Nativa & Data Management 365: Совместный опыт перехода на Риск-Ориентированный Мониторинг

Авторы:  Свительман Мария, глава отдела аналитики, ДМ 365
Гречаниченко Екатерина, Менеджер по медицинским исследованиям, Натива

Стратегический вектор развития индустрии здравоохранения, основанный на этических принципах современного общества: лекарственные средства должны быть не только эффективными и безопасными, но и доступными для потребителей.

Риск-ориентированный подход в клинических исследованиях, описанный в новой редакции GCP R2 отражает этот тренд как нельзя лучше – меньше ресурсов при сохранении, а зачастую и улучшении качества проведения клинических исследований.

Аббревиатура RBM знакома нам всем. На эту тему в последние десять лет выпущено много статей и материалов, проведены бесчисленные конференции и обсуждения.

Многие знают, немногие делают. Почему? Безусловно, любые перемены - это испытание и труд. В этой статье мы делимся с вами своим опытом внедрения RBM.

Вызовы

При планировании и проведении исследований III фазы мы сталкиваемся с привычными сложностями: 
- высокие расходы на мониторинг и операции
- ограниченные ресурсы 
Как следствие - увеличивается стоимость лекарственного средства и отодвигается срок его вывода на рынок.

2020 год привнес дополнительный фактор, связанный с пандемией COVID-19, - затруднение или полная невозможность очного мониторирования центров, что дополнительно увеличивает стоимость и сроки проведения исследований.

Зачем нам это было нужно 

Мы столкнулись с теми же трудностями и начали анализировать возможные пути выхода из сложившейся ситуации. Единогласным решением стало введение RBM-модели.
Это решение было принято еще до начала пандемии - но пандемия ускорила и расширила способы его реализации.

Как мы принимали решение

Мы преследовали конкретную цель: ускорить и удешевить процесс мониторирования при сохранении или росте качества получаемых данных. 
Поэтому основной задачей было изменить процесс, но оставить на прежнем высоком уровне:

• безопасность субъектов исследования,
• целостность и качество собираемых данных,
• качество исследуемого продукта.

Приступив к задаче, мы внимательно изучили:

• российские и международные регуляции (FDA, EMEA),
• опыт других компаний,
• наш предыдущий опыт внедрения и работы с RBM.

Был выработан комбинированный подход:

• внедрение риск-ориентированной методологии  
• смещение фокуса мониторирования с очного на удаленное
• центральный мониторинг данных
• разработка дополнительных инструментов аналитической отчетности.

Такой подход требовал согласования внутри совместной команды Натива и Data Management 365, со Спонсором исследования и даже ЛЭКами. Разумеется, это было выполнено до начала внедрения подхода в первом проекте.

Сколько у нас было времени на переключение

Это был, безусловно, один из главных вызовов - на идущем исследовании в возможно кратчайшие сроки внедрить новый подход к мониторированию.

Конечно, нам помогла гибкая платформа MainEDC™, обладающая техническими возможностями внедрения RBM.

Объединенная команда Натива и Data Management 365 выработала план перехода

Мы разбили процесс на этапы:

• идентифицировать, оценить и приоритизировать риски, связанные с переходом на альтернативные принципы мониторирования
• определить методы и процедуры, позволяющие уменьшить вероятность реализации рисков
• определить процедуры, которые должны быть произведены в случае реализации рисков
• определить необходимый и достаточный объем документации
• оценить возможности создания операционно-программного комплекса
• внести необходимые изменения и дополнения в систему
• валидировать решение
• обучить команду проекта
• go live!

Делимся своим успехом и подробным описанием процесса

     Определение стратегии RBM

Подразумевается, что Мониторы исследования будут проводить удаленную верификацию определенного набора данных для каждого субъекта в каждом центре, при этом объем проверяемых и верифицируемых данных будет зависеть от текущего уровня оценки центра.
По окончании периода запрета на посещение центров также будет проведена он-сайт верификация определенного объема данных, также в зависимости от уровня оценки центра.

     Идентификация и оценка рисков

Мы идентифицировали риски, сгруппировав их по типу:

• безопасность субъектов исследования,
• целостность и качество собираемых данных,
• качество исследуемого продукта.

Далее была произведена оценка рисков по следующим параметрам:

• Серьезность риска
• Вероятность реализации риска
• Возможность обнаружения реализовавшегося риска.

В итоге для каждого риска был определен его приоритет.
Далее мы определили процедуры по снижению вероятности реализации каждого риска и устранению последствий.

     Реорганизация бизнес-процессов 

Для внедрения RBM и удаленного мониторинга, внутренние процессы компании Натива претерпели изменения. Было решено разработать документы, среди которых:
- Подробное описание стратегии RBM, где доступным для сотрудников медицинского отдела языком описывались цели, процедуры, риски удаленного мониторинга, а также общая информация по работе с данными;
- Пошаговая инструкция по работе с центрами, включающая в себя процедуру методики мониторирования центров, все необходимые для работы мониторов планы, схемы и шаблоны;
- Произведено обновление мониторингового плана и внутренних процедур компании.

При создании пакета мы учли, что документация может быть обновлена или переработана при необходимости.

    Идентификация критических данных

Важнейшими факторами, влияющими на перечень и приоритет возможных рисков в исследовании, являются:

• данные по безопасности субъектов исследования
• данные для анализа первичных и вторичных точек протокола.

После консультации со статистиками проекта мы определили перечень критических данных нашего исследования, алгоритм и формат их проверки еще в рамках плана валидации данных. 
На этом этапе мы дополнительно обозначили события-триггеры, запускающие проверку критических данных.

    Процедуры оценки центров (site health assessment)

Мы выработали перечень параметров оценки центров на основании данных, внесенных в MainEDC™, и назначили каждому параметру определенный вес.

Далее мы типизировали процедуры оценки:

• первичная
• рутинная (периодическая)
• внеплановая - вызванная определенным событием.

В процессе первичной оценки центра мы устанавливали входные значения по каждому параметру. И при повторной оценке заново их взвешивали, делая вывод о том, как изменяется суммарная оценка центра.

В случае реализации одного или нескольких рисков, определенных ранее, мы проводили внеплановую проверку. Также в этом случае мы увеличивали вес параметра, соответствовавшего реализовавшемуся риску.

В зависимости от  результатов проверки, каждому центру присваивался определенный статус. И далее в зависимости от присвоенного статуса и возможности удаленного мониторирования определялся режим работы с центром:

• необходимый масштаб SDV для каждого конкретного центра (в % от общего количества точек данных, вплоть до 100%)
• необходимость очной ре-верификации центра
• глубина Центрального Мониторинга.

Затем мы определяли дату следующей проверки и приоритет очного мониторингового визита.

    Внесение необходимых изменений в MainEDC™ 

Мы проанализировали данные, которые должны помогать в принятии решений при оценке центра:

• состав данных и их представление в системе
• действия, которые могут быть произведены с данными
• разработали статистический базис для проведения оценки центра - линейная нормализация параметров и поиск выбросов
• реализовали и валидировали выбранное решение - от написания требований до приемочного тестирования Натива
• провели тренинги для мониторов Натива

Go live!

После одобрения Натива инструмент RBM был перенесен на рабочую среду системы.

Что у нас получилось

Мы достигли поставленной цели. Срок и стоимость проведения исследования уменьшены, пандемия не привела к остановке процессов в исследовании.
Мы оптимизировали свои бизнес-процессы и обкатали их настолько, чтобы масштабировать новый подход на другие проекты Натива.
Мы получили совершенный гибкий рабочий инструмент, отвечающий нашим ожиданиям и поставленным целям.
Качество получаемых данных не только осталось на заданном уровне, а даже повысилось.
Драматически упала нагрузка на мониторов и врачей. Теперь фокус специалистов направлен туда, где потенциально могут быть проблемы с данными.
Мы видим воодушевление команды мониторов!

Ссылки

Oversight of Clinical Investigations — A Risk-Based Approach to Monitoring  (Guidance for Industry AUGUST 2013) https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/oversight-clinical-investig...

A Risk-Based Approach to Monitoring of Clinical Investigations Questions and Answers
(Draft Guidance for Industry MARCH 2019) https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/risk-based-approach-monitor... 

Reflection paper on risk based quality management in clinical trials (18 November 2013 EMA/269011/2013 Compliance and Inspection) https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/reflection-paper-risk-based-quality-mana...