Практическое применение семаглутида: от доказательных исследований к экспертным решениям

Журнал "Медицинский совет" № 6/2025

DOI: 10.21518/ms2025-185

В.В. Салухов¹, Г.Р. Галстян², Ю.Ш. Халимов³, И.Г. Бакулин⁴, Д.В. Черкашин¹, Ф.Е Шадричев^3,5, Н.А. Сухоцкая⁶

¹ Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова; 194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
² Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии; 117292, Россия, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11
³ Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8
⁴ Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова; 191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41
⁵ Городской консультативно-диагностический центр №1; 194354, Россия, Санкт-Петербург, ул. Сикейроса, д. 10д
⁶ «Герофарм»; 191119, Россия, Санкт-Петербург, ул. Звенигородская, д. 9

Быстрый прогресс в разработке высокоэффективных еженедельных инкретиновых препаратов представляет все более широкие возможности комплексной коррекции кардиометаболических нарушений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и/или ожирением. Настоящая статья нацелена на обобщение существующих исследований, подтверждающих эффективность и безопасность одного из самых назначаемых препаратов из класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 – еженедельного семаглутида. Помимо изложения основных результатов рандомизированных клинических исследований с семаглутидом, особый акцент сделан на тех экспериментальных и клинических работах, которые касаются эффективности препарата в обычных условиях и в особые периоды жизнедеятельности пациента с сахарным диабетом 2-го типа и/или ожирением, таких как операционные и эндоскопические вмешательства, бариатрическая хирургия, интервальное голодание и религиозные пищевые ограничения. На основании этой доказательной базы и собственного клинического опыта междисциплинарным авторским коллективом предложены практические подходы к коррекции сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа при комбинации с семаглутидом и переключению на другую терапию. Также сформулированы практические рекомендации по применению препарата у пациентов с ожирением в фазе активного снижения массы тела и фазе ее удержания. Представлены ключевые соображения в поддержку длительной терапии ожирения, однако приведены и схемы пробной деэскалации терапии для пациентов, которые в процессе достижения целевых показателей массы тела успешно модифицировали свой образ жизни. Отдельно рассмотрены причины и механизмы развития наиболее распространенных нежелательных явлений, возникающих на фоне применения семаглутида, представляющих собой потенциальный барьер для его использования. Изложены наиболее эффективные меры по их профилактике и коррекции, которые позволят реализовать терапевтический потенциал еженедельного семаглутида и, таким образом, улучшить исходы пациентов в долгосрочном управлении ожирением и сахарным диабетом 2-го типа.

Для цитирования: Салухов ВВ, Галстян ГР, Халимов ЮШ, Бакулин ИГ, Черкашин ДВ, Шадричев ФЕ, Сухоцкая НА. Практическое применение семаглутида: от доказательных исследований к экспертным решениям. Медицинский Совет. 2025;(6):14-29. https://doi.org/10.21518/ms2025-185

Конфликт интересов: Н.А. Сухоцкая является сотрудником «Герофарм». Остальные авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Practical application of semaglutide: from evidence-based research to expert decisions

Vladimir V. Salukhov¹, Gagik R. Galstyan², Iurii Sh. Khalimov³, Igor G. Bakulin⁴, Dmitry V. Cherkashin¹, Fedor E. Shadrichev^3,5, Nina A. Sukhotskaia⁶

¹ Military Medical Academy named after S.M. Kirov; 6, Akademik Lebedev St., St Petersburg, 194044, Russia
² Endocrinology Research Centre; 11, Dmitry Ulyanov St., Moscow, 117036, Russia
³ Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6–8, Lev Tolstoy St., St Petersburg, 197022, Russia
⁴ North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov; 41, Kirochnaya St., St Petersburg, 191015, Russia
⁵ City Consultative Diagnostic Center No. 1;10d, Sikeyros St., St Petersburg, 194354, Russia
⁶ Geropharm; 9, Zvenigorodskaya St., St Petersburg, 191119, Russia

The rapid progress in the development of highly effective weekly incretin-based medications offers increasingly broad opportunities for comprehensive correction of cardiometabolic disorders in patients with type 2 diabetes and/or obesity. This article aims to summarize existing research that confirms the efficacy and safety of one of the most prescribed medications from the class of glucagon-like peptide-1 receptor agonists – weekly semaglutide. In addition to presenting the main results of randomized clinical trials involving semaglutide, special emphasis is placed on experimental and clinical studies related to the drug's effectiveness in real-world conditions and during specific life periods for patients with type 2 diabetes and/or obesity, such as surgical and endoscopic interventions, bariatric surgery, intermittent fasting, and religious dietary restrictions. Based on this evidence base and their own clinical experience, the interdisciplinary author team proposes practical approaches to adjusting hypoglycemic therapy in patients with type 2 diabetes when combined with semaglutide and switching to other therapies. Practical recommendations for the use of the drug in patients with obesity during the active weight loss phase and the weight maintenance phase are also formulated. Key considerations supporting long-term obesity treatment are presented; however, trial de-escalation therapy schemes are also provided for patients who have successfully modified their lifestyle while achieving target weight outcomes. The reasons and mechanisms behind the most common adverse events associated with semaglutide use, which represent a potential barrier to its utilization, are separately discussed. The most effective measures for their prevention and correction are outlined, which will enable the realization of the therapeutic potential of weekly semaglutide and thus improve patient outcomes in the long-term management of obesity and type 2 diabetes.

For citation: Salukhov VV, Galstyan GR, Khalimov IS, Bakulin IG, Cherkashin DV, Shadrichev FE, Sukhotskaia NA. Practical application of semaglutide: From evidence-based research to expert decisions. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2025;(6):14-29. https://doi.org/10.21518/ms2025-185

Conflict of interest: Nina A. Sukhotskaia is an employee of Geropharm. The remaining authors declare no conflict of interest.

Введение

Ожирение и сахарный диабет 2-го типа (СД2) являются взаимосвязанными хроническими заболеваниями, представляющими собой глобальную проблему общественного здравоохранения.

Успешное лечение ожирения требует признания того факта, что это заболевание со сложным патогенезом, возникающее при сочетанном действии генетических, метаболических, нейроэндокринных, поведенческих, социокультурных и экологических факторов. При этом ожирение сегодня определяется как наиболее важный фактор риска развития и прогрессирования СД2 у пациентов во всех возрастных группах, поэтому значимое снижение лишнего веса не только окажет позитивное влияние на течение СД2, но и позволит существенно снизить количество новых случаев дисгликемии.

Учитывая гетерогенный характер ожирения, маловероятно, что одно вмешательство поможет справиться со всеми случаями ожирения, и поэтому программы лечения должны быть персонализированными и мультимодальными. В то же время изменение образа жизни в виде здорового питания и регулярной физической активности, которое является краеугольным камнем контроля веса в большинстве случаев, демонстрирует ограниченный потенциал снижения массы тела, и главным образом его удержания. Неоднократное повторение цикла «потеря массы тела — набор» создает предпосылки для формирования феномена «вариабельности массы тела», являющегося значимым фактором кардиоваскулярного риска, что требует минимизации неуспешных попыток коррекции веса.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 (арГПП-1) – это новая эра эффективных сахароснижающих препаратов, позволившая не только расширить возможности в управлении кардиометаболическими показателями пациентов, но и продемонстрировавшая мощное вес-редуцирующее влияние. «Физиологичность» их механизма действия обусловлена способностью имитировать действие эндогенного ГПП-1 через активацию широко представленных рецепторов этого гормона (в т. ч. в головном мозге, поджелудочной железе, желудке, сердце, почках и жировой ткани) с реализацией позитивных изменений в нейрогормональной системе, регулирующей секрецию инсулина и глюкагона, аппетит, потребление пищи, обмен веществ и энергетический баланс. При этом нативный ГПП-1 человека, производимый в ответ на поступление питательных веществ энтероэндокринными L-клетками в тонком и толстом отделе кишечника, имеет очень короткий период полураспада, поскольку через 1–2 мин инактивируется ферментом дипептидилпептидаза-4 после попадания в кровоток и выводится через почки. Для придания устойчивости к ферментативной деградации создателям арГПП-1 потребовалось произвести структурные модификации молекул через удаление аминокислот или добавление цепей жирных кислот.

Изначально арГПП-1 были разработаны для лечения СД2, и первый представитель класса, эксенатид, был зарегистрирован с этим показанием в 2005 г. Уже в 2015 г. американский регулятор FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) одобрил показание лечения ожирения для лираглутида 3,0 мг, а затем в 2021 г. – для семаглутида один раз в неделю в дозе 2,4 мг (в 2017 г. семаглутид был зарегистрирован для лечения СД2 в дозе 1,0 мг). Семаглутид 2,4 мг – высокогомологичный аналог ГПП-1 длительного действия в программе клинических испытаний III фазы STEP у пациентов с ожирением и СД2 или без него в качестве дополнения к интенсивной поведенческой терапии в сочетании с низкокалорийным питанием, а также с оценкой более длительного приема и его удержания в широкой выборке лиц различных рас и этнических групп – продемонстрировал высокую эффективность, безопасность и приемлемый профиль переносимости.

Так, в исследованиях STEP 1, 3, 4 и 8 применение семаглутида в дозе 2,4 мг приводило к средней потере массы тела на 14,9–17,4% к 68-й нед. у лиц с избыточным весом или ожирением без СД2; при этом 69–79% участников достигли ≥ 10% снижения массы тела (против 12–27% в группе плацебо) и 51–64% ≥ 15% потери веса от исходного (против 5–13% в группе плацебо). В длительном исследовании STEP 5 к 104-й нед. использования еженедельного семаглутида 2,4 мг средняя потеря массы тела составила 15,2% против 2,6% в группе плацебо. И только в исследовании STEP 2 (лица с избыточным весом или ожирением и СД2) к 68-й нед. среднее снижение веса состоялось на уровне 9,6% от исходного против 3,4% в группе плацебо.

Основываясь на существенной потере веса, наблюдаемой в клинических испытаниях, семаглутид 2,4 мг в качестве дополнения к модификации образа жизни был отнесен к препаратам «второго поколения» для снижения веса как лекарственное средство, вызывающее у большинства потерю веса более чем на 10% от исходного. Состоявшиеся исследования и продемонстрированная эффективность и безопасность семаглутида 2,4 мг позволили сформулировать показания для лечения этим препаратом пациентов без СД2: ИМТ ≥ 30 кг/м² или ИМТ ≥ 27 кг/м², но < 30 кг/м² при наличии по крайней мере одной  из форм патологии, ассоциированной с ожирением (предиабет или СД2, артериальная гипертензия, дислипидемия, обструктивное апноэ во сне или сердечно-сосудистые заболевания).

Важно отметить, что состоявшиеся исследования продемонстрировали благотворное влияние семаглутида на гликемические, кардиометаболические показатели и качество жизни пациентов. Препарат снижал уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) и глюкозы натощак в клинических исследованиях у пациентов с СД2 и без него, а также уменьшал распространенность и новые случаи предиабета и СД2 по сравнению с плацебо. При применении еженедельного семаглутида 2,4 мг выявлено снижение систолического и диастолического артериального давления с улучшением уровня липидов и маркеров системного воспаления.

Но главным результатом исследований еженедельного семаглутида 1,0 и 2,4 мг стало выявление положительного влияния семаглутида на сердечно-сосудистые и почечные исходы у пациентов с СД2 (исследование SUSTAIN-6) и у лиц с ожирением без СД2 (исследование SELECT). Последнее имеет особенное значение, поскольку является первым исследованием лекарственного средства в области лечения ожирения, которое показало снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE). У более чем 17 500 человек с ИМТ ≥ 27 кг/м² с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями применение семаглутида привело к снижению на 20% (ОР 0,80; 95% ДИ от 0,72 до 0,90; p < 0,001) частоты достижения первичной комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатальных инфаркта миокарда или инсульта в среднем за 40 мес.

Выявленные побочные эффекты терапии арГПП-1, отмеченные в клинических испытаниях, в основном относятся к желудочно-кишечному тракту и в целом не оказывали существенного влияния на приверженность к лечению. Наиболее распространенной является тошнота (42% против 16% в группах плацебо) с тенденцией к нарастанию симптома при увеличении дозы со снижением жалобы вскоре после повышения дозы. Также нередко возникают диарея (26%), рвота (21%), запор (22%), боль в животе (8%) и диспепсия (10%), при этом большинство нежелательных явлений были легкими и умеренными (98,1%).

С учетом существенного повышения доступности еженедельного семаглутида для российских пациентов в настоящей статье будут предложены практические рекомендации применения этого препарата в когортах пациентов с избыточной массой тела/ожирением и/или СД2 с учетом как имеющихся результатов исследований и международных рекомендаций, так и – при их отсутствии – на основе экспертной позиции авторов.

Коррекция сахароснижающей терапии у пациентов с СД2 при инициации семаглутида

Комбинация с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), имеющими низкий потенциал развития гипогликемий

Семаглутид у пациентов с СД2 возможно комбинировать с метформином и большинством других пероральных средств. Исключением являются ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4), которые не следует сочетать с семаглутидом, поскольку в исследованиях при их комбинации не отмечено аддитивного сахароснижающего действия. Назначение еженедельного семаглутида в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами, которые не вызывают гипогликемию (метформин, ингибитор НГЛТ-2, пиоглитазон), не требует коррекции их дозы.

Существует несколько исследований, в которых оценивали совместное применение арГПП-1 с ингибиторами НГЛТ-2, где отмечено улучшение контроля гликемии, однако весьма противоречивыми остаются данные, касающиеся дополнительной пользы использования этой комбинации во влиянии на сердечно-сосудистые и почечные исходы. Так, в исследовании кардиоваскулярной безопасности эфпегленатида часть участников принимала иНГЛТ-2 исходно (15% от общей выборки), но частота достижения конечной комбинированной точки MACE не отличалась по сравнению с теми, кто не принимал ингибиторы НГЛТ-2. С другой стороны, имеется немало наблюдательных исследований, которые доказывают дополнительные кардио- и нефропротективные преимущества такой комбинации, что, очевидно, требует дальнейших исследований . В соответствии с современными международными и отечественными рекомендациями у пациентов с АССЗ и/или заболеванием почек при приеме одного из упомянутых классов препаратов может быть рассмотрена комбинированная терапия арГПП-1 и иНГЛТ-2 в случае, если не достигаются гликемические цели.

Еженедельный семаглутид возможно применять совместно с инсулином или сульфонилмочевиной, однако при этом существенно возрастает риск гипогликемии. Это может потребовать упреждающего снижения суточной дозы инсулина/препарата сульфонилмочевины в зависимости от уровня исходного HbA1c и гликемического профиля, которые необходимо оценить непосредственно перед назначением семаглутида.

Исходя из данных литературы и клинического опыта, авторы считают необходимым рассмотреть при старте терапии семаглутидом 0,25 мг при HbA1c < 7% снижение суточной дозы базального инсулина на 20%, при HbA1c 7–8% – снижение на 10–20%, а при HbA1c > 8% сохранить прежние дозы базального инсулина (если же при HbA1c > 8% у пациента отмечается высокая вариабельность гликемии и частые эпизоды гипогликемии, следует снизить дозу базального инсулина на 10%). При базис-болюсной схеме инсулинотерапии старт приема семаглутида 0,25 предусматривает аналогичную коррекцию суточной дозы базального инсулина с одновременной коррекцией болюсного по следующему алгоритму: при HbA1c < 7% снизить болюсный инсулин на 50%, при HbA1c 7–8% на 25%, при HbA1c > 8% изменение дозы инсулина не требуется (однако если при HbA1c > 8% имеются указания о высокой вариабельности гликемии и частых подтвержденных гипогликемиях — предусмотреть снижение болюсного инсулина на 25%).

Аналогичным образом необходимо скорректировать дозу препарата сульфонилмочевины вплоть до отмены, исходя из его сахароснижающего потенциала и значения HbA1c (рис. 1)

Комментарий: клинические наблюдения показывают, что для большинства пациентов с плохим гликемическим контролем добавление арГПП-1 не требует снижения суточной дозы инсулина или сульфонилмочевины, хотя все пациенты должны быть проинформированы о возможности гипогликемии и тактике снижения дозы этих препаратов.

Рисунок 1. Алгоритм коррекции сахароснижающей терапии при назначении еженедельного семаглутида

*Повторить под контролем гликемии при следующем шаге титрации
** При высокой вариабельности гликемии может потребоваться коррекция дозы инсулина

Подобный алгоритм снижения суточных доз инсулина или сульфонилмочевины необходимо повторять при каждом шаге титрации семаглутида в зависимости от показателей гликемии.

Комментарий: авторы рекомендуют с учетом недостаточного времени для корректной оценки HbA1c в условиях ежемесячной титрации семаглутида пользоваться расчетным методом его оценки на базе показателей суточного гликемического профиля [1].

Сегодня отсутствует консенсус по поводу показаний и рекомендаций по переключению между различными представителями агонистов рецепторов ГПП-1 и коагонистов рецепторов ГИП/ГПП-1. Однако клинический опыт показывает, что подобное переключение может потребоваться по таким причинам, как доступность препарата, приверженность, стоимость, НЯ/переносимость, эффективность и предпочтения пациента. Перед переходом с одного препарата на другой крайне важно проанализировать причину неудовлетворенности и только после попытки ее устранения, исходя из дозы препарата и продолжительности приема терапии, а также опыта пациента по побочным эффектам, можно рассмотреть тактику переключения.

Комментарий: авторы на основании литературы и собственного клинического опыта предлагают реализовать алгоритм переключения, который учитывает переносимость исходного препарата.

А. При хорошей переносимости рекомендуется переключение на другой препарат в эквивалентной дозе по сахароснижающему эффекту, что позволит обеспечить плавный переход с сохранением желаемого терапевтического эффекта.

Таблица 1. Эквивалентные дозы для некоторых агонистов рецепторов ГПП-1 и коагонистов рецепторов ГИП/ГПП-1 по их влиянию на гликемический контроль 

* Не зарегистрирован в РФ.
** При переходе с большей дозы семаглутида необходимо начинать с дозы тирзепатида, не превышающей 5,0 мг, для снижения риска гипогликемии.

Б. При побочных эффектах со стороны ЖКТ рекомендуется использование всех мер их смягчения с пошаговым снижением дозы препарата, что нередко позволяет нивелировать нежелательные явления. Сниженная доза с хорошей переносимостью в случае недостаточного терапевтического эффекта становится основой для выбора эквивалентной дозы другого агониста. Титрация нового препарата с эквивалентной дозы должна подразумевать более медленное повышение дозы и строгое выполнение мероприятий профилактики нежелательных явлений.

В. В случае выраженных жалоб со стороны ЖКТ, которые не удалось нивелировать «титрацией вниз» агониста рецепторов ГПП-1 или коагониста рецепторов ГИП/ГПП-1 тирзепатида, несмотря на выполнение всех смягчающих нежелательные явления мероприятий, рекомендуется полная отмена препарата. После стихания нежелательной симптоматики возможно начать терапию новым препаратом арГПП-1 или тирзепатидом с самой низкой дозы, при этом рассмотреть возможность более медленного ее повышения при строгом выполнении мероприятий профилактики нежелательных явлений.

При переключении с препарата, вводимого один раз в день (лираглутид), новый препарат следует применить на следующий день после прекращения приема предшествующего препарата. При переходе с еженедельно вводимого препарата, такого как дулаглутид, семаглутид или тирзепатид, рекомендуется начать прием нового препарата через 7 дней после последнего введения предшествующего препарата.

Комментарий: период применения семаглутида у пациентов с ожирением должен составлять не менее 16–18 мес., за который обычно развивается максимальный эффект снижения веса, при этом более короткие программы лечения ожирения менее предпочтительны, поскольку подразумевают «эффект йо-йо». Пациентам, которые за этот период на дозе семаглутида 2,4 мг не достигли целевых показателей снижения массы тела, но потеря веса которых составляет ≥ 0,5% массы тела в неделю, рекомендуется продолжить прием препарата. Если, не достигнув цели на семаглутиде 2,4 мг, пациент выходит на плато «доза – эффект» и в течение 3 мес., несмотря на актуализацию МОЖ, не снижает вес, целесообразно осуществить переход с арГПП-1 на коагонист ГИП/ГПП-1 тирзепатид.

В ряде случаев (возникновение клинически значимых НЯ после каждого шага титрации, или устойчиво высокий темп снижения веса > 1,0% массы тела в неделю, или ожирение 0 стадии) авторы рекомендуют более медленную, чем ежемесячная, титрацию семаглутида при условии, что потеря веса составляет не менее 0,5% массы тела в неделю; по мере убывания вес-редуцирующего эффекта (менее 0,5% в неделю) следует возобновить титрацию в соответствии с инструкцией по медицинскому применению семаглутида

На сегодня самым продолжительным изучением применения еженедельного семаглутида у пациентов с ожирением без СД2 стало исследование SELECT. У пациентов, получавших семаглутид, потеря массы тела продолжалась в течение 65 нед. и сохранялась до 4 лет. Через 208 нед. семаглутид ассоциировался со средним снижением массы тела (-10,2%), окружности талии (-7,7 см) по сравнению с плацебо (-1,5%, -1,3 см и -1,0% соответственно; p < 0,0001 для всех сравнений с плацебо). Клинически значимая потеря веса произошла у лиц обоих полов и всех рас, любой исходной массы тела и регионов проживания.

Другое исследование – STEP-5 показало длительную, устойчивую, существенную потерю веса в течение 2 лет наблюдения со средним снижением массы тела через 68 нед. на 15,2% в группе семаглутида по сравнению с 2,6% в группе плацебо. Одновременно со снижением веса состоялось и улучшение кардиометаболических параметров, таких как HbA1c, артериальное давление и липидный профиль, которые достигли плато через 60 нед. применения семаглутида. Вкупе со снижением веса это обеспечивает серьезный потенциал клинически значимого улучшения течения заболеваний, ассоциированных с ожирением.

Комментарий: период применения семаглутида у пациентов с ожирением должен составлять не менее 16–18 мес., за который обычно развивается максимальный эффект снижения веса, при этом более короткие программы лечения ожирения менее предпочтительны, поскольку подразумевают «эффект йо-йо».

Пациентам, которые за этот период на дозе семаглутида 2,4 мг не достигли целевых показателей снижения массы тела, но еженедельная потеря веса которых составляет ≥ 0,5% массы тела, рекомендуется продолжить прием препарата. Если, не достигнув цели на семаглутиде 2,4 мг, пациент выходит на плато «доза — эффект» и перестает снижать вес, несмотря на актуализацию МОЖ, в течение 3 мес., целесообразно осуществить переход с арГПП-1 на коагонист ГИП/ГПП-1 тирзепатид (табл. 1).

В ряде случаев (возникновение НЯ после каждого шага титрации, высокий темп снижения веса ≥ 1,5% массы тела, ожирение 0 стадии) авторы рекомендуют более медленную, чем ежемесячная, титрацию семаглутида в том случае, если еженедельное снижение веса составляет не менее 0,5% массы тела пациента; однако по мере снижения  вес-редуцирующего эффекта  следует возобновить титрацию  в соответствии с инструкцией по медицинскому применению семаглутида. 

Поэтому для большинства пациентов достижение целевого снижения массы тела на фоне применения еженедельного семаглутида в дополнение к МОЖ требует не отмены препарата, а длительной фармакотерапии для устойчивого удержания состоявшейся потери массы тела.

Вместе с тем клиническая практика показывает, что существует небольшая доля пациентов, которые после длительного использования семаглутида, значимо изменившего пищевое поведение, способны контролировать массу тела немедикаментозными методами. В значительной степени предиктором успешного отказа от фармакотерапии в пользу только МОЖ являются устоявшиеся в жизни пациента регулярные физические нагрузки.

Для этой когорты пациентов апробирована схема пробного снижения дозы семаглутида с оценкой перспективы отказа от медикаментозной поддержки. Так, в датском исследовании TAILGATE после достижения клинически значимой потери веса у 353 участников был реализован подход постепенного уменьшения дозы семаглутида с шагом в две недели (2,4 мг → 1,7 мг → 1,0 мг → 0,5 мг → 0,25 мг) вплоть до полной отмены. Одновременно с этим для пациентов расширялись физические нагрузки с контролем аппетита/питания, которые были обеспечены в исследовании цифровым приложением и специалистами. Через полгода без фармакотерапии только 21,5% пациентов возобновили прием семаглутида ввиду начавшегося набора массы тела. В результате сделан вывод о пользе поддержки МОЖ с медленным снижением дозировки семаглутида по сравнению с резкой его отменой, что привело к более успешному удержанию веса в течение полугода среди большей части наблюдаемых. Критически оценивая краткосрочность периода немедикаментозного наблюдения пациентов в этом исследовании, нельзя не отметить практическое значение использованной тактики «титрации вниз» арГПП-1, которая позволяет выделить пациентов, способных удерживать достигнутое снижение массы тела либо на минимально эффективной дозе семаглутида, либо после полной его отмены.

Изучена еще одна альтернативная схема дозирования семаглутида в целях удержания достигнутого снижения массы тела, которая основывается на урежении кратности применения препарата. Для этого применено математическое моделирование эффективности семаглутида «воздействие – реакция» на основе результатов исследований STEP 1–3, которое позволяет прогнозировать траекторию потери массы тела через 1 год.

В соответствии с этой моделью интервал между инъекциями семаглутида 2,4 мг в 7 дней (С7) позволяет прогнозировать устойчивое снижение веса на 17%, что соответствует состоявшимся исследованиям семаглутида у больных с ожирением. Однако увеличение интервала между инъекциями препарата до 14 дней (С14) прогнозирует меньшее снижение массы тела – на 12% от исходного. То есть, несмотря на то, что уменьшение частоты приема с С7 до С14 уменьшает концентрацию семаглутида с течением времени наполовину, модель предсказывает, что пациенты сохраняют 72% потери веса по сравнению с С7. Аналогичным образом семаглутид 1,7 мг с интервалом применения С14 сохраняет 69% потери веса по сравнению с той же дозой препарата, который используется с интервалом С7. Кроме того, модель предсказывает, что дальнейшее урежение инъекций семаглутида от еженедельных до ежемесячных (С28) позволит сохранить почти 50% потери веса (рис. 2).

Рисунок 2. Процентное изменение массы тела в зависимости от интервала дозирования (времени между инъекциями) семаглутида

В соответствии с этой моделью приемлемый уровень эффективности может создать сценарий более редкого применения более высоких доз семаглутида, что, безусловно, нуждается в подтверждении по результатам анализа исследовательской базы.

Таким образом, оптимальную схему терапии арГПП-1 и подбор эффект-достаточной дозы препарата для удержания веса еще предстоит определить будущими исследованиями и, возможно, ее выбор будет определяться индивидуальными характеристиками каждого пациента.

Комментарий: у абсолютного большинства пациентов, достигших клинически значимой потери массы тела, с целью ее удержания рекомендуется неопределенно долгая терапия семаглутидом в дополнение к МОЖ.

Авторы считают возможным у мотивированных пациентов с регулярными адекватными физическими нагрузками рассмотреть пробное снижение дозы семаглутида либо а) медленной «титрацией вниз» с шагом 1 раз в две недели, либо б) урежением кратности его применения вплоть до полной отмены. В случае неудачи и повторного набора веса необходимо вернуться к минимально эффективной дозе препарата для длительной терапии, исключив в будущем новые попытки отлучения от арГПП-1. Критерием эффективности считать такой уровень сниженного препаратом аппетита, который позволит пациенту управлять пищевым поведением без заметного снижения качества жизни.

В исследованиях программы STEP сообщалось о заметной вариабельности ответа на семаглутид: 32–39,6% пациентов были сверхответчиками, достигая потери веса более чем на 20%, 10,2–16,7% лиц оказались неответчиками, продемонстрировав снижение массы тела менее чем на 5% от исходного уровня, и ответчиками, которые встречались в 51% случаев и характеризовались снижением веса более чем на 5%, но менее 20% от исходной массы тела.

Анализ результатов исследований позволил выявить два предиктора более низкой потери веса при приеме семаглутида: наличие у пациента СД2 и мужской пол. Действительно, среднее снижение массы тела у лиц с ожирением без СД2 составило 14,9% от исходного против 9,6% у лиц с СД2, а лица мужского пола характеризовались средней потерей веса в 8–9,3% от исходного значения по сравнению с 14–16,2% у женщин.

Подобная вариабельность ответа в снижении веса на семаглутид подчеркивает необходимость дальнейших исследований, изучающих прогностическую роль демографических характеристик (пол, этническое происхождение, возраст), метаболических параметров (исходный ИМТ, гликированный гемоглобин, глюкоза натощак, маркеры инсулинорезистентности, липидный профиль), пищевого поведения (уровень голода, сытости, эпизоды гиперфагии, тяга к еде) и т. д.

Комментарий: пациентам – неответчикам на терапию еженедельного семаглутида, которые за 3–6 мес. продемонстрировали снижение массы тела менее чем на 5% от исходного значения, рекомендовано переключение на коагонист ГИП/ГПП-1 тирзепатид (табл. 1) или в случае морбидного ожирения целесообразно рассмотреть бариатрическое оперативное вмешательство.

Терапия семаглутидом в особые периоды

Применение семаглутида в период планового оперативного или эндоскопического вмешательства

В периоперационном периоде существуют опасения, что применение арГПП-1 связано с повышенным риском бронхолегочной аспирации из-за задержки желудочного содержимого.

Действительно, активация рецептора ГПП-1 замедляет опорожнение желудка за счет ингибирования перистальтики желудка при одновременном повышении тонуса привратника и увеличения постпрандиального объема желудка, что, по-видимому, опосредуется n. vagus.

Проспективное исследование лиц, начавших принимать семаглутид (19 из 20 без СД2, средний ИМТ 26,9 кг/м²) и оцененных с помощью ультразвукового исследования после ночного голодания, показало, что 70% участников, получавших еженедельный семаглутид, сохраняли твердую субстанцию в желудке, соответствующую переваренной пище, после минимум 10 ч ночного голодания. Аналогичным образом была проведена проспективная оценка остаточного желудочного содержимого перед плановой операцией у участников, получавших в среднем за 5 дней до оценки еженедельные семаглутид, или дулаглутид, или тирзепатид (средний ИМТ участников 33,9 кг/м²), с предшествующим периодом голодания от 2 до 8 ч. В результате ультразвукового исследования выявлено остаточное желудочное содержимое у 30% лиц, принимавших терапию аГПП-1 без СД2, 47% – с СД2 против 19% в контрольной группе. Существуют и работы, которые объективизировали замедление опорожнения желудка методами капсульной эндоскопии, сонографии, сцинтиграфии и другими у лиц, применяющих терапию арГПП-1.

Ретроспективный анализ пациентов с СД2 и/или ожирением, перенесших эзофагогастродуоденоскопию, показал больший процент лиц с остаточным желудочным содержимым у участников, получавших семаглутид, по сравнению с контрольной группой (6,7% против 5,1%), при этом среди них чаще встречались гастроинтестинальные симптомы (тошнота/рвота, диспепсия, вздутие живота), что, по-видимому, отражает недавнюю эскалацию дозы арГПП-1 и/или небольшой опыт их применения. Это подтверждается исследованием применения тирзепатида, который в большей степени замедлял опорожнение желудка при инициации или повышении дозы, и этот эффект снижался через 23 дня, что указывает на тахифилаксию, т. е. феномен снижения ответа на длительное воздействие препарата. Таким образом, по наличию гастроинтестинальных жалоб при недавней титрации арГПП-1 можно косвенно судить о периоде более выраженного влияния препарата на опорожнение желудка, а стихание гастроинтестинальных симптомов, которое при применении семаглутида возникает через 12–20 нед., по-видимому, отражает развитие тахифилаксии и улучшение опорожнения желудка.

Анализ адекватности подготовки кишечника для диагностической колоноскопии продемонстрировал, что участники, принимавшие арГПП-1 по поводу СД2 или ожирения, имели более высокие показатели недостаточной подготовки толстой кишки, что выражалось в более высокой потребности во второй колоноскопии.

Эти данные сподвигли профессиональные анестезиологические, гастроэнтерологические, хирургические международные и национальные сообщества подготовить руководства по пред- и периоперационному ведению пациентов, принимающих арГПП-1, которые содержат нередко противоречащие друг другу рекомендации. Наиболее распространенной позицией, которая касается пациентов с ожирением без СД2, является рекомендация об отмене еженедельных арГПП-1 за 7 дней до плановой операции, в отношении пациентов с СД2 предлагается без отмены препарата назначать жидкую диету за 24 ч до операции или эндоскопической процедуры.

Вместе с тем в настоящее время у нас нет доказательств того, что прекращение терапии еженедельным арГПП-1 за неделю до операции минимизирует гастропарез, поскольку необходимо учитывать период полувыведения препарата. Так, если пациент, принимающий еженедельную дозу семаглутида в 1,0 мг, прекратит его прием, то в течение следующей недели концентрация препарата в плазме будет такой же, как у человека, который продолжает прием 0,5 мг/нед [35]. Эти данные, а также результаты недавнего исследования, показавшего остаточное желудочное содержимое у пациентов, несмотря на отмену у них на 21 день приема семаглутида, позволяют предположить, что рекомендуемые 7 дней прекращения терапии явно недостаточная мера для снижения риска бронхолегочной аспирации [36].

С другой стороны, необходимо также учитывать риск развития периоперационной гипергликемии у пациентов с СД2, связанной с утратой гликемического контроля ввиду отмены семаглутида. Подобная гипергликемия увеличивает вероятность не только большей продолжительности пребывания в стационаре, инфицирования хирургической раны, острого повреждения почек, но и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Одновременно с этим и пациенты с ожирением без СД2 нередко имеют повышенный риск для развития стрессовой периоперационной гипергликемии, которая ассоциирована с еще более неблагоприятными исходами, чем у больных СД2.

Важно отметить, что арГПП-1 в терапии СД2 за 20 лет применялись у миллионов пациентов в мире, но только в нескольких отчетах описывались клинические случаи значимой периоперационной бронхолегочной аспирации. Это указывает на то, что правильная клиническая оценка пациента, анестезиологических рисков, учет характера вмешательства и выбранная техника анестезии в большинстве случаев уравновешивают трудности, связанные с индуцированным арГПП-1 замедлением опорожнения желудка и подготовкой к операции.

Плановое оперативное или эндоскопическое вмешательство рекомендуется выполнять после окончания периода титрации и стихания симптомов тошноты/рвоты, диспепсии, констипации, однако эти жалобы не должны рассматриваться как обязательный признак задержки желудочного содержимого.

Перед оперативным или эндоскопическим вмешательством пациенты в течение 24 ч должны получать только жидкое питание с последующим стандартным 8-часовым периодом предпроцедурного голодания.

Для оценки остаточного желудочного содержимого перед вмешательством целесообразно выполнить трансабдоминальное ультразвуковое исследование желудка, при его выявлении для снижения риска аспирации рассмотреть назначение прокинетических препаратов (метоклопрамид), опорожнение желудка с помощью желудочного зонда или выполнение протокола быстрой последовательной интубации.

Повторный набор массы тела у лиц после бариатрических операций является весьма распространенным явлением, частота которого достигает 67% среди прооперированных пациентов через 5 лет и варьирует в зависимости от вида операции, центра, продолжительности наблюдения и др. Применение арГПП-1 выглядит перспективной методикой лечения регейнеров — пациентов, которые продемонстрировали набор веса после состоявшегося лечения. Эффективность использования в терапии рецидива ожирения еженедельного семаглутида после бариатрической операции и хороший профиль его безопасности подтверждены в нескольких ретроспективных исследованиях, о чем свидетельствует среднее снижение массы тела на 9,8–11,4% (примерно 2/3 массы тела, набранной после операции) за 6 мес. терапии при небольшой доле (3%) пациентов, прекративших лечение из-за НЯ, связанных с типичными гастроинтестинальными жалобами [40–Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Еще одним перспективным подходом является применение арГПП-1 у пациентов, не достигших целевого снижения массы тела после бариатрической операции. Действительно, некоторые обсервационные исследования показали связь между успешной потерей веса после бариатрической операции и более высокими уровнями эндогенного ГПП-1. Таким образом, недостаточный эффект оперативного лечения можно скорректировать добавлением арГПП-1 длительного еженедельного действия, что не только повысит базальный уровень ГПП-1 с лучшей реализацией его эффектов, но и ослабит метаболическую адаптацию. Последняя представляет собой уменьшение расхода энергии на фоне потери веса, при этом применение семаглутида смягчает это «препятствие» к более эффективному снижению массы тела, что было убедительно продемонстрировано на экспериментальных моделях.

Помимо снижения массы тела у пациентов-регейнеров, агонисты рецепторов ГПП-1 могут уменьшать выраженность постбариатрической гипогликемии (возникающей через 2–3 ч после приема пищи и более точно определяемой как постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия). Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия развивается в отдаленном послеоперационном периоде и является серьезным, требующим лечения осложнением бариатрической хирургии. Непрерывный мониторинг глюкозы демонстрирует встречаемость постбариатрической гипогликемии примерно у 55% пациентов после продольной резекции желудка и до 75% после гастрошунтирования желудка по Ру. Недавний систематический обзор показал, что арГПП-1 могут потенциально снижать частоту постпрандиальных эпизодов гипогликемии и повышать гликемическую стабильность, несмотря на повышенный уровень ГПП-1, инсулина и С-пептида, выявляемых у лиц с гипогликемией ввиду быстрого транзита пищи в тонкий отдел кишечника. Механизмы, лежащие в основе парадоксального снижения частоты гипогликемии после стимуляции агонистом рецептора ГПП-1, точно не известны, но, по-видимому, могут быть обусловлены тем, что в присутствии препарата уменьшается чрезмерно высокая вариабельность ГПП-1 в постпрандиальном состоянии, что предотвращает пик ответной секреции инсулина. Кроме того, арГПП-1 замедляет транзит пищи в тонкой кишке и уменьшает постпрандиальное повышение гликемии, ослабляя при этом секреторный ответ β-клеток.

Важным, но пока недостаточно разработанным направлением является применение арГПП-1 в качестве подготовительной фармакотерапии перед бариатрической хирургией, что предположительно способно улучшить исходы оперативного лечения и снизить осложнения, в особенности у пациентов со сверхожирением (ИМТ > 50 кг/м²).

Применение еженедельного семаглутида после бариатрического оперативного вмешательства безопасно и обосновано не только у пациентов с повторным набором массы тела, но и у лиц, не достигших целевого его снижения.

В случае развития в отдаленном послеоперационном периоде постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемии следует рассмотреть пробное назначение еженедельного семаглутида.

У пациентов с СД2 набирающее популярность интервальное голодание, а также соблюдение пищевых ограничений в христианский пост и в священный месяц Рамадан могут подразумевать известные затруднения в достижении гликемического контроля. Однако опубликованные исследования показали, что использование арГПП-1 во время Рамадана безопасно и эффективно, а также сопровождается хорошим гликемическим контролем и снижением массы тела. Так, эксенатид характеризовался незначительным количеством гипогликемических событий (0,08%), а лираглутид ассоциировался с меньшей частотой симптоматических гипогликемий по сравнению с сульфонилмочевиной (p = 0,0009) Это обусловлено сахароснижающим эффектом, основанным на бимодальной инсулин-глюкагоновой глюкозозависимой регуляции гликемии, в связи с чем арГПП-1 демонстрируют потенциальный риск гипогликемии только при использовании совместно с другими сахароснижающими препаратами.

Таким образом, еженедельный семаглутид можно считать хорошим выбором для больных СД2 с пищевыми ограничениями с целью замены терапии, способной вызывать гипогликемию. В этом случае начинать прием еженедельных доз семаглутида рекомендуется за 4–8 нед. до начала пищевых ограничений с тщательным мониторингом нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, потенциального обезвоживания и возможностью титрования для обеспечения переносимости.

Нежелательные явления, связанные с приемом арГПП-1

Нежелательные явления (НЯ), вызванные приемом агонистов рецепторов ГПП-1, активно изучаются с точки зрения частоты и условий развития, мер профилактики и методов коррекции. Сегодня накапливается доказательная база, которая позволяет нежелательные явления, встречавшиеся в рандомизированных клинических исследованиях чаще, чем в группе плацебо, объективизировать через проведение специально организованных испытаний, метаанализов, наблюдательных работ. В настоящее время НЯ можно систематизировать как сомнительные и в ряде случаев действительно возникающие (рис. 3).

Рисунок 3. Нежелательные явления, которые связывают с приемом арГПП-1

Тошнота, рвота, диарея, запор являются наиболее распространенными НЯ при приеме арГПП-1, однако важно при их развитии исключить инфекционное заболевания или фоновое заболевание ЖКТ (табл. 2). Как правило, возникают во время увеличения дозы препарата и вскоре с течением времени стихают. Однако в ряде случаев именно гастроинтестинальные жалобы являются главной причиной временного или окончательного прекращения лечения, которое варьируется в диапазоне 1,6–6% пациентов, при инициации терапии арГПП-1. В случае тяжелых и стойких проявлений НЯ со стороны ЖКТ могут ограничивать потребление жидкости и потенциально приводить к обезвоживанию и острому повреждению почек.

Механизм: дозозависимый, как полагают, связан с активацией рецепторов ГПП-1 в центральном ядре миндалевидного тела головного мозга, которое вызывает аверсивные реакции в ответ на препарат, а также в мозговых центрах, контролирующих моторику кишечника и замедление опорожнения желудка.

Факторы риска: быстрое титрование, недавнее увеличение дозы, более высокая доза препарата.

Таблица 2. Рекомендации по коррекции гастроинтестинальных нежелательных явлений

Агонисты рецепторов ГПП-1 замедляют перистальтику тонкой кишки и увеличивают время желудочно-кишечного транзита у лиц с СД2 и без него. Механизмы этого на сегодня не известны, но, по-видимому, они опосредуются парасимпатическими влияниями и прямым воздействием центральной нервной системы. Еще меньше известно о влиянии аГПП-1 на колоректальную функцию. У пациента с нейроэндокринной опухолью, секретирующей большое количество ГПП-1 и 2, наблюдался замедленный транзит через желудочно-кишечный тракт, включая толстую кишку, так же, как было изложено выше, использование арГПП-1 у пациентов чаще ассоциировалось с более низким качеством подготовки толстой кишки к колоноскопии. Клиническое значение этого феномена иногда связывают с более высоким риском кишечной непроходимости. Однако имеющиеся данные о связи кишечной непроходимости с использованием арГПП-1 противоречивы. В то время как некоторые исследования предполагают увеличение риска до 3 раз, другие сообщают об отсутствии связи. Заслуживает особое внимание недавнее весьма качественное исследование, в ходе которого были изучены общенациональные регистры из Швеции, Дании и Норвегии, где сравнивались 121 254 пациента, которым в период с 2013 по 2021 г. была инициирована терапия арГПП-1 с 185 027 больными, недавно начавшими прием ингибиторов НГЛТ-2. В отличие от предыдущих исследований частота кишечной непроходимости (включая кишечную непроходимость, инвагинацию, заворот кишки, нейрогенный кишечник, мегаколон и другие типы кишечной непроходимости) не только значимо не различалась между иНГЛТ-2 и арГПП-1, но в отмечалась тенденция более низкого числа событий на фоне лечения арГПП-1 (ОР 0,83 [95% ДИ от 0,69 до 1,01]).

Очевидно, что необходимы дальнейшие исследования влияния арГПП-1 на моторику тонкого и толстого отдела кишечника, а также значения этого для клинической практики. 

Применение арГПП-1 ассоциировано с некоторым повышением частоты (суммарно не превышающей 3%) заболеваний желчного пузыря, включая ЖКБ, холецистит, обструкцию желчевыводящих путей, иногда требующих холецистэктомии, что наблюдалось в большей степени у пациентов с ожирением, нежели в диабетической популяции.

Механизм: арГПП-1 ослабляют реакцию желчного пузыря на холецистокинин, что снижает постпрандиальное опорожнение желчного пузыря (однако этот феномен начала терапии арГПП-1 нивелировался уже через 12 нед. лечения лираглутидом на здоровых добровольцах). Кроме того, исследования на животных и данные in vitro показали, что применение арГПП-1 ассоциировано с усилением функциональной активности холангиоцитов и их пролиферации. Кроме того, быстрое снижение массы тела может способствовать изменению солей желчи, приводящему к ее перенасыщению, билиарному сладжу и холелитиазу.

Факторами риска вышеописанных явлений являются: применение у лиц с ожирением с целью снижения веса, более высокие дозы (отмечены при семаглутиде ≥ 1,0 мг), продолжительность лечения семаглутидом, превышающая 26 нед., быстрый темп снижения массы тела, выраженное снижение веса, превышающее 25% от исходного.

Комментарий: для пациентов, имеющих в анамнезе ЖКБ, рекомендуется длительный прием урсодезоксихолевой кислоты в дозе 10–15 мг/кг на период активного снижения массы тела (но не удержания). Для пациентов, темп снижения массы тела которых превышает 1,5 кг/нед, авторы рекомендуют через 3 мес. выполнение ультразвукового исследования и при выявлении билиарного сладжа (смещаемого осадка в желчном пузыре) — назначение урсодезоксихолевой кислоты в дозе 10–15 мг/кг на период активного снижения массы тела.

В некоторых исследованиях на фоне инкретин-направленной терапии сообщалось о случаях острого панкреатита, включая геморрагический панкреатит и некротизирующий панкреатит, об обострениях хронического панкреатита, а также о развитии аденокарциномы поджелудочной железы при использовании терапии на основе инкретинов (иДПП-4, арГПП-1). Однако в хорошо организованных с точки зрения аудита нежелательных явлений исследованиях, например в SUSTAIN-6, острый панкреатит при приеме семаглутида встречался с частотой, аналогичной группе плацебо. Эта тенденция отсутствия разницы применения семаглутида с плацебо в отношении панкреатита и рака поджелудочной железы подтверждена во всех крупных исследованиях последних лет.

Механизмы: точно не установлены. Предполагается, что стимуляция рецепторов ГПП-1 в бета-клетках островков поджелудочной железы и клетках экзокринных протоков может вызвать чрезмерный рост клеток, перекрывающих более мелкие протоки, тем самым приводя к гиперплазии, увеличению массы поджелудочной железы, окклюзии протоков, обратному давлению и последующему острому или хроническому воспалению поджелудочной железы.

Факторы риска: гипертриглицеридемия ≥ 5,6 ммоль/л, ЖКБ, злоупотребление алкоголем, морбидное ожирение.

Комментарий: острый панкреатит – это хирургический жизнеугрожающий диагноз, при верификации которого следует отменить прием семаглутида и более его не возобновлять. Однако обострение хронического панкреатита требует стандартных консервативных подходов в его лечении и не исключает возможность продолжения терапии семаглутидом, принимая во внимание ту пользу, которую она несет пациенту с СД2 и/или ожирением.

В исследованиях с волонтерами выявлена тенденция снижения потребления различных жидкостей при приеме дулаглутида, лираглутида и тирзепатида, при этом семаглутид обладал самым высоким потенциалом влияния на водный режим.

Механизмы: в экспериментах на животных показано, что эндогенная рецепторная система ГПП-1 в ЦНС участвует в контроле потребления не только пищи, но и жидкостей, что создает при активации этих рецепторов арГПП-1 предпосылки для сниженной чувствительности к обезвоживанию.

Факторы риска: желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту, рвоту и диарею, которые предрасполагают пациентов к обезвоживанию.

Встречалось в крупных исследованиях, в основном у пациентов, которые имели при инициации арГПП-1 гастроинтестинальные жалобы (тошнота, рвота, диарея и/или обезвоживание). В последующем анализе нескольких клинических испытаний у больных СД2 не было выявлено различий в частоте острой почечной недостаточности между семаглутидом и препаратами сравнения или плацебо, напротив, в исследованиях SUSTAIN 1-7 семаглутид был связан с первоначальным снижением рСКФ, после стабилизации которого происходило заметное снижение альбумин-креатининового отношения. Нефропротективные свойства были в дальнейшем подтверждены в исследованиях FLOW и SELECT у пациентов с СД2 и/или ожирением.

Механизмы: не зависят от дозы; преренальное ОПП может возникать из-за обезвоживания и гиповолемии на фоне НЯ со стороны ЖКТ (например, тошноты, рвоты, диареи).

Факторы риска: сокращение объема жидкости (например, в периоды сильной рвоты или диареи). Одновременное применение лекарственных препаратов, которые приводят к повреждению почек во время эпизодов обезвоживания (блокаторов РАС). Предсуществующая хроническая болезнь почек.

Прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) у больных СД2 на фоне применения семаглутида было отмечено в исследовании SUSTAIN-6, в котором увеличилась частота кровоизлияний в стекловидное тело, наступление слепоты, связанной с диабетом, а также потребность в интравитреальных инъекциях ингибиторов ангиогенеза или лазерной коагуляции сетчатки. В отдельном анализе программы клинических исследований SUSTAIN сообщалось, что эффект в основном наблюдается у пациентов с уже существовавшей на момент включения в исследование ДР и в первую очередь связан с величиной и скоростью снижения гликемии и HbA_1с в течение первых 16 нед. от начала терапии семаглутидом. Сегодня этот эффект описан для семаглутида, эксенатида и дулаглутида.

Механизмы принято связывать с временным изменением осмотического давления в хрусталике ввиду резкого снижения глюкозы в глазных жидкостях. Вместе с тем причина этого феномена до конца не ясна. Осмотическая теория объясняет скорее прогрессирование катаракты и развитие диабетического макулярного отека (ДМО), чем прогрессирование ДР, вплоть до развития неоваскуляризации после резкой нормализации уровня гликемии . По-видимому, более убедительной причиной следует считать активацию фактора роста эндотелия сосудов – VEGF вследствие резкого снижения гликемии в условиях гипоксии. Действительно, в серии экспериментов in vitro на клетках сетчатки человека и крупного рогатого скота было показано, что недостаток кислорода и гипогликемия приводили к значительному усилению выработки VEGF, тогда как гипоксия в сочетании с гипергликемией подавляла экспрессию VEGF .

Факторы риска: имеющаяся на момент начала терапии семаглутидом ДР (особенно клинически значимые формы), значительное > 1,5% и быстрое ≤ 16 нед. снижение HbA_1с 

В недавнем крупном многоцентровом исследовании, выполненном на 37,1 млн пациентах с СД2 из 14 баз данных, прием семаглутида был ассоциирован с небольшим – на 32% увеличением риска заболеваемости неартериальной передней ишемической нейропатией зрительного нерва (НПИНЗН) (ОР 1,32; 95% ДИ, 1,14–1,54; p < 0,001) [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Механизм, объясняющий связь между арГПП-1 и НПИНЗН, не установлен и не ясен еще и потому, что арГПП-1, напротив, демонстрируют нейропротекторные свойства и ассоциированы со снижением ишемического риска. Возможно, что арГПП-1 через вегетативную нервную систему влияют на внутриглазную гемодинамику, а также снижают системное артериальное давление, что может повлиять на перфузию диска зрительного нерва и увеличить риск НПИНЗН [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Однако немаловажно, что в этом исследовании риск развития НПИНЗН при приеме семаглутида был сопоставим с некоторыми другими сахароснижающими препаратами — эмпаглифлозином (ОР 1,44; 95% ДИ 0,78–2,68; p = 0,12), ситаглиптином (ОР 1,30; 95% ДИ 0,56–3,01; p = 0,27) и глипизидом (ОР 1,23; 95% ДИ 0,66–2,28; p = 0,25), что, безусловно, снижает настороженность к этому НЯ и требует дальнейших исследований.

Комментарий: с учетом имеющихся сведений авторы рекомендуют у пациентов с СД2 перед инициацией терапии семаглутидом проводить осмотр офтальмолога с биомикроскопией глазного дна (или офтальмоскопией) с широким зрачком. При выявлении пре- и пролиферативной ретинопатии и/или диабетического макулярного отека – исключить назначение семаглутида до окончания офтальмологического лечения и стабилизации зрительных функций. При перечисленных состояниях в анамнезе старт терапии семаглутидом начинать только после достижения уровня гликированного гемоглобина не выше 8%, с обязательным осмотром офтальмолога через 3 мес. от начала терапии семаглутидом.

Длительное введение арГПП-1 в эксперименте вызывает гиперплазию С-клеток щитовидной железы и медуллярную карциному щитовидной железы у крыс и мышей за счет прямой активации рецепторов ГПП-1, которые представлены в С-клетках щитовидной железы грызунов. У приматов и человека нормальные С-клетки щитовидной железы существенно меньше экспрессируют рецептор ГПП-1, и само количество С-клеток у человека заметно ниже, чем у грызунов. При клинических исследованиях мониторинг десятков тысяч измерений кальцитонина не обнаружил функциональной связи кальцитонина и рецепторов ГПП-1 у лиц с СД2 или ожирением .

Реальная оценка заболеваемости раком щитовидной железы у пациентов с СД2, принимавших различные арГПП-1, имеет противоречивый характер: в некоторых исследованиях сообщалось об отсутствии повышения заболеваемости [Ошибка! Источник ссылки не найден.], в то время как в других — о повышенной заболеваемости высокодифференцированным раком щитовидной железы и медуллярным раком щитовидной железы через 1–3 года лечения арГПП-1 [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Главным недостатком этих работ является отсутствие исходных ультразвуковых исследований, что создает риск систематической ошибки при обнаружении неоплазий.

Именно этим можно объяснить, что в недавнем метаанализе отмечено увеличение на 28% общего риска заболеваний щитовидной железы при использовании арГПП-1 по сравнению с плацебо или другими вмешательствами, но не было выявлено существенной корреляции с раком щитовидной железы [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Это кажется вполне убедительным, если принять во внимание, что само по себе ожирение – значимый фактор онкологического риска [Ошибка! Источник ссылки не найден.] и стратегии снижения массы тела должны способствовать снижению онкологической заболеваемости, что уже находит свое подтверждение [Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Интересным представляется и сопоставление у лиц с СД2 влияния других препаратов на риск развития рака щитовидной железы на основе анализа базы данных электронных медицинских карт в США. После поправки на уровень HbA1c и ИМТ на момент постановки диагноза результаты показали, что частота случаев рака щитовидной железы в течение 5 лет после первоначального диагноза составила 0,24% среди тех, кто получал инсулин, 0,26% у получавших лираглутид, 0,18% — дулаглутид и лишь 0,10% — семаглутид, что значимо меньше по отношению к таковой при приеме инсулина.

Однако, несмотря на то, что данные исследований на людях остаются малоубедительными, арГПП-1 противопоказаны пациентам с медуллярной карциномой щитовидной железы или синдромом множественной эндокринной неоплазии 2-го типа в личном или семейном анамнезе.

Комментарий: с учетом имеющихся данных авторы не рекомендуют скрининговое исследование кальцитонина перед назначением семаглутида, сконцентрировавшись на оценке личного или семейного анамнеза медуллярной карциномы щитовидной железы или МЭН 2.

Заключение

Спустя более 20 лет после одобрения первого миметика ГПП1 короткого действия, созданного на основе молекулы животного происхождения  эксенатида, в арсенале врача  появились новые, более эффективные арГПП-1  длительного действия, что определило интерес к практическим аспектами их широкого применения, особенно с учетом их доказанной долгосрочной эффективности и безопасности. Обширная база данных состоявшихся исследований семаглутида дает уверенность в успешных клинических результатах его применения у лиц с СД2 и/или ожирением, что важно, с перспективой снижения MACE у пациентов с СД2 или ожирением и ССЗ. Гораздо меньше информации доступно о долгосрочной безопасности и дополнительной пользе семаглутида у лиц с ожирением без сердечно-сосудистых заболеваний, у больных с тяжелой коморбидной патологией, детей и подростков и, напротив, у лиц старше 75 лет. И хотя опыт применения арГПП-1 в этих группах населения ограничен, потребность в подобной терапии достаточно велика.

[1] EAG/A1C Conversion Calculator. Available at: https://professional.diabetes.org/glucose_calc.