Прогрессирование заболеваний почек у детей: патогенез, факторы риска, терапия

Глава одиннадцатая карманных рекомендаций по педиатрии.
Под редакцией И.Н. Захаровой, д.м.н., проф., заслуженного врача РФ, 
заведующей кафедрой педиатрии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России.
Специализированное издание,
предназначенное для медицинских и фармацевтических работников.

Введение

Хронические заболевания почек представляют собой серьезную проблему здравоохранения во всем мире в связи с прогрессирующим течением и развитием хронической почечной недостаточности в детском возрасте.

Современные знания эпидемиологии и патогенеза прогрессирования заболеваний почек у детей необходимы для ранней идентификации модифицируемых факторов риска, предрасполагающих к развитию хронической почечной недостаточности, проведения нефропротективной терапии и оценки прогноза течения патологии почек.

Предлагаемое учебно-методическое пособие представляет собой обобщенные и систематизированные результаты современных исследований прогрессирования хронических болезней почек в детском возрасте с акцентом на патофизиологических механизмах, факторах риска и нефропротективной терапии.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ДЕМОГРАФИЯ ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ ПОЧЕК В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

Хронические заболевания почек у детей сопровождаются необратимым повреждением почечной ткани и могут приводить к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) в детском возрасте, что представляет серьезную проблему здравоохранения во всем мире.

ХПН у детей сопровождается развитием ряда жизнеугрожаемых сердечно-сосудистых осложнений, задержкой роста, нарушением психосоциальной адаптации [51, 104, 130].

Определение и классификация хронической болезни почек

Хроническая болезнь почек (ХБП) – обобщенный термин, обозначающий повреждение почек (например, любую структурную аномалию или функциональное изменение, выявленное лабораторными или визуализирующими методами обследования) в течение 3 месяцев или снижени скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 в течение 3 месяцев [97].

Функциональное состояние почек у детей оценивается с определением расчетной СКФ по формуле Шварца (2009) с использованием коэффициента (К): К = 36,51 при измерении уровня креатинина в крови в (мг/дл х 88,4 = мкмоль/л) [125]:

Калькулятор рСКФ по формуле Шварца (2009), применяемый в детском возрасте: http://nephron.com/bedside_peds_nic.cgi.

СКФ у здоровых детей в зависимости от возраста и пола варьирует в следующих пределах [98]:

от 2 месяцев до 2 лет: 96,0 ± 22,0 мл/мин/1,73 м2,

от 2 до 12 лет: 133,0 ± 27,0 мл/мин/1,73 м2;

у мальчиков старше 13 лет: 140,0 ± 30,0 мл/мин/1,73 м2;

у девочек старше 13 лет: 126,0 ± 22,0 мл/мин/1,73 м2.

Референсные значения нормальной СКФ у детей и подростков в зависимости от возраста, измеренные по клиренсу инулина, представлены в приложении 1 [124].

У детей с выраженной задержкой роста данная формула может приводить к ложносниженной рСКФ, поэтому в таких случаях необходимо оценивать рСКФ, учитывая референсные возрастные значения роста.

Оценка функционального состояния почек определяется в соответствии с классификацией Национального почечного фонда «Инициатива качества исходов болезней почек» K/DOQI (2002), в зависимости от выраженности снижения СКФ по стадиям ХБП у детей и взрослых, независимо от этиологической причины патологии (c последующей модификацией в 2013 г.) (NKF-K/DOQI) (табл. 1) [97].

Таблица 1. Стадии ХБП в соответствии с классификацией NKF-K/DOQI (2002)

Данная классификация ХБП принята во всем мире, однако имеется ряд ограничений ее применения в детском возрасте [33, 149]. Критерий классификации NKF-K/DOQI со снижением СКФ <90 мл/мин/1,73 м2 не может быть применим к детям в возрасте до 2 лет, поскольку СКФ у новорожденных в норме колеблется в пределах 60 мл/мин/1,73 м2 и увеличивается с достижением нормальных взрослых значений к 2-летнему возрасту [59, 149]. Кроме того, у новорожденных и младенцев до 3- месячного возраста не может быть применим критерий данной классификации для определения ХБП с длительностью в течение 3 месяцев. Для детей младше 2- летнего возраста, согласно NKF-K/DOQI, рекомендуется наблюдение за пациентами с СКФ ниже средних значений более чем на 1 стандартное отклонение.

Этиология хронической почечной недостаточности в детском возрасте

Причины ХПН значительно различаются у детей, в отличие от взрослых, и частота варьирует в зависимости от генеза заболевания почек и возраста пациентов.

По данным американского NAPRTCS, европейского ESPN/ERA-EDТA, британского и японского регистров, ведущими причинами ХБП в детском возрасте является объединенная группа врожденных аномалий органов мочевой системы, составляющая 36–52 % и включающая гипо-/дисплазию почек, рефлюкс-нефропатию, обструктивные уропатии [84, 149] (табл. 2).

Таблица 2. Причины ХБП у детей (%)

Согласно данным Российского регистра заместительной почечной терапии (ЗПТ) больных с ХПН в Российской Федерации в 1998–2011 гг. в структуре причин ХПН у детей и подростков до 18 лет, получающих лечение программным гемодиализом, ведущими являлись пиелонефрит (24,4 %), гломерулонефриты (ГН) (22,1 %), врожденные и наследственные заболевания почек (19,8 %) [1].

По данным североамериканского регистра USRDS (2015), в течение 2009–2013 гг. ведущими причинами терминальной ХПН в детском возрасте являлись наследственные и врожденные заболевания почек, в т. ч. кистозные (33 %), гломерулопатии (24,6 %) и вторичные ГН вследствие васкулитов и системной патологии (12,9 %) [3].

В структуре наследственных и врожденных заболеваний почек, прогрессирующих в терминальную ХПН в детском возрасте, наиболее частыми являлись гипо-/дисплазия почек (9,8 %), врожденные обструктивные уропатии, синдром Альпорта (2,2 %), аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек (2 %), врожденный нефротический синдром (1,8 %), медуллярная кистозная болезнь, включая нефронофтиз (1,6 %) [3].

Среди гломерулопатий, ассоциированных с терминальной ХПН у детей, ведущими являлись фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) (13,8 %), гистологически неверифицированные ГН (4,2 %), IgA-нефропатия (2,8 %), мембрано-пролиферативный ГН, 1 тип (1,3 %) [3]. Терминальная ХПН вследствие вторичных ГН, связанных с васкулитами, наиболее часто обусловлена люпус-нефритом (7,5 %), гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) (1,6 %), полиартериитом и другими васкулитами (2,2 %) [3].

В объединенной группе пиелонефрита и интерстициального нефрита (5,1 %), ведущих к терминальной ХПН, у детей наиболее частыми причинами являлись рефлюкс-нефропатия и хронический пиелонефрит (2,2 %), а также хронический интерстициальный нефрит (1,1 %) [3].

В настоящее время данные об эпидемиологии ранних стадий ХБП в педиатрической популяции крайне ограниченны, поскольку заболевания часто протекают бессимптомно и своевременно не диагностируются.

Демография терминальной хронической почечной недостаточности у детей

Имеются значительные различия в распространенности и заболеваемости терминальной ХПН в педиатрической популяции в разных странах. Примерно 80 % пациентов с терминальной ХПН во всем мире живут в Европе, Японии или Северной Америке, где все дети имеют доступ к ЗПТ. Напротив, ограниченные ресурсы здравоохранения и нехватка квалифицированного персонала в развивающихся странах приводят к ограниченному доступу к ЗПТ [53].

В 2008 г. средняя частота терминальной ХПН у детей в возрасте до 20 лет, находящихся на ЗПТ, составляла около 9 пациентов на 1 млн популяции аналогичного возраста, варьируя от менее 4 пациентов в России до 18 больных в Новой Зеландии на 1 млн популяции [53]. В развивающихся странах, таких как Бангладеш и Непал, частота терминальной ХПН у детей значительно ниже, чем в развитых странах, и составляет менее на 1 случая на 1 млн педиатрической популяции аналогичного возраста [149].

Заболеваемость терминальной ХПН составила 9,5 пациента на 1 млн популяции среди 11 западноевропейских стран и в Австралии по сравнению с 15,5 на 1 млн популяции в Соединенных Штатах [8, 92, 105]. Наибольшая частота терминальной ХПН среди детей отмечается у пациентов дошкольного возраста и подростков [149]. Для сравнения: частота терминальной ХПН с ЗПТ у взрослых варьировала от 100 – 150 в Европе и Австралии до 300 – 350 в Японии и США [8].

Распространенность терминальной ХПН у детей на ЗПТ варьирует от 56,7 пациента на 1 млн популяции в Австралии, Новой Зеландии и Великобритании до 89,2 на 1 млн популяции в США [149]. В настоящее время в большинстве стран наблюдается увеличение распространенности терминальной ХПН у детей за счет улучшения почечной выживаемости у пациентов на ЗПТ. Увеличение распространенности ХПН может объясняться улучшением почечной выживаемости и лечения детей младшего возраста, в то время как частота ХПН у подростков остается стабильной с течением времени.

Трансплантация почки является наиболее распространенным видом ЗПТ у детей с терминальной ХПН в большинстве стран, составляя 60 – 80 % пациентов на ЗПТ с широкой вариабельностью: менее 10 % детей на ЗПТ проводится трансплантация почки в Белоруссии и более 90 % – в Японии и Финляндии [54].

Недавние исследования показали, что различия между странами обусловлены рядом факторов, включая доступность педиатрических программ трансплантации трупной почки, возможностью родственной трансплантации почки и моделями системы здравоохранения [55].

С течением времени частота и распространенность ХПН у детей не снижаются, что определяет необходимость проведения научных исследований для изучения патогенетических механизмов прогрессирования заболеваний почек в детском возрасте.

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

Инициирующим патофизиологическим механизмом прогрессирования заболеваний почек является любая критическая потеря функционирующей почечной массы, независимо от характера начального повреждения, которая приводит к гломерулярной гиперфильтрации с увеличением СКФ [168] (рис. 1).

Рисунок 1. Механизмы прогрессирования заболеваний почек у детей

Оставшиеся нефроны теряют способность к ауторегуляции гломерулярного давления, что приводит к формированию системной гипертензии в гломерулах. Повышенное интрагломерулярное давление вызывает гломерулярную и канальцевую гипертрофию с индукцией протеинурии, которая является патофизиологическим звеном между клубочковым, интерстициальным, и канальцевым повреждением [108]. Степень протеинурии при гломерулопатиях коррелирует с темпами прогрессирования в ХПН [102].

В экспериментальных моделях установлено, что патогенетические механизмы прогрессирования гломерулопатий универсальны и не зависят от морфологического характера патологии, включая нефротический синдром с минимальными изменениями, ФСГС, мембранозную нефропатию [108].

Пусковым механизмом прогрессирования является сниженное количество нефронов вследствие патологии почек, что приводит к компенсаторным гемодинамическим нарушениям в виде интрагломерулярной гипертензии с последующим повышением проницаемости гломерулярного фильтрационного барьера и увеличением протеинурии, с прогрессирующим повреждением подоцитов в виде распластывания их отростков и фокальной отслойки от гломерулярной базальной мембраны за счет локальной активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в подоцитах [32, 88]. Последующее накопление экстрацеллюлярного матрикса и облитерация капилляров вносят вклад в развитие гломерулосклероза, что в конечном итоге сопровождается снижением функций почек [108]. При этом гломерулярная фильтрация большого количества белков способствует развитию тубуло-интерстициального повреждения за счет индукции синтеза медиаторов воспаления в клетках тубулярного эпителия (эндотелина-1, моноцитарного хемоаттрактантого белка-1, трансформирующего фактора роста β с развитием лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрации интерстиция с повышенным синтезом медиаторов воспаления и факторов роста, способствующих трансформации миофибробластов в фибробласты, что сопровождается снижением деградации экстрацеллюлярного матрикса и формированием интерстициального фиброза (рис. 2) [4].

Рисунок 2. Патофизиологические механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек у детей

Недавние исследования продемонстрировали центральную роль в патофизиологии прогрессирования ХБП подоцитов – окончательно дифференцированных висцеральных клеток гломерул, не способных отвечать на повреждение пролиферацией и восстановлением [79].

Кроме того, при ряде генетически-ассоциированных ХБП оказывается повреждающее действие на развитие, дифференцировку и постнатальные функции подоцитов, что может приводить к врожденному и инфантильному нефротическому синдрому с последующим прогрессированием в гломерулосклероз и ХПН [168].

Формирование и поддержание гломерулярного фильтрационного барьера требует комплексной взаимосвязи между подоцитами и гломерулярными капиллярными эндотелиальными клетками. Васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) повышенно экспрессируется подоцитами при протеинурических гломерулопатиях, а блокирующие VEGF антитела предотвращают гломерулярную гиперфильтрацию, гипертрофию и протеинурию. Эндотелиальное клеточное повреждение в результате заболевания почек или неспецифических ассоциированных с уремией васкулотоксичных и воспалительных повреждений часто вовлекается в прогрессирование гломерулярного повреждения [142]. Поврежденные эндотелиоциты экспрессируют в повышенном количестве ангиотензиноген и транформирующий фактор некроза опухоли β (TGF-β), индуцирующие воспаление и фиброз.

Реабсорбция профильтрованных белков тубулоэпителиальными клетками может оказывать прямое повреждающее действие на внутриклеточный метаболизм в лизосомах, оксидативный стресс и повышать локальную экспрессию факторов роста: транформирующий фактор некроза опухоли (TGF-β), инсулин-подобный фактор 1 (IGF-1), гепатоцитарный фактор роста (HGF), а также моноцитарный хемоаттрактантный протеин (MCP-1), фибронектин и эндотелин-1, которые активируют тубуло-интерстициальное воспаление и фиброз посредством активации макрофагов [27, 58, 96, 153, 154].

В гломерулярном и тубулярном отделах нефрона хронические воспалительные процессы инициируют клеточную трансдифференцировку в миофибробластическую трансформацию, которая характеризуется выходом протеиназ, цитокинов и оксидантов. В последующем миофибробласты депонируют фибронектин и ламинин – основу для депозитов коллагена в интерстиции и секретируют компоненты экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген I, III, IV и V, приводящие к склерозу почечной ткани. Гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз и тубулярная атрофия приводят к дальнейшей потере функционирующей почечной массы, тем самым завершая порочный круг за счет дальнейшего увеличения внутригломерулярного давления и гипертрофии оставшихся гломерул.

Ангиотензин II – первичный эффектор РАС, который участвует в большинстве патофизиологических механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек у детей, описанных ранее. Ангиотензин II продуцируется как системно, так и локально, непосредственно и преимущественно в почках тубулярными, юкстагломерулярными и гломерулярными клетками и обладает множеством эффектов, в том числе эндокринных, аутокринных и паракринных [99, 121]. Интраренальные эффекты ангиотензина II опосредуются через рецепторы к ангиотензину I, индуцируя синтез тромбоцитарного фактора роста, фактора роста фибробластов и молекул адгезии эндотелиоцитов.

Ангиотензин II является потенциальным вазоконстриктором, который повышает интрагломерулярное давление за счет повышения преимущественно тонуса эфферентной артериолы [99]. Ангиотензин II также повышает внутриклеточный кальций в подоцитах, что приводит к изменениям цитоскелета и нарушению функций подоцитов с индукцией ультрафильтрации белка, даже при отсутствии структурных гломерулярных повреждений [101, 172]. Кроме того, ангиотензин II повышает пролиферацию гладкомышечных клеток и увеличивает гломерулярную и тубулярную экспрессию различных факторов роста, цитокинов и хемокинов, включая TGF-β, TNF-α, молекулы адгезии и хемоаттрактантов, а также стимулирует окислительный стресс [140]. Ангиотензин II также способствует активации центральной нервной системы, участвующей в регуляции симпатического тонуса. Таким образом, ангиотензин II вовлечен в симпатическую гиперактивацию, которая характерна для ХБП и составляет еще один важный механизм прогрессирования заболеваний почек [56].

У пациентов со сниженной массой нефронов и анемией гипоксия тубулярных клеток благоприятствует повышенному потреблению кислорода этими клетками в оставшихся нефронах, уменьшению количества интерстициальных капилляров и накоплению экстрацеллюлярного матрикса между интерстициальными капиллярами и тубулярными клетками, которые препятствуют диффузии кислорода [72]. В свою очередь, гипоксия стимулирует продукцию профибротических молекул, таких как TGF-β или эндотелин-1, тубулярными клетками, что способствует дальнейшему увеличению синтеза внеклеточного матрикса фибробластами и в конечном итоге приводит к потере тубулоэпителиальных клеток с формированием атубулярных гломерул [42]. Кроме того, гипоксия усиливает внутрипочечную продукцию свободных радикалов. Развивающийся окислительный стресс также индуцирует освобождение провоспалительных и профибротических молекул, что, в свою очередь, способствует усилению продукции внеклеточного матрикса фибробластами и последующему апоптозу и клеточной смерти.

ФАКТОРЫ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

Скорость прогрессирования ХБП у детей варьирует и зависит от основного заболевания, тяжести исходного повреждения почек и наличия дополнительных факторов риска. По данным американского регистра NARPTCS, включающего более чем 4000 детей с ХБП 2 – 4 стадий, прогрессирование до терминальной ХПН (ХБП 5 стадии) отмечено у 17 % пациентов через 1 год и у 39 % через 3 года после верификации ХБП 2 стадии [136]. Среднее время прогрессирования до ХБП 4 и 5 стадий составляло у детей 4,5 года [136]. Скорость прогрессирования была обратно пропорциональна исходной СКФ [136].

С целью проведения ренопротективных терапевтическитх мероприятий выделяют ряд модифицируемых и немодифицируемых факторов, влияющих на скорость прогрессирования ХБП у больных (табл. 3) [111].

Таблица 3. Модифицируемые и немодифицируемые факторы риска прогрессирования ХБП

На основании изучения механизмов патогенеза прогрессирования ХБП факторы риска могут быть стратифицированы на факторы предрасположенности (ассоциированные с повышенным индивидуальным риском развития ХБП после инициации почечного повреждения), инициирующие факторы (вызывающие повреждение почек у пациентов с предрасположенностью) и факторы прогрессирования, которые вносят вклад в уже развившуюся ХБП (табл. 4) [141].

Таблица 4. Категории факторов риска ХБП

Среди немодифицируемых факторов риска прогрессирования ХБП обсуждается вклад фетального программирования со сниженным количеством нефронов у детей, родившихся с малой массой тела, что рассматривается в качестве предрасполагающего фактора развития артериальной гипертензии (АГ), ХБП и прогрессирования в ХПН. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, под малой массой тела при рождении понимают значения менее 2500 г, что может быть обусловлено внутриутробной задержкой развития плода (с массой тела при рождении менее 10 перцентиля для гестационного возраста) или недоношенностью. Малая масса тела при рождении также может являться результатом фетоплацентарной недостаточности и может быть обусловлена рядом генетических и материнских факторов (малая масса при рождении матери, масса матери менее 50 кг, голодание во время беременности, хронические инфекции, АГ, курение, алкоголь и др.) [57, 110].

Обратная взаимосвязь между малой массой тела при рождении и АГ у взрослых пациентов впервые выявлена D.J. Barker et al. (1988) [17]. В 1988 г. B. Brenner сформулировал гипотезу гиперфильтрации, в рамках которой малая масса тела при рождении ассоциирована с врожденным дефицитом количества нефронов, что приводит к компенсаторной гломерулярной гипертрофии и гиперфильтрации, развитию внутригломерулярной гипертензии с последующим гломерулярным повреждением и возникновением протеинурии, системной АГ и гломерулосклероза [19]. Выявленная взаимосвязь была подтверждена в ряде экспериментальных моделей [7, 61, 122] и исследований у взрослых людей – представителей, различных этнических общностей [18, 82, 152]. При аутопсийном гистологическом исследовании почек у людей, родившихся с малой массой тела, выявлено меньшее количество нефронов (в среднем на 20 %) и увеличенные размеры гломерул [60, 62, 90].

Метаанализ 43 исследований, объединивший 66 000 пациентов, выявил взаимосвязь между массой тела при рождении и АГ, продемонстрировав, что у людей, родившихся с малой массой тела, имеется высокий риск повышенного АД в детском возрасте или во взрослом состоянии [75]. Среди взрослых пациентов, родившихся с малой массой тела, отмечена повышенная частота микроальбуминурии, протеинурии и сниженной СКФ [160, 173], что рассматривается в качестве предрасполагающего фактора к более быстрому прогрессированию гломерулопатий, в том числе мембранозной нефропатии [30], IgA-нефропатии [175], диабетической нефропатии [100], нефротического синдрома с минимальными изменениями [174], стероид-резистентного нефротического синдрома [2].

Установлено, что малая масса тела при рождении ассоциирована с повышенным риском формирования ХПН как у детей, так и у взрослых различной этнической принадлежности [38, 81, 151, 174, 175].

Этиология ХБП

Известно, что темпы прогрессирования ХБП различны и зависят преимущественно от генеза заболевания и выраженности инициирующего почечного повреждения. У детей с ГН отмечаются более быстрые темпы прогрессирования в ХПН по сравнению с пациентами с врожденными аномалиями развития органов мочевой системы, гипо-/дисплазиями и обструктивными уропатиями [10, 50]. У детей со спорадическим стероид-резистентным нефротическим синдромом (СРНС) темпы прогрессирования патологии медленнее, чем при генетически-ассоциированном СРНС [34]. При этом установлено, что скорость прогрессирования обратно пропорциональна исходной СКФ у детей с ХБП.

Возраст

В настоящее время показано, что возраст пациентов, в котором происходит значимое снижение функций почек, может влиять на выраженность гломерулярной гипертрофии и почечную выживаемость. Более быстрое снижение функций почек отмечается в пубертатный период, что в большей степени связано с исходно низким уровнем СКФ, как у детей с гипо-/дисплазией почек, а также может быть связано с повышением массы тела и увеличением системной и интраренальной гемодинамики, которые способствуют развитию гломерулосклероза и интерстициального фиброза [21. 50].

Ведущей причиной ХБП у детей дошкольного возраста являются врожденные аномалии органов мочевой системы, в то время как ГН лидирует у детей старше 12 лет [149].

Пол

Во многих исследованиях показано, что мужской пол ассоциирован с предрасположенностью к неблагоприятному почечному исходу, что связано с повышенной частотой протеинурии и АГ по сравнению с лицами женского пола [36]. Среди детей с ХБП установлено превалирование лиц мужского пола по сравнению с женским с вариациями в соотношении 1,3–3,: 1 [149]. Возможным объяснением данного факта может являться более высокая встречаемость врожденных аномалий органов мочевой системы у мальчиков по сравнению с девочками, а также выявляемость в регионах с высокой частотой ГН [149].

Наследственность

В настоящее время накапливаются доказательства генетической предрасположенности к прогрессированию ХБП, что подтверждает повышенная частота наследственной отягощенности по патологии органов мочевой системы среди пациентов с терминальной ХПН [48]. В нескольких полногеномных исследованиях были идентифицированы генетические локусы, ассоциированные с предрасположенностью к прогрессированию ХБП у взрослых [78, 170].

Этническая принадлежность

Несмотря на то, что в многочисленных исследованиях установлена более высокая частота терминальной ХПН у представителей ряда этнических меньшинств по сравнению с европейскими пациентами, как например, ФСГС у афроамериканцев, до настоящего времени отсутствуют четкие доказательства этнических различий скорости прогрессирования ХПН у детей [8, 53, 84].

Причины ХБП в детском возрасте различаются в различных странах, например, ФСГС как основная причина развития гломерулопатий в 3 раза чаще встречается у афроамериканцев по сравнению с пациентами белой расы: 19 % и 6 % соответственно [145]. Врожденный нефротический синдром финского типа является одной из наиболее частых причин терминальной ХПН у детей в Финляндии.

Модифицируемые факторы риска прогрессирования ХБП

В настоящее время является доказанным, что протеинурия и АГ являются независимыми предикторами прогрессирования ХБП в ХПН как у детей, так и у взрослых пациентов, рассматриваются в качестве основных модифицируемых факторов риска прогрессирования ХБП [66, 163]. По данным исследования NHANES, среднегодовые темпы снижения СКФ у взрослых с нормальными функциями почек и без АГ и протеинурии составляли 1 мл/мин/1,73 м2 [25]. У больных с АГ, но без протеинурии снижение СКФ составляло 1,4 мл/мин/1,73 м2 в год, а у пациентов с АГ и протеинурией – 3,9 мл/мин/1,73 м2 в год [6].

Протеинурия является предиктором прогрессирования в ХПН даже у детей с гипо-/дисплазией почек [9]. Протеинурия нефротического уровня по сравнению с другими факторами риска прогрессирования (АГ, гипер-/дислипидемия, анемия) является самым сильным предиктором снижения функций почек у детей, независимо от генеза заболевания почек – гломерулярного или негломерулярного [157].

В 2009 г. рандомизированное проспективное исследование ESCAPE у детей с ХБП убедительно продемонстрировало значимую взаимосвязь степени протеинурии с более быстрыми темпами снижения СКФ [166].

Протеинурия связана с более быстрыми темпами снижения СКФ у детей с ХБП (рис. 3) [163, 165].

Рисунок 3. Почечная выживаемость у детей с ХБП в зависимости от уровня протеинурии

В соответствии с клиническими рекомендациями международной группы KDIGO (2012), c целью прогнозирования прогрессирования ХБП предлагается использовать соотношение альбумина к креатинину мочи с определением следующих стадий прогрессирования ХБП (табл. 4)  [83].

Таблица 4. Стадии прогрессирования ХБП

У взрослых пациентов с ХБП традиционно альбуминурия используется чаще, чем протеинурия, в исследованиях прогрессирования патологии почек [11, 49, 148]. У детей с заболеваниями почек ассоциации микроальбуминурии с прогрессированием ХБП преимущественно используются у пациентов с сахарным диабетом [31].

АГ наблюдается у 20 – 80 % детей с заболеваниями почек в зависимости от стадии ХБП [45, 94]. Даже у детей с ХБП 2 стадией или гипо-/дисплазией почек, для которых нехарактерна АГ, заболевания почек могут проявляться повышенным АД [119].

Паренхиматозные заболевания и структурные аномалии почек в структуре причин АГ у детей и подростков отмечены в 34 – 79 % случаев, а реноваскулярные заболевания наблюдаются у 12 – 13 % пациентов [16]. У детей младше 6-летнего возраста АГ является проявлением заболеваний почек встречается в 63–74 % случаев [44, 47, 120, 159].

В соответствии с клиническими практическими рекомендациями Американской академии педиатров по скринингу и ведению повышенного АД у детей и подростков применяется новая классификация АД (табл. 5) [46].

Таблица 5. Новые определения категорий и стадий АД у детей и подростков

Референсные значения АД у детей в зависимости от пола, возраста и роста представлены в приложениях 2 и 3 [46].

Систолическая АГ выше 120 мм рт. ст. связана с более быстрыми темпами снижения СКФ у детей с ХБП [163] (рис. 4).

Рисунок 4. Почечная выживаемость у детей с ХБП в зависимости от уровня систолического АД

Нарушения липидного обмена являются одним из частых осложнений ХБП, которое отмечается у 45 % детей [52]. Согласно результатам проведенного метаанализа, нарушения липидного обмена ассоциируются с повышенными темпами прогрессирования ХБП [116].

Установлены доказательства ассоциации ожирения с повышенным риском прогрессирования ХБП у взрослых, что обусловлено развитием гломеруломегалии и последующего гломерулосклероза и определяется как гломерулопатия, ассоциированная с ожирением [5, 155]. В литературе описаны наблюдения развития ФСГС у взрослых с ожирением и исходно нормальными функциями почек без протеинурии, а также приводятся клинические наблюдения появления протеинурии нефротического уровня у пациентов с ФСГС и выраженным ожирением с последующим быстрым прогрессированием в терминальную ХПН [71, 127]. Среди возможных патогенетических механизмов почечного повреждения при ожирении обсуждается вовлечение гемодинамических и эндокринных факторов, развивающихся вследствие нарушений метаболизма. Остается неизученным вопрос: может ли снижение массы тела способствовать улучшению почечного повреждения? Показано, что у больных с ожирением и протеинурией снижение массы тела на 4,1 % приводит к снижению протеинурии на 31,2 % [95].

Повышенный уровень мочевой кислоты в крови нередко наблюдается у пациентов с ХБП. В экспериментальных моделях показана ассоциация гиперурикемии с поражением гладкомышечных и эндотелиальных клеток почек, что в последующем способствует нарушению функций почек [41]. Проведенные исследования у взрослых пациентов достаточно противоречивы: в ряде работ установлена патогенетическая связь гиперурикемии с АГ и прогрессированием ХБП [65, 109, 129, 139], в то время как в исследовании G. Sturm (2008) у взрослых с ХБП с протеинурией гиперурикемия не являлась независимым предиктором прогрессирования в ХПН [138]. Полученные данные позволяют рассматривать повышенный уровень мочевой кислоты в крови в большей степени в качестве фактора, предрасполагающего к прогрессированию ХБП, и маркера сердечно-сосудистых осложнений.

Анемия является одним из наиболее частых осложнений ХБП в детском возрасте и развивается вследствие снижения продукции эритропоэтина интерстициальными клетками почек. При снижении СКФ происходит снижение фракционной реабсорбции натрия в почках с последующим развитием гипоксии за счет уменьшения транспорта кислорода и снижение синтеза эритропотина. Анемия отмечалась у 19 – 30 % детей с ХБП 2 стадии [24, 137].

Роль других факторов риска прогрессирования ХБП, включая метаболический ацидоз, нарушения фосфорно-кальциевого обмена, хроническое воспаление, и ряд метаболических факторов, таких как сахарный диабет, подтверждены только у взрослых пациентов [26, 40, 43, 103, 113].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ СТРАТЕГИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

На основании понимания патофизиологических механизмов прогрессирования заболеваний почек в настоящее время разработана терапевтическая стратегия превенции прогрессирования с учетом клинических доказательств эффективности, преимущественно у взрослых пациентов, с растущим количеством доказательств ее эффективности в детском возрасте (табл. 7) [117].

Таблица 7. Терапевтическая стратегия превенции прогрессирования заболеваний почек

Таким образом, эффективный контроль АД и минимизация протеинурии являются ключевыми доказанными мероприятиями для сохранения остаточных функций почек. Другие мероприятия, такие как профилактика и лечение анемии, уремической гиперлипидемии и нарушений минерального метаболизма, доказаны на экспериментальном уровне, а их клиническая значимость менее изучена в настоящее время.

Контроль протеинурии

Общепризнанно, что наличие и выраженность протеинурии как маркера и участника гломерулярного повреждения, является независимым предиктором прогрессирования ХБП и развития сердечно-сосудистых осложнений [15], а использование иАПФ способствует антипротеинурическому эффекту [167, 169].

Основной целью антипротеинурической терапии является снижение протеинурии насколько возможно (в идеале менее 300 мг/м2/сут), что ассоциируется с минимальным ренопротективным эффектом [67, 115].

По данным международной группы ESCAPE, терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприлом способствовала снижению протеинурии у 43,5 % детей с ХБП 2 – 4 стадий [147]. Снижение протеинурии высокой степени в течение первых месяцев терапии иАПФ ассоциировано с более низким риском прогрессирования ХБП в ХПН [147].

У детей и взрослых пациентов с заболеваниями почек доказанными препаратами 1-й линии, способствующими снижению протеинурии и темпов прогрессирования в ХПН, являются антагонисты РАС – иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). В ряде рандомизированных контролируемых исследований установлена дозозависимая эффективность гипотензивной и антипротеинурической терапии БРА у детей [118, 146]. Учитывая, что максимальный антипротеинурический эффект достигается в дозах, превышающих максимальное гипотензивное действие антагонистов РАС, рекомендуется постепенное повышение доз до максимальной у данных препаратов при условии хорошей переносимости и отсутствия побочных эффектов [20].

Эффективность антипротеинурической терапии была подтверждена в ряде исследований. Контроль АД способствует снижению протеинурии у взрослых пациентов [102, 123]. Снижение АД ниже 125/75 мм рт. ст. у взрослых пациентов приводило к уменьшению протеинурии на 50 % или к 2–3-кратному снижению протеинурии при целевой гипотензивной терапии ниже 140/90 мм рт. ст. [102, 123]. По данным исследования MDRD, у взрослых пациентов с протеинурией более 3 г/сут отмечено улучшение почечной выживаемости при целевой гипотензивной терапии ниже 130/80 мм рт. ст. [102].

У детей с заболеваниями почек, по результатам исследования ESCAPE, остаточная протеинурия на терапии иАПФ количественно ассоциирована с прогрессированием в ХПН [166]. Даже у детей с нормальными функциями почек персистирующая протеинурия нефротического уровня является фактором риска последующего прогрессирующего повреждения почек, что делает необходимым раннее выявление протеинурии и проведение своевременной антипротеинурической терапии, независимо от функционального состояния почек.

Функции почек у детей оставались стабильными в течение длительного применения иАПФ или БРА после перенесенного ГУС, ХБП с протеинурией, IgA-нефропатией [35, 143, 150].

В соответствии с клиническими рекомендациями по мониторированию и лечению синдрома Альпорта (2018), целесообразно назначение иАПФ у детей на ранних стадиях заболевания при наличии гематурии и микроальбуминурии, особенно у пациентов с такими патогенными мутациями, как делеции, сдвиг рамки считывания и др.) [74]. При синдроме Альпорта в качестве терапии 1-й линии рекомендуется использовать иАПФ при появлении протеинурии в эквивалентных рамиприлу дозах (табл. 8) [73].

Таблица 8. Ренопротективная терапия 1-й линии ингибиторами АПФ при синдроме Альпорта у детей

При синдроме Альпорта у детей в качестве ренопротективной терапии 2-й линии рекомендуется использовать БРА в комбинации с иАПФ (в случае отсутствия антипротеинурического эффекта на монотерапии иАПФ) (табл. 9) [73].

Таблица 9. Ренопротективная терапия 2-й линии блокаторами рецепторов к ангиотензину II при синдроме Альпорта у детей

Потенциальными побочными эффектами терапии иАПФ являются гипотензия, гиперкалиемия, ангионевротический отек, кашель, редко острое почечное повреждение, преимущественно связанное с гиповолемией или недиагностированным стенозом почечных артерий. При использовании БРА отмечался аналогичный профиль побочных эффектов, как и у иАПФ, но с более низкой частотой кашля и ангионевротического отека [93]. В многоцентровом исследовании ESCAPE рамиприл был отменен менее чем у 5 % детей с заболеваниями почек в связи с развитием побочных эффектов терапии [166].

Антипротеинурический эффект в течение первых 2 – 3 месяцев терапии является предиктором долговременного ренопротективного действия, и в течение этого времени возможно титрование до соответствующей дозы препарата [114]. Специфический гломерулодинамический эффект антагонистов РАС может индуцировать первоначальное снижение СКФ на 10 – 15 %, это может вызвать повышение уровня креатинина в крови у пациентов с ХБП, что рассматривается в качестве положительного предиктора длительного ренопротективного эффекта [14].

Комбинированная терапия иАПФ и БРА оказывает незначительное воздействие на АД (снижение на 3 – 4 мм рт. ст. по сравнению с монотерапией), но сопровождается выраженным антипротеинурическим эффектом (на 30 – 40 % по сравнению с монотерапией) [28, 89]. При этом комбинированная терапия иАПФ и БРА не способствует снижению частоты и выраженности сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов и может сопровождаться повышенной частотой развития жизнеугрожаемых побочных эффектов: острое почечное повреждение и гиперкалиемия, которые могут приводить к снижению почечной выживаемости [64, 91].

Антагонисты альдостерона также ингибируют РАС, способствуя снижению АД. Однако использование спиронолактона (верошпирона) с этой целью ограниченно в связи с побочными эндокринными эффектами. Новый антагонист альдостерона эплеренон имеет минимальное сродство к рецепторам прогестерона и андрогенов, но с повышенным риском гиперкалиемии, что ограничивает его использование у пациентов с ХБП [161].

Контроль АД

Поддержание оптимального уровня АД является важным не только для замедления прогрессирования ХБП, но и для предотвращения развития сердечно-сосудистых осложнений, являющихся основной причиной летальных исходов у детей с терминальной ХПН. На основании метаанализа ряда исследований доказано, что даже у нормотензивных взрослых с ХБП использование иАПФ способствовало снижению протеинурии и, таким образом, оказывало нефропротективное действие [80].

Международная исследовательская группа ESCAPE убедительно показала, что у детей с ХБП строгий контроль суточного среднего АД менее 50 перцентиля обеспечивает преимущественно длительный нефропротективный эффект по сравнению с более высоким целевым уровнем АД (50 – 75 перцентиль) [166]. Терапия иАПФ рамиприлом с более высоким целевым уровнем АД приводила как к более выраженному снижению АД, так и к улучшению почечной выживаемости у детей с гломерулопатиями и гипо-/дисплазией почек, но не у детей с врожденными и наследственными заболеваниями почек [166].

В многочисленных экспериментальных исследованиях ХБП с протеинурией установлено, что терапия иАПФ, БРА или комбинация обеих групп препаратов способствовала не только предотвращению прогрессирования почечного повреждения, но и индукции регрессии гломерулосклероза, тубуло-интерстициального и сосудистого поражения почек [87, 106].

Ренопротективный эффект иАПФ осуществляется за счет снижения почечной вазоконстрикции и внутригломерулярной гипертензии, что приводит к уменьшению выраженности протеинурии. Обсервационные и рандомизированные контролируемые исследования у взрослых пациентов подтвердили нефропротективный эффект терапии иАПФ, способствующей замедлению прогрессирования ХБП в ХПН за счет гипотензивного и антипротеинурического действия [12, 22, 66, 126, 158, 171]. В исследованиях у детей установлено, что двойная блокада РАС с одновременным использованием иАПФ и БРА также способствовала снижению протеинурии без увеличения частоты побочных эффектов [85].

Блокаторы кальциевых каналов способствуют эффективному снижению АД у пациентов с ХБП, однако данные препараты дигидропиридинового типа (амлодипин, нифедипин) не обладают ренопротективным действием и даже могут приводить к более быстрому прогрессированию в ХПН [107]. Они могут применяться только в качестве гипотензивных препаратов 1-й линии у пациентов без протеинурии [162], в то время как недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов могут использоваться у пациентов с заболеваниями почек с протеинурией в качестве ренопротективных средств, способствующих снижению протеинурии (дилтиазем, верапамил) [107].

β-блокаторы (атенолол, метопролол, карведилол), ингибирующие повышенную активацию симпатической нервной системы, эффективно снижают повышенное АД у пациентов с ХБП и оказывают ренопротективное действие за счет снижения протеинурии [39].

Клинические рекомендации Европейского общества гипертензии рекомендуют использовать целевой уровень снижения разового АД и суточного мониторирования АД ниже 75 перцентиля у детей с ХБП без протеинурии и ниже 50 перцентиля при наличии протеинурии [86].

Комбинированная гипотензивная терапия нередко требуется пациентам с ХБП, учитывая мультифакториальный генез АГ. С этой целью наиболее часто используется комбинация антагонистов РАС с диуретиками или блокаторами кальциевых каналов. В то время как комбинация с β-блокаторами не приводит к улучшению гипотензивного эффекта [168].

В соответствии с клиническими практическими рекомендациями Американской академии педиатров по скринингу и ведению повышенного АД у детей и подростков [46]:

• АД должно измеряться ежегодно у детей ≥3-летнего возраста и подростков и при каждом диспансеризационном визите при приеме гипотензивных лекарственных средств, наличии заболеваний почек, ожирения, сахарного диабета и патологии сердечно-сосудистой системы.
• У детей и подростков с ХБП обследование в связи с АГ должно проводиться при каждом обращении к врачу.
• Детям и подросткам с АГ и ХБП должна назначаться терапия для снижения 24-часового среднего АД <50 перцентиля при суточном мониторировании АД.
• Суточное мониторирование АД необходимо проводить у детей и подростков с ХБП и АГ ежегодно, даже при контроле разовых значений АД.
• Детям и подросткам с АГ и ХБП необходимо проведение обследования для исключения протеинурии.
• Дети и подростки с АГ, ХБП и протеинурией должны получать терапию с использованием иАПФ или БРА (приложение 4).

Контроль гипер-/дислипидемии

Изменение образа жизни с соблюдением диеты, физических упражнений, снижение массы тела рекомендуются международной группой KDIGO в клинических рекомендациях по коррекции нарушений липидного обмена при ХБП как детям, так и взрослым пациентам [156].

Использование статинов у взрослых пациентов с ХБП с целью нефропротекции в настоящее время не имеет убедительных доказательств, т. к. не приводит к значимому повышению СКФ, несмотря на снижение уровня холестерина и протеинурии [116]. Не проведено исследований, подтверждающих эффективность и безопасность применения статинов у детей с прогрессирующими заболеваниями почек.

Ограничение потребления фосфора с целью нефропротекции не было убедительно подтверждено у детей, в то время как у взрослых пациентов и в экспериментальных исследованиях продемонстрирована стабилизация функций почек [70, 76, 77].

Терапия активным витамином D в дозах, не индуцирующих гиперкальциемию, замедляет прогрессирование заболеваний почек в экспериментальных исследованиях, что может быть связано с иммуномодулирующим и антифибротическим эффектом витамина D. Установлено, что снижение синтеза фактора роста фибробластов 23 (FGF23) независимо ассоциируется с прогрессированием ХБП и может рассматриваться в качестве биомаркера и патофизиологического механизма развития сердечно-сосудистых осложнений [164]. Нарушения гомеостаза минерального обмена, витамина D и паратиреодного гормона при ХБП требуют ранней диагностики и терапевтической коррекции.

Метаболический ацидоз обычно развивается при снижении СКФ более чем на 50 % вследствие снижения способности экскретировать аммоний. Метаболический ацидоз может способствовать увеличению протеинурии и тубуло-интерстициального фиброза, ускоряя степень снижения функций почек. В рандомизированном контролируемом исследовании ренопротективного эффекта пероральной терапии бикарбонатами у взрослых пациентов с ХБП прогрессирование в терминальную ХПН наблюдалось только у 6 % пациентов по сравнению с 39 % без данной терапии [26]. Степень прогрессирования ХБП снижалась на терапии бикарбонатами до 1 мл/мин в год у взрослых пациентов с достигнутым целевым уровнем бикарбонатов в крови ≥22 ммоль/л по сравнению с более чем 2,5 мл/мин в год с некорректированным низким уровнем бикарбонатов в крови, что подтверждает необходимость строгого контроля уровня бикарбонатов в крови как одного из важных компонентов ренопротективной терапии у пациентов с ХБП [26].

Контроль гиперурикемии

В настоящее время увеличивается количество исследований, доказывающих необходимость снижения уровня мочевой кислоты в крови с ренопротективной целью у взрослых пациентов с ХБП. Показана эффективность использования аллопуринола у взрослых пациентов с ХБП 2–5 стадий с улучшением почечной выживаемости без изменения уровня АД [135]. У детей с ХБП и гиперурикемией исследований эффективности аллопуринола до настоящего времени не проводилось.

Низкобелковая диета назначалась пациентам для профилактики прогрессирования ХБП в течение многих лет. Однако до настоящего времени эффективность такой диеты у детей остается недоказанной, диета не замедляет прогрессирования в ХПН [23, 163]. Низкобелковая диета приводит к снижению калорийности рациона питания, что негативно влияет на нутритивный статус и замедляет физическое развитие детей.

Контроль анемии

У детей с ХБП анемия развивается вследствие дефицита синтеза эритропоэтина в почках. Эритропоэтин-стимулирующие препараты способствуют не только повышению уровня гемоглобина в крови, но увеличивают поступление кислорода к почкам, предотвращая развитие тубулярной атрофии и интерстициального фиброза, а также обладают прямым протективным действием на подоциты и тубулярные клетки [13, 128, 137]. Однако в ряде исследований не установлено наличия ренопротективного эффекта у пациентов с ХБП [29, 63, 134].

Клинические данные относительно влияния курения на снижение функций почек подтверждают данную ассоциацию, но остается неясным, является ли курение независимым фактором риска прогрессирования ХБП или следствием никотин-опосредованных эффектов повреждения эндотелиоцитов и связаны с увеличением синтеза фибронектина в мезангиальных клетках [68].

Заключение

Прогрессирование ХБП в ХПН является актуальной проблемой педиатрии и детской нефрологии, что требует ранней диагностики заболеваний почек, оценки их функционального состояния, а также проведения своевременной ренопротективной терапии, направленной на предотвращение снижения функций почек.

Возраст манифестации и темпы прогрессирования заболеваний почек у детей нередко определяются генетическими, этиологическими или предрасполагающими факторами. Протеинурия и гипертензия являются наиболее важными независимыми факторами риска прогрессирования заболеваний почек как у детей, так и у взрослых пациентов. Таким образом, терапевтическая ренопротективная стратегия включает контроль АД и снижение протеинурии с использованием иАПФ и/или БРА, а также поддержание на референсных возрастных значениях в крови липидов, параметров минерального обмена и уровня гемоглобина.

1. Белоусова А.Ю. Детские истоки взрослых болезней, или где искать причины хронических заболеваний взрослого населения. Східноєвропейський журнал внутрішньої та сімейної медицини. 2015;1:35–39.
2. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Заместительная терапия больных с ХПН в Российской Федерации в 1998--2011 гг. (Отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии). Часть первая. Нефрология и диализ. 2014;16(1):11-127.
3. Приходина Л.С., Длин В.В., Игнатова М.С. Риск прогрессирования стероид-резистентного нефротического синдрома у детей ассоциирован с малой массой тела при рождении. Нефрология и диализ. 2010;12(1):39-45.
4. USRDS Annual Data Report. 2015;2. ESRD in the United States https://www.usrds.org.
5. Abbate M., Zoja C., Remuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol. 2006;17:2974-2984.
6. Abitbol C.L., Chandar J., Rodríguez M.M. et al. Obesity and preterm birth: additive risks in the progression of kidney disease in children. Pediatr Nephrol. 2009;24:1363–1370.
7. Agodoa L.Y., Appel L., Bakris et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis a randomized controlled trial. JAMA. 2001;285:2719–2728.
8. Amann K., Plank C., Dotsch J. Low nephron number - a new cardiovascular risk factor in children? Pediatr Nephrol. 2004;19;1319-1323.
9. Annual data report: atlas of chronic kidney disease and end-stage renal disease in the United States. Bethesda, MD. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. 2010.
10. Ardissino G., Testa S., Daccò V., Viganò S., Taioli E. et al. Proteinuria as a predictor of disease progression in children with hypodysplastic nephropathy. Data from the Ital Kid Project. Pediatr Nephrol. 2004;19:172–177.
11. Ardissino G., Daccò V., Testa S. et al. Epidemiology of chronic renal failure in children: data from the ItalKid project. Pediatrics. 2003;111:382–387.
12. Astor B.C, Matsushita K., Gansevoort R.T., van der Velde M., Woodward M. et al. and Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with mortality and end-stage renal disease. A collaborative meta-analysis of kidney disease population cohorts. Kidney Int. 2011;79:1331–1340.
13. Bagga A., Mudigoudar B.D., Hari P. et al. Enalapril dosage in steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2004;19:45-50.
14. Bahlmann F.H., Fliser D. Erythropoietin and renoprotection. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:15–20.
15. Bakris G.L., Weir M.R. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Int Med. 2000;160:685–693.
16. Balamuthusamy S., Srinivasan L., Verma M. et al. Renin angiotensin system blockade and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease and proteinuria: a meta-analysis. Am Heart J. 2008;155;791–805.
17. Baracco R., Kapur G., Mattoo T. et al. Prediction of primary vs secondary hypertension in children. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012;14(5):316–321.
18. Barker D.J., Osmond C. Low birth weight and hypertension. BMJ. 1988;297:134-135.
19. Barros F.S., Victora C.G. Increased blood pressure in adolescence who was small for gestational age at birth: a cohort study in Brasil. Int J Epidemiol. 1999;28:676-681
20. Brenner B.M., Garcia D.L., Anderson S. Glomeruli and blood pressure. Less of one, more of the other? Am J Hypertens. 1988;1:335-347.
21. Burgess E., Muirhead N., De Cotret P.R., Chiu A., Pichette V. et al. Supramaximal dose of candesartan in proteinuric kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2009;20:893–900.
22. Caridi C., Gigante M., Ravani P. et al. Clinical features and long-term outcome of nephrotic syndrome associated with heterozygous NPHS1 and NPHS2 mutations. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:1065-1072.
23. Chandar J., Abitbol C., Montane B. et al. Angiotensin blockade as sole treatment for proteinuric kidney disease in children. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1332-1337.
24. Chaturvedi S, Jones C. Protein restriction for children with chronic renal failure. Cochrane Database Syst Rev. 2007;17:CD006863.
25. Clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease in children. Am J Kidney Dis. 2006;47(5 Suppl 3):86–108.
26. Coresh J., Astor B.C., Greene T. et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population. Am J Kidney Dis. 2003;41:1-12.
27. de Brito-Ashurst I., Varagunam M., Raftery M.J., Yaqoob M.M. Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status. J Am Soc Nephrol. 2009;20:2075–2084.
28. Donadelli R., Abbate M., Zanchi C., Corna D., Tomasone S. et al. Protein traffic activates NF-kB gene signaling and promotes MCP-1-dependent interstitial inflammation. Am J Kidney Dis. 2000;36:226–241.
29. Doulton T.W., He F.J., MacGregor F.A. Systemic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension. 2005;45:880–886.
30. Drueke T.B., Locatelli F., Clyne N., Eckardt K.U., Macdougall I.C. et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355:2071–2084.
31. Duncan R.C., Bass P.S., Garrett P.J. et al. Weight at birth and other factors influencing progression of idiopathic membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 1994;9:875.
32. Dunger D.B., Schwarze C.P., Cooper J.D., Widmer B., Neil H.A. et al. Can we identify adolescents at high risk for nephropathy before the development of microalbuminuria? Diabet Med. 2007;24:131–136.
33. Durvasula R.V., Petermann A.T., Hiromura K. et al. Activation of a local tissue angiotensin system in podocytes by mechanical strain. Kidney Int. 2004;65:30-39.
34. Eckardt K.U., Berns J.S., Rocco M.V., Kasiske B.L. Definition and classification of CKD: the debate should be about patient prognosis—a position statement from KDOQI and KDIGO. Am J Kidney Dis. 2009;53:915–920.
35. Ehrich J.H.H., Geerlings C., Zivicnjak M. et al. Steroid-resistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:2183-2193.
36. Ellis D., Vats A., Moritz M.L., Reitz S., Grosso M.J., Janosky JE. Long-term antiproteinuric and renoprotective efficacy and safety of losartan in children with proteinuria. J Pediatr. 2003;143:89–97.
37. Eriksen B.O., Ingebretsen O.C. The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age. Kidney Int. 2006;69;375-382.
38. Eto N., Wada T., Inagi R., Takano H., Shimizu A. et al. Podocyte protection by darbepoetin: preservation of the cytoskeletonn and nephrin expression. Kidney Int. 2007;72:455–463.
39. Fan Z.J., Lackland D.T., Lipsitz S.R., Nicholas J.S. The association of low birth weight and chronic renal failure among Medicaid young adults with diabetes and/or hypertension. Public Health Rep. 2006;121:239-244.
40. Fassbinder W., Quarder O., Waltz A. Treatment with carvedilol is associated with a significant reduction in microalbuminuria: a multicenter randomized study. Int J Clin Pract. 1999;53:519–22.
41. Feig D.I. Uric acid: a novel mediator and marker of risk in chronic kidney disease? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009;18:526–530.
42. Feig D.I., Mazzali M., Kang D.H. et al. Serum uric acid: a risk factor and a target for treatment? J Am Soc Nephrol. 2006;17:69–73.
43. Fine L.G., Orphanides C., Norman J.T. Progressive renal disease: the chronic hypoxia hypothesis. Kidney Int. 1998; 65:74–78.
44. Fliser D., Kollerits B., Neyer U. et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc Nephrol. 2007;18:2600–2608.
45. Flynn J., Zhang Y., Solar-Yohay S., Shi V. Clinical and demographic characteristics of children with hypertension. Hypertension. 2012;60(4):1047–1054.
46. Flynn J.T., Mitsnefes M., Pierce C. et al. Blood pressure in children with chronic kidney disease: a report from the chronic kidney disease in children study. Hypertension. 2008;52:631–637.
47. Flynn J.T., Kaelber D.C., Baker-Smith C.M. et al. Clinical Practice Guideline for Screening and Management of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics. 2017;140(3):e20171904.
48. Flynn J.T., Meyers K.E.C., Neto J.P. et al. Pediatric Valsartan Study Group. Efficacy and safety of the angiotensin receptor blocker valsartan in children with hypertension aged 1 to 5 years. Hypertension. 2008;52(2):222–228.
49. Freedman B.I., Volkova N.V., Satko S.G. et al. Population-based screening for family history of end-stage renal disease among incident dialysis patients. Am J Nephrol. 2005;25:529-535.
50. Gansevoort R.T., Matsushita K., van der Velde M., Astor BC., Woodward M. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium.: Lower estimated GFR and higher albuminuria are associated with adverse kidney outcomes. A collaborative meta-analysis of general and high-risk population cohorts. Kidney Int. 2011; 80:93–104.
51. Gonzalez C.C, Bitsori M., Tullus K. Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidneys. Pediatr Nephrol. 2007;22: 1014–1020.
52. Greenbaum L.A., Warady B.A., Furth S.L. Current advances in chronic kidney disease in children: growth, cardiovascular, and neurocognitive risk factors. Semin Nephrol. 2009:29:425–434.
53. Gunta S.S., Mak R.H. Is obesity a risk factor for chronic kidney disease in children? Pediatr Nephrol. 2013;28:1949–1956.
54. Harambat J., van Stralen K.J., Kim J.J., Tizard E.J. Epidemiology of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol. 2012;27(3):363–373.
55. Harambat J., van Stralen K.J., Schaefer F., Grenda R., Jankauskiene A. et al. Disparities in policies, practices and rates of pediatric kidney transplantation in Europe. Am J Transplant. 2013;13(8):2066–2074.
56. Harambat J., van Stralen K.J., Verrina E., Groothoff J.W., Schaefer F. et al. Likelihood of children with end-stage kidney disease in Europe to live with a functioning kidney transplant is mainly explained by nonmedical factors. Pediatr Nephrol. 2014;29(3):453–459.
57. Hausberg M., Kosch M., Harmelink P., Barenbrock M., Hohage H. et al. Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease. Circulation. 2002;165;1974–1979.
58. Hershkovitz D., Burbea Z., Skorecki K., Brenner B.M. Fetal programming of adult kidney disease: cellular and molecular mechanisms. J Am Soc Nephrol. 2007;2:334-342.
59. Hirschberg R., Wang S. Proteinuria and growth factors in the development of tubulointerstitial injury and scarring in kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:43–52.
60. Hogg R.J., Furth S., Lemley K.V., Portman R., Schwartz G.J. et al. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification. Pediatrics. 2003;111:1416–1421.
61. Hoy W.E., Douglas-Denton R.N., Hughson M.D. et al. A stereological study of glomerular number and volume: Preliminary findings in a multiracial study of kidney at autopsy. Kidney Int. 2003;63:31-37.
62. Hoy W.E., Hughson M.D., Bertram J.F. et al. Nephron number, hypertension, renal disease, and renal failure./ J Am Soc Nephrol. 2005; 16:2557-2564.
63. Hughson M.D., Farris A.B. 3rd, Douglas-Deton R. et al. Glomerular number and size in autopsy kidneys: the relationship to birth weight. Kidney Int. 2003; 63: 2113-2122.
64. Inrig J.K., Barnhart H.X., Reddan D., Patel U.D., Sapp S. et al. Effect of hemoglobin target on progression of kidney disease: a secondary analysis of the CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) trial. Am J Kidney Dis. 2012; 60:390–401.
65. Investigators O., Yusuf S., Teo K.K., Pogue J., Dyal L. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in patients at high vascular risk (The ONTARGET Study): a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. N Engl J Med. 2008;358:1547–1559.
66. Iseki K., Ikemiya Y., Inoue T. et al. Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort. Am J Kidney Dis. 2004; 44:642–650.
67. Jafar T., Stark P., Schmid C. et al. for the AIPRD study group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria and angiotensin-converting enzyme inhibition. Ann Intern Med. 2003;139:244-252.
68. Jafar T.H., Schmid C.H., Landa M., Giatras I., Toto R. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann Intern Med. 2001;135:73–87.
69. Jaimes E.A., Tian R.X., Raij L. Nicotine: the link between cigarette smoking and the progression of renal injury? Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007;292:76–82.
70. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42 (Suppl 3):1–201.
71. K/DOQI Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in children with chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2005;46 (Suppl 1):12–100.
72. Kambham N., Markowitz G.S., Valeri A.M. et al. Obesity related glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int. 2001;59:1498–1509.
73. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C., Truong L., Anderson S. et al. Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13:806–816.
74. Kashtan C.E., Ding J., Gregory M., Gross O., Heidet L. et al. Clinical practice recommendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Collaborative. Pediatr Nephrol. 2013;28(1):5-11.
75. Kashtan C.E., Ding J., Garosi G., Heidet L., Massella L. et al. Alport syndrome: a unified classification of genetic disorders of collagen IV α345: a position paper of the Alport Syndrome Classification Working Group. Kidney International. 2018;93(5):1045-1051.
76. Keijzer-Ween M.G., Schrevel M., Finken M.G.G. et al. Microalbuminuria and lower glomerular filtration rate and young adult age in subjects born very premature and after intrauterine growth retardation. J Am Soc Neph. 2005;16:2762-2768.
77. Klahr S., Levy A.D., Beck G.J. The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. N Engl J Med. 1994;330:877–884.
78. Koizumi T., Murakami K., Nakayama H., Kuwahara T., Yoshinari O. Role of dietary phosphorus in the progression of renal failure. Biochem Biophys Res Commun. 2002;295:917–921.
79. Köttgen A. Genome-wide association studies in nephrology research. Am J Kidney Dis. 2010;56:743–758.
80. Kriz W. Progressive renal failure – inability of podocytes to replicate and the consequences for development of glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant. 1996;11:1738–1742.
81. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M. et al. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann Intern Med. 2008;148:30–48.
82. Lackland D.T., Bendall H.E., Osmond C. et al. Low birth weights contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States. Arch Intern Med. 2000;160:1472-1476.
83. Law C.M., Egger P., Dada O. et al. Body size at birth and blood pressure among children in developing countries. Int J Epidemiol. 2001;30:52-57.
84. Levin A., Stevens P.E. Summary of KDIGO 2012 CKD Guideline: Behind the scenes, need for guidance, and a framework for moving forward. Kidney Int. 2014;85:49–61.
85. Lewis M.A., Shaw J., Sinha M.D., Adalat S., Hussain F. UK Renal Registry 12th Annual Report (December 2009): chapter 14: demography of the UK paediatric renal replacement therapy population in 2008. Nephron Clin Pract. 2010;115:279–288.
86. Lubrano R., Soscia F., Elli M. et al. Renal and cardiovascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor plus angiotensin II receptor antagonist therapy in children with proteinuria. Pediatrics. 2006;118:833-838.
87. Lurbe E., Agabiti-Rosei E., Cruickshank J.K., Dominiczak A., Erdine S. et al. 2016 European Society of Hypertension guidelines for the management of high blood pressure in children and adolescents. J Hypertens. 2016;34(10):1887-1920.
88. Ma L.J., Nakamura S., Aldigier J.C. et al. Regression of glomerulosclerosis with high-dose of angiotensin inhibition is linked to decreased plasminogen activator inhibitor-1. J Am Soc Nephrol. 2005;16:966-976.
89. Macconi D., Abbate M., Morigi M. et al. Permselective dysfunction of podocyte-podocyte contact upon angiotensin II unravels the molecular target for renoprotective intervention. Am J Pathol. 2006;168:1073-1085.
90. MacKinnon M., Shurraw S. Akbari A., Knoll G.A., Jaffey J., Clark HD. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis. 2006;48:8–20.
91. Malalich R., Reyes L., Herrera M. et al. Relationship between weight and birth and number and size of renal glomeruli in humans: A histomorphometric study. Kidney Int. 2000;58:770-773.
92. Mann J.F., Schmieder R.F., McQueen M., Dyal L., Schumacher H., Pogue J. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2008;372:547–553.
93. McTaggart S., McDonald S., Henning P., Dent H. Paediatric report. ANZDATA Registry report 2009, Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry. South Australia. Adelaide; 2009.
94. Meyers R.S., Siu A. Pharmacotherapy review of chronic pediatric hypertension. Clin Ther. 2011;33:1331–1356.
95. Mitsnefes M., Ho P.L., McEnery P.T. Hypertension and progression of chronic renal insufficiency in children: a report of the North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). J Am Soc Nephrol. 2003;14:618–622.
96. Morales E., Valero M.A., Leon M. et al. Beneficial effects of weight loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis. 2003;41:319–327.
97. Morigi M., Macconi D., Zoja C., Donadelli R., Buelli S. et al. Protein overload-induced NF-kappaB activation in proximal tubular cells requires H2O2 through a PKC-dependent pathway./ J Am Soc Nephrol. 2002;13:1179–1189.
98. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39:1-266.
99. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification. Pediatrics. 2003;111:1416-1421.
100. Navar L.G., Nishiyama A. Why are angiotensin concentrations so high in the kidney? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2004;13:107–115.
101. Nelson R.G. Intrauterine determinants of diabetic kidney disease in disadvantage population. Kidney Int. 2003;63:13-16.
102. Nitschke R., Henger A., Ricken S., Gloy J., Muller V. et al. Angiotensin II increases the intracellular calcium activity in podocytes of the intact glomerulus. Kidney Int. 2000;57:41–49.
103. Peterson J.C., Adler S., Burkart J.M., Greene T., Hebert L.A. et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med. 1995;123:754–762.
104. Ravani P., Malberti F., Tripepi G. et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney Int. 2009;75:88–95.
105. Rees L. Long-term outcome after renal transplantation in childhood. Pediatr Nephrol. 2009;24:475–484.
106. Registry ERA-EDTA. ERA-EDTA Registry Annual Report 2008. Amsterdam, The Netherlands: Academic Medical Center, Department of Medical Informatics. 2010.
107. Remuzzi A., Gagliardini E., Sangalii F. et al. ACE inhibition reduces glomerulosclerosis and regenerates glomerular tissue in a model of progressive renal disease. Kidney Int. 2006;69:1124-1130.
108. Remuzzi G., Ruggenenti P. Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int. 1997;51:2–15.
109. Remuzzi G., Bertani T. Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med. 1998;339:1448-1456.
110. Reschke L.D., Miller E.R. III, Fadrowski J.J. et al. Elevated uric acid and obesity-related cardiovascular disease risk factors among hypertensive youth. Pediatr Nephrol. 2015;30(12):2169–2176.
111. Reyes L., Manalich R. Long-term consequences of low birth weight. Kidney Int. 2005;97;107-111.
112. Ritz E., Fliser D., Adamczak M. Risk Factors for Progression of Chronic Kidney Disease. Evidence-Based Nephrology. Edit. Molony D.A., Craig J.C. Blackwell Publishing Ltd., 2009.
113. Rossert J., Eckardt K.U. Erythropoietin receptors: their role beyond erythropoiesis. Nephrol Dial Transplant. 2005;20:1025–1028.
114. Rossert J., Levin A., Roger S.D. et al. Effect of early correction of anemia on the progression of CKD. Am J Kidney Dis. 2006;47:738–750.
115. Ruggenenti P., Perna A., Remuzzi G. Retarding progression of chronic renal disease: the neglected issue of residual proteinuria. Kidney Int. 2003;63:2254–2261.
116. Ruggenenti P., Schieppati A., Remuzzi G. Progression, remission, regression of chronic renal diseases. Lancet. 2001;357:1601–1608.
117. Sandhu S., Wiebe N., Fried L.F. et al. Statins for improving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol. 2006;17:2006–2016.
118. Schaefer B, Wuhl E. Educational paper: progression in chronic kidney disease and prevention strategies. Eur J Pediatr. 2012;171:1579–1588.
119. Schaefer F., Litwin M., Zachwieja J., Zurowska A., Turi S. et al. Efficacy and safety of valsartan compared to enalapril in hypertensive children: a 12-week randomized double-blind, parallel-group study. J Hypertens. 2011;29(12);2484–2490.
120. Schaefer F., Mehls O. Hypertension in chronic kidney disease. In: Portman R.J., Sorof J.M., Ingelfinger J. Pediatric hypertension. Totowa: Humana Press. 2004:371–387.
121. Schaefer F., van de Walle J., Zurowska A. et al. Candesartan in Children with Hypertension Investigators. Efficacy, safety and pharmacokinetics of candesartan cilexetil in hypertensive children from 1 to less than 6 years of age. J Hypertens. 2010;28(5):1083–1090.
122. Schalenkamp M.A., Danser A.H. Angiotensin II production and distribution in the kidney: I. A kinetic model. Kidney Int. 2006;69:1543–1552.
123. Schreuder M.F., van Wijk J.A., Delemarre-van de Waal H.A. Intrauterine growth restriction increases blood pressure and central pulse pressure measured with telemetry in aging rats. J Hypertens. 2006;24:1337-1343.
124. Schrier R.W., Estacio R.O., Esler A., Mehler P. Effects of aggressive blood pressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria, retinopathy and strokes. Kidney Int. 2002;61;1086–1097.
125. Schwartz G.J., Furth S.L. Glomerular filtration rate measurement and estimation in chronic kidney disease. Pediatr Nephrol. 2007;22(11):1839–1848.
126. Schwartz G.J., Muñoz A., Schneider M.F., Mak R.H., Kaskel F. et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:629–637.
127. Seeman T., Pohl M., Misselwitz J. et al. Angiotensin receptor blocker reduces proteinuria independently of blood pressure in children already treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Kidney Blood Press Res. 2009;32:440-444.
128. Serra A., Romero R., Lopez D. et al. Renal injury in the extremely obese patients with normal renal function. Kidney Int. 2008;73:947–955.
129. Sharples E.J., Patel N., Brown P., Stewart K., Mota-Philipe H. et al. Erythropoietin protects the kidney against the injury and dysfunction caused by ischemia-reperfusion. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2115–2124.
130. Shatat I.F., Abdallah R.T., Sas D.J., Hailpern S.M. Serum uric acid in U.S. adolescents: distribution and relationship to demographic characteristics and cardiovascular risk factors. Pediatr Res. 2012;72(1):95–100.
131. Shroff R., Ledermann S. Long-term outcome of chronic dialysis in children Pediatr Nephrol. 2009;24:463–474.
132. Shroff R., Wan M., Nagler E.V., Bakkaloglu S. et al. Clinical practice recommendations for native vitamin D therapy in children with chronic kidney disease Stages 2–5 and on dialysis./ Nephrol Dial Transplant. 2017; 32(7);1098–1113.
133. Shroff R., Wan M., Nagler E.V., Bakkaloglu S. et al. Clinical practice recommendations for treatment with active vitamin D analogues in children with chronic kidney disease stages 2–5 and on dialysis. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(7):1114–1127.
134. Silverstein D.M., Champoux E., Aviles D.H., Vehaskari V.M. Treatment of primary and secondary hypertension in children. Pediatr Nephrol. 2006;21(6):820–827.
135. Singh A.K., Szczech L., Tang K.L., Barnhart H., Sapp S. et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355:2085–2098.
136. Siu Y.P., Leung K.T., Tong M.K., Kwan T.H. Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level. Am J Kidney Dis. 2006;47:51–59.
137. Staples A.O., Greenbaum L.A., Smith J.M., Gipson D.S., Filler G. et al. Association between clinical risk factors and progression of chronic kidney disease in children. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:2172–2179.
138. Staples A.O., Wong C.S., Smith J.M., Gipson D.S., Filler G. et al. Anemia and risk of hospitalization in pediatric chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(1):48–56.
139. Sturm G., Kollerits B., Neyer U. et al. Uric acid as a risk factor for progression of non-diabetic chronic kidney disease? The Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. Exp Gerontol. 2008;43:347–352.
140. Syrjanen J., Mustonen J., Pasternack A. Hypertriglyceridaemia and hyperuricaemia are risk factors for progression of IgA nephropathy Nephrol Dial Transplant. 2000;15:34–42.
141. Taal M.W., Omer S.A., Nadim M.K., Mackenzie H.S. Cellular and molecular mediators in common pathway mechanisms of chronic renal disease progression Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000;9:323–331.
142. Taal MW. Risk factors and chronic kidney disease. The kidney. Edit. Taal MW., Chertow GM., Marsden PA., Yu ASL., Brenner BM. Elsevier Inc., USA. 2012.
143. Takano T., Brady H.R. The endothelium in glomerular inflammation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1995;4:277–286.
144. Tanaka H., Suzuki K., Nakahata T., Tsugawa K., Konno Y. et al. Combined therapy of enalapril and losartan attenuates histologic progression in immunoglobulin A nephropathy. Pediatr Int. 2004;46:576–579.
145. Tanaka K., Watanabe T., Takeuchi A., Ohashi Y., Nitta K. et al. for the CKD-JAC Investigators. Cardiovascular events and death in Japanese patients with chronic kidney disease. Kid Int. 2017;1:227-234.
146. The North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies. 2010 Annual Report. www.naprtcs.org2010.
147. Trachtman H., Hainer J.W., Sugg J., Teng R., Sorof J.M. et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of candesartan cilexetil in hypertensive children aged 6 to 17 years. J Clin Hypertens. 2008;10:743–750.
148. van den Belt S.M., Heerspink H.J.L., Gracchi V., de Zeeuw D., Wühl E. et al. Early Proteinuria Lowering by Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Predicts Renal Survival in Children with CKD. J Am Soc Nephrol. Published online before print June 21, 2018. doi: 10.1681/ASN.2018010036.
149. van der Velde M., Matsushita K., Coresh J., Astor B.C., Woodward M. et al. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lower estimated glomerular filtration rate and higher albuminuria are associated with all-cause and cardiovascular mortality. A collaborative meta-analysis of high-risk population cohorts. Kidney Int. 2011;79:1341–1352.
150. Van Dyck M., Proesmans W. Renoprotection by ACE inhibitors after severe hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2004;19:688–690.
151. Van Stralen K.J., Harambat J., Clayton P., Craig J.C. Demographics of CKD and ESRD in Children / Geary DF., Schaefer F. Pediatric kidney disease. 2nd ed., Springer. 2016:1385-1397.
152. Vikse B.E., Irgens L., Leivestad T. Low birth weight increases risk for end stage of renal disease. J Am Soc Nephrol. 2008;19:151-157.
153. Walker S.P., Gaskin P., Powel S.A. et al. The effect of birth weight and postnatal linear growth retardation on blood pressure at age 11-12 years. J Epidemiol Community Health. 2001;55:394-398.
154. Wang S.N., Hirschberg R. Growth factor ultrafiltration in experimental diabetic nephropathy contributes to interstitial fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol. 2000;278:554–560.
155. Wang S.N., Lapage J, Hirschberg R. Loss of tubular bone morphogenetic protein-7 in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2392–2399.
156. Wang Y., Chen X., Song Y. et al. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int. 2008;73:19-33.
157. Wanner C., Tonelli M. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Lipid Guideline Development Work Group M. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD: summary of recommendation statements and clinical approach to the patient. Kidney Int. 2014;85:1303–1309.
158. Warady B.A., Abraham A.G., Schwartz G.J., Wong C.S., Muñoz A. et al. Predictors of rapid progression of glomerular and nonglomerular kidney disease in children and adolescents: The chronic kidney disease in children (CKiD) cohort. Am J Kidney Dis. 2015;65:878–888.
159. Webb N.J., Lam C., Loeys T. et al. Randomized, double-blind, controlled study of losartan in children with proteinuria. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:417-424.
160. Webb N.J., Wells T.G., Shahinfar S. et al. A randomized, open-label, dose-response study of losartan in hypertensive children. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(8):1441–1448.
161. White S.L., Percovic V., Cass A. et al. Low birth weight in Antecedent of CKD in later life? A systematic review of observational studies. Am J Kid Dis. 2009;54:248-261.
162. White W.B., Carr A.A., Krause S., Jordan R., Roniker B., Oigman W. Assessment of the novel selective aldosterone blocker eplerenone using ambulatory and clinical blood pressure in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 2003;92:38–42.
163. Wilmer W.A., Rovin B.H., Hebert C.J., Rao S.V., Kumor K., Hebert L.A. Management of glomerular proteinuria: a commentary. J Am Soc Nephrol. 2003;14:3217–3232.
164. Wingen A.M., Fabian-Bach C., Schaefer F., Mehls O. Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. European Study Group of Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Lancet. 1997;349:1117–1123.
165. Wolf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int. 2012;82:737–747.
166. Wong C.S., Pierce C.B., Cole S.R., Warady B.A., Mak R.H. et al. Association of proteinuria with race, cause of chronic kidney disease, and glomerular filtration rate in the chronic kidney disease in children study // Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:812–819.
167. Wuhl E., Trivelli A., Picca S., Litwin M., Peco-Antic A. et al. Strict blood pressure control and renal failure progression in children. The ESCAPE Trial Group. N Engl J Med. 2009;361:1639–1650.
168. Wuhl E., Mehls O., Schaefer F. Antihypertensive and antiproteinuric efficacy of ramipril in children with chronic renal failure. Kidney Int. 2004;66:768–776.
169. Wuhl E., Schaefer F. Progression of chronic kidney disease and renoprotective therapy in children. In: Geary D.F, Schaefer F. (eds.). Pediatric Kidney Disease. Springer. 2016:1399-1423.
170. Wuhl E., Schaefer F. Therapeutic strategies to slow chronic kidney disease progression. Pediatr Nephrol. 2008;23:705–716.
171. Wuttke M., Wong C.S., Wühl E. et al. Genetic loci associated with renal function measures and chronic kidney disease in children: the Pediatric Investigation for Genetic Factors Linked with Renal Progression Consortium Nephrol Dial Transplant. 2016;31:262–269.
172. Yi Z., Li Z., Wu X.C. et al. Effect of fosinopril in children with steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2006;21:967-972.
173. Yoshioka T., Mitarai R., Kon V., Deen W.M., Rennke H.G., Ishikawa I. Role of antiotensin II in overt functional proteinuria. Kidney Int. 1997;52:687–693.
174. Yudkin J.S., Matyn C.N., Phillips D.L., Gale C.R. Association of microalbuminuria with intrauterine growth retardation. Nephron. 2001; 89:309-314.
175. Zidar N., Cavić M.A., Kenda R.B., Ferluga D. Unfavorable course of minimal change nephrotic syndrome in children with intrauterine growth retardation. Kidney Int. 1998;54:1320-1323.
176. 175. Zidar N., Cavić M.A., Kenda R.B. et al. Effect of intrauterine growth retardation on the clinical course and prognosis of IgA glomerulonephritis in children. Nephron. 1998;79;28-32.