) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке; 

6) изменение мукозной микрофлоры СИ тонкой кишки; 

7) снижение напряженности иммунитета; 8) положительный эффект от терапии кишечными антисептиками и пробиотиками.

Однако можно констатировать, что отнесение расстройства к категории ПИ-СРК в клинической практике остается достаточно субъективным. Тактика лечения ПИ-СРК в основном определяется ведущим клиническим симптомокомплексом. В то же время основные принципы лечения ПИ-СРК отличаются от таковых при СРК иной этиологии и заключаются в использовании следующих терапевтических подходов:

1) применение этиотропных средств (невсасывающиеся антибактериальные препараты короткими курсами – в течение 5–7 дней); 

2) нормализация моторики пищеварительного тракта в зависимости от манифестации ведущих симптомов (при болях в животе – спазмолитики, прокинетики, М-холиноблокаторы; при диарее – энтеросорбенты, вяжущие средства; при запорах – фитотерапия с послабляющим действием; при метеоризме – пеногасители и т. д.); 

3) восстановление микробиоты кишечника (пребиотики, пробиотики). Анализируя отечественные и зарубежные публикации, нельзя не согласиться с тем, что у больных с ПИ-СРК модификация кишечной микробиоты может иметь перспективы. В связи с этим существенное место в лечении ПИ-СРК занимает пробиотическая терапия.

Рассматриваются следующие положительные эффекты пробиотической терапии при ПИ-СРК:

• предотвращение адгезии чужеродных микробов (колонизационная резистентность); 
• продукция антимикробных субстанций (лизоцима, проглутамата, пероксида); 
• конкуренция за пищевые субстраты; 
• продукция цитопротективных веществ (аргинин, глутамин); 
• ацидификация толстокишечного содержимого; 
• стимуляция иммунного ответа на патогены (синтез SIgA, IgG, повышение синтеза макрофагами и T-клетками цитокинов, усиление фагоцитоза; хоминг-эффект);
• ферментопродуцирующие эффекты – гидролиз клетчатки, белков, жиров, крахмала, деконъюгация желчных кислот; 
• синтез витаминов, аминокислот, холестерина, мочевой кислоты, органических кислот; 
• укрепление цитоскелета (экспрессия тропомиозина (ТМ) -5, синтез актина и окклюзина); 
• снижение проницаемости (фосфорилирование белка межклеточных соединений); 
• повышение синтеза муцина (стимуляция гена MUC-3); 
• стимуляция синтеза и активации рецептора эпителиального фактора роста (EGF); 
• увеличение синтеза полиаминов.

Дополнительно рассматривается влияние пробиотиков на систему циклооксигеназ. Установлено, что применение пробиотиков в пероральной форме у больных с ПИ-СРК уменьшает уровень ЦОГ-2 и приводит к обратному развитию дисфункции кишечника. Большое внимание в лечении ПИ-СРК уделяется диетотерапии и психологической коррекции. Диетические рекомендации направлены на исключение продуктов, провоцирующих диарею и метеоризм, пища должна быть химически и термически щадящей, с хорошей кулинарной обработкой. Психотерапевтические мероприятия направлены на устранение напряжения, тревоги, депрессии, ипохондрии и включают в себя различные методики и/или психотропную коррекцию. Разумно назначать психотропные препараты, которые имеют побочным эффектом запоры и в данной ситуации работают как анксиолитики или антидепрессанты, при этом уменьшая или устраняя диарею. К таким препаратам относятся сульпирид, амитриптилин, антидепрессанты с точкой приложения 5-НТ₁ - или 5-НТ₃ -рецепторов, антигистаминные и ГАМК-эргические анксиолитики.

Постинфекционные билиарные дисфункции 

Билиарная дисфункция (БД) – это комплекс клинических симптомов, развившихся в результате моторно-тонической дисфункции желчного пузыря (ЖП), желчных протоков и сфинктеров. ЖП, являясь висцеральным органом, находится под контролем многочисленных регулирующих влияний со стороны центральной нервной системы, периферической и энтеральной нервной системы, гормонов и желудочно-кишечных пептидов, которые обеспечивают синхронизацию последовательных физиологических процессов желчевыделения. Ведущими причинами постинфекционных билиарных дисфункций (ПИ-БД) являются: инфекционный энтерит с моторными нарушениями, СРК, ассоциированный с дисбактериозом толстой кишки, в частности ПИ-СРК, и различные психогенные факторы. Эти состояния приводят к нарушению продукции нейропептидов и гастроинтестинальных гормонов (в первую очередь холецистокинина), к недостаточному образованию тиреоидина, окситоцина, кортикостероидных и половых гормонов, что, в свою очередь, изменяет тонус ЖП и сфинктерного аппарата билиарной системы. Важной причиной ПИ-БД является РвИ, в результате которой развиваются вторичные формы лактазной недостаточности. 

Нерасщепленная лактоза изменяет осмотические процессы, моторику и биоценоз тонкого кишечника и приводит к повышению внутрикишечного давления, особенно в двенадцатиперстной кишке, что в дальнейшем способствует нарушению функциональной активности поджелудочной железы и желчевыводящей системы. Отмечено, что вирусные гепатиты А и В приводят к развитию БД. При этом в детском возрасте после перенесенного вирусного гепатита А развиваются гипертонус сфинктера Одди, гипотонус сфинктера Люткенса и гипомоторная функция ЖП (Даминов Т.О. и соавт., 2012). Кроме того, в исходе острых гепатитов изменяются физикоколлоидные свойства желчи с повышением плотности пузырной и печеночной желчи, со сдвигом pН в кислую сторону, образованием микролитов во всех ее порциях; изменяется биохимический состав желчи, что усиливает проявления БД в периоде реконвалесценции. Частой причиной дисфункции сфинктера Одди являются такие инфекционные заболевания, как цитомегаловирусная инфекция, криптоспоридиоз, стронгилоидоз, лямблиоз (Sherman S. et al., 2001; Нижевич А.А. и соавт., 2008).

О постинфекционной этиологии поражений билиарного тракта известно давно. Так, еще А.Ф. Подлевский и соавт. (1979) отмечали, что у 66,9 % взрослых пациентов, переболевших сальмонеллезом, спустя 1–5 лет диагностировались такие заболевания, как хронический колит, дискинезия желчевыводящих путей и др. В настоящее время большой интерес вызывает взаимное влияние БД и ОКИ. Имеются сведения о наличии у большинства детей (76 %) в периоде разгара ОКИ признаков гипомоторного расстройства ЖП, которое сохраняется на протяжении 1–3 мес. и более. Показано, что функциональные расстройства билиарного тракта оказывают влияние на начальные проявления ОКИ (рвота и боли в животе предшествуют другим симптомам) и разгар болезни (большая продолжительность диспептического и болевого синдромов), что может стать основой развития БД после перенесенной ОКИ.

Типичными клиническими проявлениями дисфункции ЖП являются боль и/или дискомфорт в области правого подреберья, интенсивность которых может колебаться от слабой до сильной. Боли возникают после употребления жирной и/или копченой пищи, физической нагрузки и/или эмоциональных стрессов. Абдоминальный синдром может сопровождаться тошнотой, ощущениями горечи во рту, гиперсаливацией. При пальпации может определяться болезненность в области проекции ЖП и положительные «пузырные симптомы». При ПИ-БД, в особенности после ОКИ ротавирусной этиологии, отмечается тенденция к постепенному нарастанию в течение 6 мес. после перенесенной РвИ частоты фрагментарного и неравномерно окрашенного стула и болей в животе (Эйберман А.С. и соавт., 2005). Последние два десятилетия ознаменовались кардинальным изменением в подходах к диагностике билиарных дисфункций. В настоящее время в мировой практике используются рекомендации по выполнению первичного минимального объема элементарного диагностического тестирования: копрология, функциональные пробы печени, определение активности панкреатических ферментов в крови и моче, фекальной эластазы, трансабдоминальная ультрасонография, эзофагогастродуоденоскопия с прицельным осмотром фатерова сосочка. Учитывая, что нерегулярное поступление желчных кислот нарушает энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, переваривание и всасывание жиров, уменьшает бактерицидные свойства дуоденального содержимого, способствуя развитию СИБР, необходимо проведение деконтаминирующей терапии (невсасывающиеся кишечные антибиотики – рифаксимин или кишечные антисептики нитрофуранового ряда) с одномоментным и/или последовательным применением пробиотиков и пребиотиков.

Холекинетики стимулируют сократительную функцию ЖП и снижают давление в билиарной системе. Эффективным холекинетическим средством остаются так называемые тюбажи (слепое зондирование) с различными стимуляторами, в частности с минеральной водой.

В лечении больных с ПИ-БД используются препараты урсодезоксихолевой кислоты из расчета 10 мг/кг однократного приема перед сном, курс – не менее 3 мес. Важным компонентом лечения ПИ-БД являются холеспазмолитики (мебеверин, дротаверин, гимекромон). Эффективным регулятором моторики желчевыводящих путей является тримебутин, обладающий спазмолитическим эффектом, в связи с чем он назначается самостоятельно, без комбинирования с холекинетиками и другими препаратами.

Синдром избыточного бактериального роста 

СИБР – патологическое состояние, в основе которого лежит повышенное заселение тонкой кишки преимущественно фекальной микрофлорой, сопровождающееся хронической диареей и мальабсорбцией, в первую очередь жиров и витамина В₁₂. Основными причинами СИБР с позиции постинфекционной патологии являются моторные нарушения, возникающие вследствие острых гастроэнтеритов различной этиологии, нарушения полостного и пристеночного пищеварения, длительная диетотерапия в остром периоде ОКИ. Кроме того, формирующая постинфекционная патология, такая как CРК, дисахаридазная недостаточность, сохраняющиеся местные иммунные нарушения в СО тонкой кишки потенцируют развитие СИБР. В детском возрасте микробиоценоз тонкой кишки имеет некоторые особенности; в частности, он характеризуется более низкой общей обсемененностью биотопа. Но при воспалительном процессе у детей отмечается увеличение количества бактерий и изменение состава микрофлоры. Вследствие избыточного бактериального роста СО тонкой кишки заселяется микроорганизмами вплоть до основания ворсины и собственной пластинки при ее патологии.

Считается, что само по себе проникновение микробной флоры в верхние отделы тонкой кишки способствует поддержанию минимальных воспалительных изменений СО или развитию ФР ЖКТ. Говоря о распространенности СИБР, следует отметить, что максимальная частота наблюдается при рота- и норовирусных инфекциях (54,5 %). Отмечено, что при формировании любой формы ФР ЖКТ в постинфекционном периоде выявляется избыточное содержание условно-патогенной флоры в составе микробиоты кишечника и высокая частота выявления СИБР еще в остром периоде ОКИ. Наличие СИБР в периоде реконвалесценции создает условия, способствующие моторным нарушениям, развитию и поддержанию гиперсенситивности СО кишечника, а также минимальным воспалительным изменениям последней. Указанные признаки можно рассматривать в качестве детерминант вероятности развития ФР ЖКТ. Клинически СИБР проявляется диареей (секреторной и осмотической, различной выраженности), метеоризмом и нарушением процессов пищеварения и всасывания.

Диагностика СИБР может проводиться двумя способами: прямыми и непрямыми. Прямой метод заключается в посеве на среды дуоденального и еюнального содержимого, полученного с помощью стерильного зонда. Избыточный рост бактерий диагностируется в случае, если количество бактерий превышает 105 /мл или в нем определяются микроорганизмы, находящиеся в толстой кишке (энтеробактерии, бактероиды, клостридии и др.). В связи со сложностью прямого определения количества и состава бактерий в тонкой кишке основным методом диагностики СИБР служит водородный тест: после нагрузки лактулозой, основная масса которой в условиях избыточного бактериального роста расщепляется бактериями тонкой кишки, в выдыхаемом воздухе резко увеличивается содержание водорода.

Преимущества этого теста включают: неограниченный доступ к бактериям всех отделов пищеварительного тракта; хорошая корреляция между скоростью продукции водорода в пищеварительном тракте и скоростью выделения водорода легкими; четкое отграничение метаболической активности бактерий и их хозяина. Дополнительные методы, используемые при СИБР, включают оценку функционального состояния тонкой кишки (в первую очередь моторной и пищеварительной функций) и верификацию нарушений процессов пищеварения и всасывания. Наличие синдрома мальабсорбции подтверждается при обнаружении более 7 г нейтрального жира в кале, выделенном за сутки, изменении результатов 14С-D-ксилозного теста и теста Шиллинга для определения всасывания витамина В₁₂. Основной метод лечения СИБР – антибактериальная терапия: метронидазол, фторхинолоны, тетрациклин, ванкомицин per os в течение 7 дней, при необходимости – другие антибиотики (2–3 курса). Положительные результаты отмечаются при переходе после антибактериальной терапии на пробиотическую, при этом предпочтение отдается мультиштаммовым препаратам Параллельно назначают витамины группы В с обязательным включением витамина В₁₂, ферментные препараты, эссенциале или карсил, препараты симетикона, регуляторы кишечной моторики, цитопротекторы, энтеросорбенты. Дисбиотические нарушения при СИБР обусловливают наличие бродильных и гнилостных процессов, которые начинаются уже в тонком кишечнике, что приводит к выраженному метеоризму. Назначение энтеросорбции и энтеропротекции является патогенетически обоснованным этапом лечения СИБР. К числу лекарственных средств, эффективных в устранении избыточного газообразования, относятся препараты симетикона. 

Симетикон является активным энтеросорбентом, связывающим и выводящим из организма не только избыточное количество газов, но и бактерии и вирусы, продукты их жизнедеятельности, непереваренные полисахариды, являющиеся питательной средой для патогенов.

При его применении улучшаются качественные и количественные показатели слизи толстой кишки, повышается сопротивляемость СО к воздействию раздражителей, ускоряется образование слизистого желеобразного слоя, что проявляется в повышении резистентности, восстановлении структуры СО кишечника. 

Симетикон в виде эмульсии входит в состав лекарственного средства Боботик, предназначенного для лечения кишечных колик у детей с раннего возраста. Консистенцию препарата следует отнести к его ценным свойствам, т. к. лекарственное средство в форме эмульсии, физиологичной для малыша, позволяет усиливать воздействие на газовые пузыри, ускоряя их разрушение и выведение. В составе препарата отсутствует лактоза, что особенно важно при развитии постинфекционной лактазной недостаточности.

Диетические мероприятия при СИБР заключаются в использовании питательных веществ с определенными функциональными свойствами. Основными элементами такого лечебного, по сути, питания являются продукты, содержащие пищевые волокна и олигосахариды растений, культуры бактерий, к примеру бифидобактерии (бифидосодержащие кефир, йогурт), или другие пребиотические компоненты (например, лактулоза). Особую патогенетическую роль в питании играют пищевые волокна, которые не только являются пищевым субстратом для сахаролитических анаэробов, способствующим поддержанию на нормальном уровне их количества, но и нормализуют моторику кишечника, корригируя основной патологический механизм развития СИБР.

Постинфекционные запоры

Функциональные запоры – редкое, затрудненное, болезненное или неполное опорожнение кишечника (каловые массы различной степени плотности и диаметра), наблюдаемое в период от 2 нед. до 2 мес.

Безусловно, важным этиологическим звеном запоров в детском возрасте является нарушение регуляции моторной деятельности толстой кишки, которое проявляется урежением акта дефекации, его затруднением, систематически недостаточным опорожнением кишечника и/ или изменением формы и характера стула. Подобные нарушения могут появиться после перенесенной ОКИ, в т. ч. вирусной, или затяжной диареи, обусловленной условно-патогенной микрофлорой (стафилококк, клебсиелла и т. д.). (Корниенко Е.А., 2010). В большинстве своем постинфекционные запоры имеют кологенный характер за счет воспалительных изменений в СО толстой кишки, формирующейся транзиторной ферментопатии, нарушения микрофлоры кишечника, что приводит к замедлению транзита каловых масс по толстой кишке. При развитии анальных трещин, проктитов после перенесенной ОКИ могут формироваться проктогенные запоры, характеризующиеся нарушением пассажа каловых масс по ректосигмоидному отделу.

Постинфекционные запоры могут дебютировать в течение первых 3 мес. после перенесенной ОКИ. Наиболее часто встречаются после ротавирусной инфекции – до 36 % случаев, после норовирусной инфекции практически в три раза реже – 10,9 % (Ермоленко К.Д., 2017). Диагноз «запор» основывается на анализе анамнеза и жалоб пациента или его родителей, при этом основным признаком запора считается урежение стула. При установлении факта запоров следует ориентироваться не только на частоту стула, но и на его характер. Для более объективной оценки удобна Бристольская шкала формы кала, поскольку именно форма кала, а не частота стула в большей мере соответствует времени кишечного транзита. В соответствии с этой шкалой 3-я и 4-я формы кала расцениваются как норма, а 1-я и 2-я («овечий» стул и сильно фрагментированный столбик) свидетельствуют о замедленном транзите.

Целью лечения постинфекционного запора, равно как и функционального запора другой этиологии, является достижение регулярного безболезненного стула мягкой консистенции и профилактика формирования «калового завала». Из всех групп слабительных, применяемых в детской практике, предпочтение отдается препаратам, обладающим осмотическим эффектом. Основным механизмом их действия является размягчение стула за счет удержания воды, что облегчает транспортировку химуса и делает дефекацию менее затрудненной. При этом увеличивается объем стула, стимулируется моторика кишечника, нормализуется транзит. К таким осмотическим слабительным относятся препараты на основе лактулозы и полиэтиленгликоля.

Важно отметить, что включение препаратов на основе лактулозы в пребиотической дозе в комплексную терапию ОКИ у детей способствует не только профилактике запоров, но и сокращению длительности симптомов интоксикации, незначительному сокращению длительности диспепсического синдрома, снижению частоты реконвалесцентного вирусовыделения. Положительная динамика копрологических синдромов и нормализация полостного пищеварения, вероятнее всего, связаны с пребиотическим действием лактулозы, выражающимся в восстановлении окислительно-восстановительного потенциала внутриполостной среды кишечника и толстокишечного микробиоценоза, а именно: в повышении численности и активности облигатной микрофлоры, снижении активности условно-патогенных аэробов, нормализации баланса аэробно/анаэробных популяций микроорганизмов (Горелов А.В. и соавт., 2008).

Частое развитие функциональной патологии ЖКТ в течение 12 мес. после перенесенной вирусной ОКИ определяет необходимость профилактики в острый и ранний восстановительный периоды, а также организации системы наблюдения за реконвалесцентами.

1. Агафонова Н.А. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника: пособие для врачей. М.: Форте принт, 2016: 52 c. 
2. Гончар Н.В., Ныркова О.И. Роль острых кишечных инфекций различной этиологии в происхождении синдрома раздраженного кишечника у детей. Вопросы детской диетологии. 2015;13 (1):22–27. 
3. Григорович М.С. Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта и особенности исходов при острых кишечных инфекциях. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012;3:56–59. 
4. Даминов Т.О., Туйчиев Л.Н., Худайкулова Г.К., Маматмусаева Ф.Ш., Аладова Л.Ю., Собирова Г.Н. Нарушение моторной функции билиарной системы у реконвалесцентов вирусных гепатитов А и В и методы ее коррекции. Детские инфекции. 2014;13 (2):16–19. 
5. Ермоленко К.Д. Структура функциональной патологии органов пищеварения у детей после вирусных кишечных инфекций. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2017;1:59–63. 
6. Корниенко Е.А., Типикина М.Ю. Роль воспалительных и микробиологических изменений в патогенезе функциональных расстройств кишечника у детей. Вопр. детс. диетол. 2012;3:76–8. 
7. Лабораторная диагностика инфекционных болезней: Справочник. Под ред. В.И. Покровского, М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. 2013. 
8. Малый В.П. Шигеллез. Малый В.П., Волобуева О.В., Лядова Т.И. Вестник Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина. Серия «Медицина». 2008;15 (797). 
9. Нижевич А.А., Якупова Г.Х., Шахмаева Т.М., Кучимова С.Ф., Фархутдинова А.М., Астрелина Е.М., Королева Е.Г. Дисфункция сфинктера Одди по панкреатическому типу у детей: решенные и нерешенные вопросы, подходы к лечению. Вопросы детской диетологии. 2008;6 (2):11–16. 
10. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., Румянцева И.В. Функциональные нарушения билиарной системы у детей с деформациями желчного пузыря. РМЖ. 2003;11 (3):171–172
11. Ручкина И.Н., Белая О.Ф., Парфенов А.И. и др. Роль Campylobacter jejunum в патогенезе синдрома раздраженного кишечника. Росс. гастроэнтер. журн. 2000;2:118–119. 
12. Ручкина И.Н., Парфенов А.И., Осипов Г.А. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника – новое направление в этиологии и патогенезе функциональных заболеваний. Consilium Medicum. 2006; экстравыпуск:8–12. 
13. Успенский Ю.П., Захаренко С.М., Фоминых Ю.А. Инфекционные агенты и синдром раздраженного кишечника. Терапевтический архив. 2011;2:64–67. 
14. Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Мазанкова Л.Н., Соколова Н.В. Острые кишечные инфекции у детей. Диагностика, классификация, лечение: Пособие для врачей.. М., 2005. 36 с. 
15. Эйберман А.С., Михайлова Е.В., Саяпина С.С., Гасанова Т.А., Дронова Е.К. Особенности течения ротавирусной инфекции у детей в периоде реконвалесценции и катамнезе. Инфекционные болезни. 2005;3 (2):22–26. 
16. Ющук Н.Д., Мартынов Ю.В., Кухтевич Е.В., Гришина Ю.Ю. Эпидемиология инфекционных болезней. Учебное пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 495 с. 
17. Camilleri M., Nullens S., Nelsen T. Enteroendocrine and neuronal mechanisms in pathophysiology of acute infectious diarrhea. Dig. Dis. Sci. 2012;57 (1):19–27. 
18. Campe H., Hartberger C., Sing A. Role of Human Bocavirus infections in outbreaks of gastroenteritis. J. Clin. Virol. 2008;43 (3):340–342. 
19. Desai D. Review article: biological activity markers in infl ammatory bowel disease. D. Desai, W.A. Faubion, W.J. Sandborn. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007;25 (3):247–255. 
20. Futagami S. Systematic review with meta-analysis: postinfectious functional dyspepsia / S. Futagami, T. Itoh, C. Sakamoto. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015;41 (2):177–188.
    
21. Ike A.C., Brockmann S.O., Hartelt K. et al. Molecular epidemiology of norovirus in outbreaks of gastroenteritis in southwest Germany from 2001 to 2004. J. Clin. Microbiol. 2006;44 (4):1262–1267. 
22. Kadooka Y., Tominari K., Sakai F., Yasui H. Prevention of rotavirusinduced diarrhea in mouse pups by preferential secretion of IgA in breast milk via maternal administration of Lactobacillus gasseri SBT2055. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012. Mar 2 [Epub ahead of print]. 
23. Kim B.J., Kuo B. Gastroparesis and Functional Dyspepsia: A Blurring Distinction of Pathophysiology and Treatment. J Neurogastroenterol Motil. 2018. Dec 3. 
24. Lappalainen S., Ylitalo S., Arola A. et al. Simultaneous presence of human herpesvirus 6 and adenovirus infections in intestinal into susception of young children. Acta Paediatr. 2012. Feb 1 [Epub ahead of print]. 
25. Lukasiewicz J. Structure of the lipid A-inner core region and biological activity of Plesiomonas shigelloides O54 (strain CNCTC 113/92) lipopolysaccharide. / Lukasiewicz J., Niedziela T., Jachymek W., Kenne L., Lugowski C. Glycobiology. 2006 Jun;16 (6):538–550. 
26. Pédron T., Sansonetti P. Commensals, bacterial pathogens and intestinal infl ammation: an intriguing ménage à trios. Cell Host Microbe. 2008;3 (6):344–347. 
27. Sherman S., Lehman G.A. Sphincter of Oddi dysfunction: diagnosis and treatment. JOP 2001;2:382–400. 
28. Tack J., Drossman D.A. What’s new in Rome IV? Neurogastroenterol Motil. 2017 Sep;29 (9).
    

Другие главы из книги: