Е.В. ПОПОВА 1, 2, к.м.н., А.А. ЯЛЫМОВ 1, 3, к.м.н., А.Н. БОЙКО 1, 2, д.м.н., профессор, М.В. ДАВЫДОВСКАЯ 1, 2, д.м.н., профессор, Е.В. КОЛЬЯК 1, к.м.н., О.В. ТРАКТИРСКАЯ 1, 3, Н.В. ХАЧАНОВА 1, 2, к.м.н., С.Г. ЩУР 1, к.м.н.
1 ГБУЗ «ГКБ №24ДЗМ, филиал №1» (МГЦРС)
2 Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
3 Кафедра терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова
В Московском городском центре рассеянного склероза с января 2012 г. 13 больным ремитирующим РС с неэффективностью терапии ПИТРС 1-й линии проводилась лечение препаратом финголимод (Гилениа). За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р ≤ 0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, отсутствовали клинически значимые отклонения гематологических показаний и офтальмологических осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод, а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6 ч с момента начала терапии. В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 3-4-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений.
Рассеянный склероз (РС) – это хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся выраженным клиническим разнообразием, не всегда предсказуемым течением и неблагоприятным прогнозом. История изучения РС начинается со второй половины XIX в., когда французский патологоанатом Ж. Крювелье в анатомическом атласе впервые описал пятнистый, или островковый, склероз. Однако только с конца XX в. начали применять препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). С момента регистрации первого препарата в 1993 г. был совершен большой скачек в области терапии данного заболевания. К настоящему времени на рынке фармацевтики появился целый ряд препаратов (иммуномодуляторы), обладающие доказанной многолетними международными клиническими исследованиями эффективностью. Однако, они не способны полностью излечить больного, хотя и предупреждают во многих случаях возникновение обострений, делая их менее выраженными и замедляя прогрессирование заболевания.
Терапия РС для достижения хорошей эффективности должна быть длительной и не прерывной, но, учитывая то, что препараты первой линии ПИТРС являются инъекционными для подкожного введения, их длительное применение может приводить к развитию местных побочных эффектов. Все это способствует снижению приверженности к терапии у больных [2]. Одним из направлений для усиления приверженности к терапии является разработка новых препаратов с удобной формой применения. Первым препаратом для приема внутрь является финголимод (Гилениа), который на территории Российской Федерации был зарегистрирован на основании предоставленных результатов многолетних международных клинических исследований в 2010 г., а с 2013 г. данный препарат был внесен в стандарты лечения рассеянного склероза.
Препарат финголимод (Гилениа) в зарегистрированной дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал свою эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем – бета-интерферон-1а (TRANSFORMS)[3,4].
Также в ходе данных исследований проводилось изучение влияние препарата финголимод (Гилениа) на атрофию головного мозга, что в настоящее время является перспективным параметром оценки нейропротективного эффекта и одним из лучших прогностических МРТ-параметров в моделях прогрессирования инвалидности при РС. К настоящему времени известно, что атрофия головного мозга у больных РС возникает на ранних стадиях и продолжается на протяжении всего заболевания у большинства пациентов [6]. Финголимод (Гилениа) в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в сравнении с бета-интерфероном [3–5].
Проведенные крупномасштабные многоцентровые клинические исследования позволили достаточно хорошо изучить профиль безопасности препарата финголимод (Гилениа). Общая частота нежелательных явлений, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на плацебо [3, 4]. Были выявлены специфические нежелательные явления, такие как: уменьшение количества лимфоцитов и лейкоцитов (обусловлено механизмом действия препарата), преходящая брадикардия на фоне приема первой дозы (препарат финголимод является не селективным модулятором S1P рецепторов, которые также присутствуют и в кардиомиоцитах), отек макулы.
Учитывая более высокую эффективность финголимода, с января 2012 г. в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) терапию данным препаратом проводили 13 больным ремитирующим РС, средний возраст которых на момент начала терапии составил 40,54 ± 10,21 (2556) года. Все пациенты ранее принимали ПИТРС 1-й линии, на фоне чего отмечалась неэффективность применяемой терапии - среднегодовая частота обострений составляла 2,54 ± 0,97 (14) в год.
До назначения первой дозы препарата финголимод (Гилениа) 0,5 мг все пациенты прошли обязательные обследования в виде стандартного неврологического осмотра с применением шкалы EDSS (средний балл 3,35 ± 0,9; 24,5), общего анализа крови и общего анализа мочи, а также иммунологическое исследование крови на вирус Varicella – Zoster, ВИЧ, гепатиты, сифилис и рентгенографию органов грудной клетки для исключения рисков развития инфекционных осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии (замедление синусового ритма с ЧСС менее 60/мин вследствие пониженного автоматизма синусового узла) на фоне приема первой дозы, каждому пациенту в обязательном порядке было проведено суточное мониторирование ЭКГ с последующей консультацией кардиолога для минимизации кардиологических рисков в период начала терапии. Сам факт развития брадикардии в пределах допустимых значений не несет угрозы в отношении развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Однако при уже имеющейся кардиологической патологии у больного РС развитие брадикардии сопряжено с достаточно высоким риском развития СНЯ, что может потребовать применения реанимационных мероприятий (финголимод замедляет AB-проводимость после приема первой дозы, увеличивая риски развития АВ-блокады). В связи с этим проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод (Гилениа), а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6 ч с момента начала терапии неврологами совместно с кардиологами (алгоритм мониторинга первой дозы представлен на рисунке 1). В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 34-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений.
Пролонгированного на ночь мониторинга в условиях стационара не потребовал ни один случай. Применение алгоритма кардиологического шестичасового мониторинга должно осуществляться не только при первом приеме препарата финголимод, но при возобновлении терапии после перерыва в лечение в течение 2 нед.
За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р ≤ 0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Также отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, а именно не наблюдалось каких-либо клинически значимых отклонений гематологических показаний (регистрировалась только лимфопения 1-й степени токсичности, что обусловлено механизмом действия препарата), офтальмологических осложнений в виде отека макулы и каких-либо инфекционных осложнений.
К настоящему времени в МГЦРС терапию препаратом финголимод (Гилениа) получают 76 больных ремитирующим рассеянным склерозом с доказанной неэффективностью 1-й линии ПИТРС. Применение неврологами и кардиологами совместной тактики обследования и мониторирования приема первой дозы позволило адаптировать план управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод (Гилениа), усилив кардиологическое обследование как на этапе до начала терапии в виде обязательного суточного мониторирования ЭКГ, так и в период начала терапии в виде проведения всего мониторинга кардиологом [1]. Благодаря данной тактике к настоящему времени в МГЦРС не зафиксировано ни одного кардиологического осложнения на фоне данной терапии.
Список литературы
1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом Гилениа (финголимод) у больных рассеянным склерозом. Журн неврол. и психиат. 2011 (2)2: 110-113.
2. Сидоренко Т.В., Хачаанова Н.В., Бойко А.Н. Разносторонняя поддержка и аргументированная мотивация пациентов с рассеянным склерозом – залог успеха длительной терапии. Журн неврол. и психиат. 2006, 3: 96-100.
3. Cohen JA, Barkhof ., Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon ffor relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 402-415.
4. Kappos L, Radue EM, O’Connor P et al. For the FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 387-401.
5. Radue E et al. Impact of Fingolimod Therapy on Magnetic Resonance Imaging Outcomes in Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol., 2012.
6. Simon JH. Brain Atrophy in Multiple Sclerosis. Mult Scler., 2006, 12 (6): 679-687.
1 ГБУЗ «ГКБ №24ДЗМ, филиал №1» (МГЦРС)
2 Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова
3 Кафедра терапии и семейной медицины ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова
В Московском городском центре рассеянного склероза с января 2012 г. 13 больным ремитирующим РС с неэффективностью терапии ПИТРС 1-й линии проводилась лечение препаратом финголимод (Гилениа). За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р ≤ 0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, отсутствовали клинически значимые отклонения гематологических показаний и офтальмологических осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод, а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6 ч с момента начала терапии. В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 3-4-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений.
Рассеянный склероз (РС) – это хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся выраженным клиническим разнообразием, не всегда предсказуемым течением и неблагоприятным прогнозом. История изучения РС начинается со второй половины XIX в., когда французский патологоанатом Ж. Крювелье в анатомическом атласе впервые описал пятнистый, или островковый, склероз. Однако только с конца XX в. начали применять препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). С момента регистрации первого препарата в 1993 г. был совершен большой скачек в области терапии данного заболевания. К настоящему времени на рынке фармацевтики появился целый ряд препаратов (иммуномодуляторы), обладающие доказанной многолетними международными клиническими исследованиями эффективностью. Однако, они не способны полностью излечить больного, хотя и предупреждают во многих случаях возникновение обострений, делая их менее выраженными и замедляя прогрессирование заболевания.
Терапия РС для достижения хорошей эффективности должна быть длительной и не прерывной, но, учитывая то, что препараты первой линии ПИТРС являются инъекционными для подкожного введения, их длительное применение может приводить к развитию местных побочных эффектов. Все это способствует снижению приверженности к терапии у больных [2]. Одним из направлений для усиления приверженности к терапии является разработка новых препаратов с удобной формой применения. Первым препаратом для приема внутрь является финголимод (Гилениа), который на территории Российской Федерации был зарегистрирован на основании предоставленных результатов многолетних международных клинических исследований в 2010 г., а с 2013 г. данный препарат был внесен в стандарты лечения рассеянного склероза.
Препарат финголимод (Гилениа) в зарегистрированной дозе 0,5 мг/сут продемонстрировал свою эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем – бета-интерферон-1а (TRANSFORMS)[3,4].
Также в ходе данных исследований проводилось изучение влияние препарата финголимод (Гилениа) на атрофию головного мозга, что в настоящее время является перспективным параметром оценки нейропротективного эффекта и одним из лучших прогностических МРТ-параметров в моделях прогрессирования инвалидности при РС. К настоящему времени известно, что атрофия головного мозга у больных РС возникает на ранних стадиях и продолжается на протяжении всего заболевания у большинства пациентов [6]. Финголимод (Гилениа) в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в сравнении с бета-интерфероном [3–5].
Проведенные крупномасштабные многоцентровые клинические исследования позволили достаточно хорошо изучить профиль безопасности препарата финголимод (Гилениа). Общая частота нежелательных явлений, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на плацебо [3, 4]. Были выявлены специфические нежелательные явления, такие как: уменьшение количества лимфоцитов и лейкоцитов (обусловлено механизмом действия препарата), преходящая брадикардия на фоне приема первой дозы (препарат финголимод является не селективным модулятором S1P рецепторов, которые также присутствуют и в кардиомиоцитах), отек макулы.
Учитывая более высокую эффективность финголимода, с января 2012 г. в Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС) терапию данным препаратом проводили 13 больным ремитирующим РС, средний возраст которых на момент начала терапии составил 40,54 ± 10,21 (2556) года. Все пациенты ранее принимали ПИТРС 1-й линии, на фоне чего отмечалась неэффективность применяемой терапии - среднегодовая частота обострений составляла 2,54 ± 0,97 (14) в год.
До назначения первой дозы препарата финголимод (Гилениа) 0,5 мг все пациенты прошли обязательные обследования в виде стандартного неврологического осмотра с применением шкалы EDSS (средний балл 3,35 ± 0,9; 24,5), общего анализа крови и общего анализа мочи, а также иммунологическое исследование крови на вирус Varicella – Zoster, ВИЧ, гепатиты, сифилис и рентгенографию органов грудной клетки для исключения рисков развития инфекционных осложнений. С учетом возможных рисков развития преходящей синусовой брадикардии (замедление синусового ритма с ЧСС менее 60/мин вследствие пониженного автоматизма синусового узла) на фоне приема первой дозы, каждому пациенту в обязательном порядке было проведено суточное мониторирование ЭКГ с последующей консультацией кардиолога для минимизации кардиологических рисков в период начала терапии. Сам факт развития брадикардии в пределах допустимых значений не несет угрозы в отношении развития серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Однако при уже имеющейся кардиологической патологии у больного РС развитие брадикардии сопряжено с достаточно высоким риском развития СНЯ, что может потребовать применения реанимационных мероприятий (финголимод замедляет AB-проводимость после приема первой дозы, увеличивая риски развития АВ-блокады). В связи с этим проводилось тщательное обследование больных РС перед началом терапии препаратом финголимод (Гилениа), а также кардиологический мониторинг приема первой дозы в течение первых 6 ч с момента начала терапии неврологами совместно с кардиологами (алгоритм мониторинга первой дозы представлен на рисунке 1). В ходе мониторинга в 30,76% случаев на 34-й ч регистрировалось снижение ЧСС в пределах допустимых значений (не требующее медикаментозного вмешательства) и к 6-му ч отмечалось восстановление ЧСС до исходных значений.
Пролонгированного на ночь мониторинга в условиях стационара не потребовал ни один случай. Применение алгоритма кардиологического шестичасового мониторинга должно осуществляться не только при первом приеме препарата финголимод, но при возобновлении терапии после перерыва в лечение в течение 2 нед.
За год терапии у данной группы больных было отмечено достоверное снижение частоты обострений с 2,54 ± 0,97 до 0,15 ± 0,38 (р ≤ 0,0001) в год, отсутствие прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Также отмечалась удовлетворительная переносимость и безопасность терапии, а именно не наблюдалось каких-либо клинически значимых отклонений гематологических показаний (регистрировалась только лимфопения 1-й степени токсичности, что обусловлено механизмом действия препарата), офтальмологических осложнений в виде отека макулы и каких-либо инфекционных осложнений.
К настоящему времени в МГЦРС терапию препаратом финголимод (Гилениа) получают 76 больных ремитирующим рассеянным склерозом с доказанной неэффективностью 1-й линии ПИТРС. Применение неврологами и кардиологами совместной тактики обследования и мониторирования приема первой дозы позволило адаптировать план управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом финголимод (Гилениа), усилив кардиологическое обследование как на этапе до начала терапии в виде обязательного суточного мониторирования ЭКГ, так и в период начала терапии в виде проведения всего мониторинга кардиологом [1]. Благодаря данной тактике к настоящему времени в МГЦРС не зафиксировано ни одного кардиологического осложнения на фоне данной терапии.
Список литературы
1. Попова Н.Ф. План управления рисками при использовании рекомендации по терапии препаратом Гилениа (финголимод) у больных рассеянным склерозом. Журн неврол. и психиат. 2011 (2)2: 110-113.
2. Сидоренко Т.В., Хачаанова Н.В., Бойко А.Н. Разносторонняя поддержка и аргументированная мотивация пациентов с рассеянным склерозом – залог успеха длительной терапии. Журн неврол. и психиат. 2006, 3: 96-100.
3. Cohen JA, Barkhof ., Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon ffor relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 402-415.
4. Kappos L, Radue EM, O’Connor P et al. For the FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010, 326: 387-401.
5. Radue E et al. Impact of Fingolimod Therapy on Magnetic Resonance Imaging Outcomes in Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol., 2012.
6. Simon JH. Brain Atrophy in Multiple Sclerosis. Mult Scler., 2006, 12 (6): 679-687.
