Особенности профилактики мигрени у женщин репродуктивного возраста

Резюме

Мигрень представляет собой одну из наиболее значимых медицинских проблем современности, выступая ведущей причиной инвалидизации и нарушения качества жизни у женщин репродуктивного возраста. Римегепант – пероральный антагонист CGRP-рецептора с уникальной концепцией двойного назначения, позволяющей как эффективно купировать острые приступы, так и проводить долгосрочную профилактику мигрени. С целью оценки эффективности, переносимости и безопасности римегепанта у женщин был проведен нарративный анализ литературы с элементами систематического поиска публикаций в PubMed, Web of Science, Scopus и eLIBRARY. На первом этапе по заголовкам и ключевым словам было идентифицировано 412 публикаций. После углубленного анализа полнотекстовых версий было отобрано 138 работ, содержащих данные рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), фармакокинетических, лонгитюдных и когортных исследований, а также систематических обзоров и метаанализов. Для качественного анализа было отобрано 92 статьи, для количественного сопоставления показателей эффективности и безопасности — 27 статей. В разделе «Введение» использовано 9 публикаций для обоснования эпидемиологической и патофизиологической значимости проблемы. Из анализа исключено 88 работ по причинам несоответствия критериям включения: отсутствие оригинальных данных, дублирование выборок, тезисы конференций без полного текста, исследования вне целевой популяции женщин репродуктивного возраста. В итоговый обзор включено 50 публикаций Период поиска 2010-2016 гг., приоритет отдавался публикациям последних 5 лет. По данным проведенного анализы показана высокая эффективность римегепанта как для купирования приступов, так и для превентивной терапии эпизодической мигрени, а также благоприятный профиль безопасности в различные периоды жизни женщины. Пероральный путь введения, скорость обратимости фармакологического действия, отсутствие иммуногенности и риска развития медикаментозно-индуцированной головной боли открывает новые возможности для ведения пациенток с коморбидной патологией, приемом гормональных препаратов, а также в период беременности и лактации.

Ключевые слова: мигрень, римегепант, гепанты, купирование приступа, профилактика мигрени, менструальная мигрень, лактация

Для цитирования: Ковальчук НА, Григорьян НЭ, Сергеев АВ. Особенности профилактики мигрени у женщин репродуктивного возраста. Медицинский совет. 2026;20(12): https://doi.org/10.21518/ms2026-254.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Распространенность мигрени в общей популяции составляет около 10–15%, однако среди женщин молодого репродуктивного возраста этот показатель достигает 18–25%, что в 2–3 раза превышает аналогичные показатели у мужчин той же возрастной группы [1]. Выраженные гендерные отличия отмечены преимущественно для формы мигрени без ауры и во многом определяются гормональными факторами. Ключевым аспектом является влияние эстрогенов на активность тригеминоваскулярной системы, восприимчивость боли и уровень нейропептидов, в первую очередь пептида, связанного с геном кальцитонина (CGRP) [2, 3]. Взаимосвязь дебюта мигрени с менархе, изменения в ее течении во время беременности, послеродовом периоде и в период менопаузы указывают на важную роль половых гормонов в течение заболевания [4–6]. Появление таргетных препаратов для купирования и профилактики мигрени, влияющих на CGRP-белок или его рецептор, позволило выйти на новый уровень требований к эффективности и безопасности лечения в сравнении с периодом использования традиционной терапии. К группе таргетной анти-CGRP-терапии относятся моноклональные антитела (МаТ) к CGRP или его рецептору (эренумаб, фреманезумаб, ) и малые молекулы – ингибиторы CGRP-рецептора (гепанты): атогепант, римегепант [7]. Римегепант (Нуртек ОДТ, таблетка, диспергируемая в полости рта) занимает особое место в этом ряду, являясь первым препаратом, одобренным как для купирования острых приступов мигрени, так и для ее профилактической терапии [8, 9]. Универсальность в сочетании с пероральным способом введения, лекарственная форма в виде ОДТ, быстрое начало действия и благоприятный профиль безопасности делают римегепант вариантом первого выбора для купирования приступов мигрени и превентивного лечения. С учетом короткого периода выведения, низкого уровня проникновения в грудное молоко и лекарственных взаимодействий римегепант может быть средством выбора у женщин молодого возраста при планировании беременности, грудного вскармливания и совместного применения с комбинированными оральными контрацептивами (КОК).

Настоящая статья посвящена комплексному анализу современных данных по применению римегепанта у женщин репродуктивного возраста, включая его роль в профилактике мигрени, сравнение с моноклональными антителами, возможность сочетанного применения с КОК, а также алгоритмы отмены и возобновления терапии при планировании беременности, в гестационный период и в период лактации.

МИГРЕНЬ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ

Мигрень характеризуется неравномерным распределением по полу в различные возрастные периоды. Так, до наступления пубертата распространенность заболевания у мальчиков и девочек практически одинакова, однако в период полового созревания у женщин ее частота резко возрастает, достигая соотношения 3:1 по сравнению с мужчинами [2, 10]. Пик заболеваемости у женщин приходится на возраст 25–55 лет – репродуктивный период с максимальной профессиональной и социальной активностью, что определяет высокую индивидуальную и социальную значимость проблемы [11, 12].

Взаимосвязь мигрени с гормональным статусом женщины прослеживается на протяжении всего репродуктивного жизненного цикла. Как показало исследование Е.А. Кирьяновой [4], существует значимая корреляция между возрастом менархе и дебютом мигрени: у женщин с ранним менархе (до 12 лет) мигрень дебютирует раньше, а ее течение нередко носит более тяжелый характер. Особую клинически значимую форму представляет менструально-ассоциированная мигрень (МАМ). По данным Международной классификации головных болей 3-го пересмотра (МКГБ-3), менструальные приступы мигрени определяются как возникающие в перименструальное окно (с -2 по +3 день от начала менструации) [13]. Распространенность МАМ среди женщин с мигренью составляет, по разным оценкам, от 30 до 52% [11, 14]. Патофизиологической основой МАМ считается резкое снижение уровня эстрогенов в конце лютеиновой фазы, что приводит к высвобождению CGRP, субстанции P, простагландинов и других нейромедиаторов, запускающих каскад тригеминоваскулярной активации [3]. Приступы в перименструальный период, как правило, отличаются большей продолжительностью, более выраженной интенсивностью боли и сопутствующих симптомов (фото-, фонофобия, тошнота, рвота) и резистентностью к стандартной купирующей терапии по сравнению с приступами в межменструальный период [11, 15]. Важнейшей особенностью мигрени у женщин репродуктивного возраста является изменение течения заболевания во время беременности, послеродового периода и грудного вскармливания. В среднем у 60–70% женщин с мигренью во время беременности отмечается улучшение течения заболевания, особенно выраженное во II–III триместрах, что связано с установлением стабильно высокого уровня эстрогенов [16, 17]. Такая динамика во время беременности преимущественно характерна для мигрени без ауры, в то время как мигрень с аурой в 50–60% случаев не изменяет свое течение. Вместе с тем у 8–16% женщин при беременности приступы сохраняются или даже учащаются, причем нередко именно с аурой, что требует особой осторожности при дифференциальном диагнозе головной боли и при выборе терапии [15]. Наконец, после родов большинство женщин с мигренью сталкиваются с рецидивом приступов в течение первых 4 нед. вследствие резкого снижения уровня эстрогенов [18, 19].

Таким образом, ведение мигрени у женщин репродуктивного возраста – это клинически сложная, мультидисциплинарная задача, требующая учета эндокринных, гинекологических и фармакологических особенностей.

АНТИ-CGRP-ТЕРАПИЯ – СОВРЕМЕННЫЙ СТАНДАРТ КУПИРОВАНИЯ ПРИСТУПА И ПРЕВЕНТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ

До внедрения в клиническую практику анти-CGRP-таргетных препаратов основу профилактической терапии составляли средства, первоначально разработанные для других показаний: бета-блокаторы (метопролол, пропранолол), антиконвульсанты (вальпроат, топирамат), антидепрессанты (амитриптилин, венлафаксин), блокаторы кальциевых каналов (флунаризин) и др. Однако наряду с умеренной эффективностью этих препаратов при мигрени, частота нежелательных явлений – когнитивные нарушения, увеличение/уменьшение массы тела, тератогенный потенциал (у вальпроата и топирамата), кардиоваскулярные ограничения – существенно снижала приверженность к терапии и ограничивала применение у женщин репродуктивного возраста [11, 20].

Открытие нейропептида CGRP, как ключевого звена развития приступа мигрени, определило принципиально новый подход в истории антимигренозной терапии. CGRP представляет собой 37-аминокислотный нейропептид, в норме высвобождающийся из терминалей тригеминальных нейронов при активации тригеминоваскулярной системы [21]. CGRP является одним из наиболее мощных вазодилататоров в организме человека и играет важнейшую роль в обработке болевой информации. Его уровень в плазме крови и цереброспинальной жидкости закономерно повышается во время приступов мигрени и снижается при успешном купировании боли, как спонтанном, так и медикаментозном [3, 21]. Физиологическая роль CGRP в организме чрезвычайно многообразна: он участвует в регуляции сосудистого тонуса, иммунных реакциях, заживлении ран, защите желудочно- кишечного тракта. Особое значение имеет роль CGRP в репродуктивной системе женщины – его уровень существенно изменяется в ходе менструального цикла, а во время беременности он физиологически возрастает, участвуя в регуляции кровоснабжения плаценты и поддержании сосудистого тонуса матки [22]. Именно это обстоятельство служит одной из причин осторожного подхода к CGRP-блокирующей терапии в период беременности.

Модуляция активности CGRP-системы может осуществляться двумя принципиально разными способами:

1. Моноклональные антитела (МаТ) – крупные молекулы белковой природы, связывающиеся с самим CGRP (фреманезумаб) или с его рецептором (эренумаб), обеспечивая длительное ингибирование активности от 1 до 3 мес. [21, 23, 24].

2. Гепанты – малые молекулы, антагонисты рецепторов CGRP (римегепант, атогепант), конкурентно и обратимо связывающиеся с рецептором с коротким периодом действия, соответствующим их периоду полувыведения [24–26].

К настоящему времени для профилактической терапии мигрени в Российской Федерации зарегистрированы два препарата из группы моноклональных антител: анти-CGRP лиганд- направленные (фреманезумаб) и антагонист рецептора CGRP (эренумаб) и 2 препарата гепантов: римегепант и атогепант. Анти-CGRP-МаТ продемонстрировали высокую эффективность в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и реальной клинической практике (в РФ препараты зарегистрированы с 2020 г.) [27–29]. Показатели снижения числа мигренозных дней в месяц для разных МаТ варьируют от -1,8 до -3,7 дня против плацебо при применении при эпизодической мигрени и от -2,5 до -4,3 дня – при хронической [20, 30].

Эффективность римегепанта для профилактики мигрени подтверждена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 747 пациентов с эпизодической мигренью, имевших 4–18 приступов умеренной или тяжелой интенсивности в месяц. После 4-недельного наблюдательного периода пациенты были рандомизированы для приема римегепанта 75 мг или плацебо через день в течение 12 нед. Средний возраст составил 41 год, 83% участников – женщины [31]. В группе римегепанта снижение частоты головной боли за месяц составило 4,3 дня (95% ДИ: -4,8; -3,9) против 3,5 дня в группе плацебо (95% ДИ: -4,0; -3,0); разниц -0,8 дня (p = 0,0099). Также пациенты отмечали улучшение по шкале MIDAS, уменьшение числа дней приема купирующей терапии [31]. Принципиально важно, что профилактический эффект развивался уже на 1-й нед.: снижение числа мигренозных дней составило 30% против 9,4% в группе плацебо [32], что выгодно отличает римегепант от традиционных средств, требующих 6–12 нед. для оценки эффективности. Долгосрочная эффективность подтверждена в 52-недельной открытой расширенной фазе [31]. Важным преимуществом римегепанта является его двойное действие – купирование приступа и профилактическое. Эффективность препарата для купирования подтверждена в нескольких исследованиях и метаанализах. Отмечено, что среди 88,7% участников-женщин достоверно чаще отмечался полный регресс головной боли (19,6% vs 12,0%, p <0,05) и наиболее выраженного сопутствующего симптома (37,6% vs 25,2%, p <0,05) в сравнении с плацебо [33–35].

Впервые в консенсусе Американского общества головной боли (AHS) 2021 г. гепанты (римегепант и атогепант), наряду с моноклональными антителами, получили статус препаратов первой линии для профилактики мигрени [36]. В настоящее время аналогичную позицию занимает и Международное общество головной боли (IHS, 2024) [37]. Системный анализ 2023 г., включивший данные более 60 рандомизированных контролируемых исследований, подтвердил превосходство CGRP-таргетных препаратов над традиционными профилактическими средствами как по эффективности, так и по безопасности [20, 30]. При этом препараты анти-CGRP-терапии имеют ряд отличий как в фармакокинетике, так и фармакодинамике.

Анти-CGRP-МаТ обладает рядом характеристик, которые в ряде клинических ситуаций могут ограничивать их применение у женщин репродуктивного возраста. Анти-CGRP- МаТ вводятся парентерально: ежемесячно или раз в 3 мес. [29]. Необходимость регулярных инъекций предполагает визиты в медицинское учреждение или владение навыком самоинъекций, требует наличия холодовой цепи хранения, может быть неприемлемо для пациенток с трипанофобией (страхом игл), создает логистические трудности для активно занятых или часто путешествующих женщин. При этом римегепант принимается перорально в форме ОДТ, что обеспечивает максимальную гибкость и самостоятельность пациентки в управлении своей терапией [25]. Удобство применения непосредственно влияет на приверженность лечению, которая при мигрени остается одной из главных проблем, по данным различных источников, от 40 до 60% пациентов прекращают неспецифическую профилактическую терапию в течение первого года [36].

Дополнительными преимуществами римегепанта также стоит выделить его двойное действие – купирование мигрени и профилактическое лечение мигрени. Римегепант в дозе 75 мг обеспечивает как профилактический эффект при приеме через день, так и купирующий при приеме по необходимости в день приступа. В дни профилактического приема он автоматически является и купирующим средством, если приступ развивается в этот день, при условии соблюдения максимальной суточной дозы 75 мг. Таким образом, схема лечения максимально упрощается: «одна таблетка через день и для профилактики, и для лечения приступа» [32, 36].

Особенностью римегепанта также является отсутствие иммуногенности. Как белковые молекулы, МаТ потенциально способны вызывать образование антилекарственных антител (anti – drug antibodies, ADA), что редко может приводить к снижению эффективности терапии или нежелательным иммунным реакциям [29]. Несмотря на то, что частота клинически значимых ADA для современных МаТ к CGRP невысока (обычно менее 6%), у отдельных пациентов развитие ADA сопровождается потерей ответа на лечение. Как малая молекула, римегепант не вызывает образования ADA и не подвержен данному виду иммунного ответа [25].

Важным практическим аспектом является совместимость римегепанта с МаТ к CGRP и ботулиническим токстином. Комбинированная терапия «МаТ или БТА для профилактики (например, хронической мигрени) + римегепант для купирования приступа» является клинически обоснованной и безопасной стратегией с отсутствием рисков развития лекарственно-индуцированной головной боли [38–40].

Дополнительным свидетельством уместности применения римегепанта при мигрени, ассоциированной с менструальным циклом, служат данные МР-ангиографического исследования B.A. Chaudhry et al. [41], выполненного у женщин репродуктивного возраста с данным подтипом мигрени. Вопреки теоретическим предположениям, блокада CGRP- рецептора римегепантом во время мигренозных приступов не приводила к клинически значимой вазоконстрикции интра- или экстракраниальных артерий, что важно с точки зрения сосудистой безопасности у пациенток с мигренью с аурой [41, 42].

ВОЗМОЖНОСТЬ СОВМЕСТНОГО ПРИЕМА РИМЕГЕПАНТА И КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ

Комбинированные оральные контрацептивы, содержащие синтетические эстрогены (обычно этинилэстрадиол (ЭЭ)) и прогестины различных поколений, широко используются женщинами репродуктивного возраста: по данным ВОЗ, КОК принимают около 150 млн женщин в мире. В России и ряде других стран КОК являются наиболее распространенным методом гормональной контрацепции среди женщин в возрасте 18–40 лет [43].

Взаимосвязь КОК и мигрени носит сложный, неоднозначный характер. С одной стороны, применение КОК может изменять характер мигренозных приступов: у части женщин фиксируется улучшение – уменьшение частоты и интенсивности мигрени, что особенно характерно для монофазных КОК с непрерывным режимом приема, устраняющим циклические колебания эстрогенов. С другой стороны, у другой части пациенток КОК провоцируют дебют мигрени или усугубляют ее течение, в особенности если мигрень с аурой развивается впервые на фоне приема КОК [11, 43]. Именно в последнем случае принципиально важен вопрос о кардиоваскулярном риске. Сочетание мигрени с аурой и применения эстрогенсодержащих КОК ассоциировано с достоверным и клинически значимым повышением риска ишемического инсульта [16]. По данным международного консенсуса, для женщин с мигренью с аурой применение КОК, содержащих эстроген, относится к категории неприемлемых рисков (категория ВОЗ 4 для противозачаточного применения). В этой группе пациенток рекомендованы гестагеновые монопрепараты или негормональные методы контрацепции [8, 16]. Для женщин с мигренью без ауры, не имеющих дополнительных сосудистых факторов риска, применение КОК допустимо (категория ВОЗ 2) при условии регулярного мониторинга [8, 16, 43]. Таким образом, у женщин с мигренью без ауры КОК часто применяются наряду с профилактическими и купирующими антимигренозными препаратами. В этой ситуации крайне важно проведение анализа возможных лекарственных взаимодействий между конкретным профилактическим средством и КОК.

Проблема взаимодействия КОК с антимигренозными препаратами чаще всего возникает на примере топирамата – антиконвульсанта, широко использовавшегося для профилактики мигрени до появления анти-CGRP-таргетных средств. Топирамат является мощным индуктором изоферментов CYP3A4, что приводит к значительному снижению плазменных концентраций ЭЭ и прогестинов – компонентов КОК. По данным ряда исследований, концентрация ЭЭ при совместном применении с топираматом снижается на 18–30%, что может привести к нежелательной беременности при применении низкодозированных КОК [11, 43]. В связи с этим инструкция к топирамату содержит предупреждение о необходимости использования дополнительных негормональных методов контрацепции. Вальпроевая кислота, другое традиционное профилактическое средство, является тератогеном I категории и категорически противопоказана для лечения мигрени у женщин репродуктивного возраста, при беременности и при ее планировании. Бета-блокаторы, амитриптилин и блокаторы кальциевых каналов не имеют значимых взаимодействий с КОК, однако обладают другими ограничениями для применения у молодых женщин, влиянием на либидо, массу тела, когнитивные функции. Данные о взаимодействии МаТ к CGRP с КОК ограничены. Как белки, МаТ метаболизируются независимо от системы CYP450, поэтому значимых фармакокинетических взаимодействий с гормональными контрацептивами не ожидается; изучение взаимодействия эренумаба с ЭЭ/норгестрелом не выявило клинически релевантных изменений [44].

Для ответа на вопрос о безопасности совместного применения римегепанта и КОК было проведено специальное открытое одноцентровое исследование взаимодействия данных препаратов [45]. Здоровые женщины фертильного возраста получали КОК (ЭЭ 35 мкг + норгестимат 250 мкг) на протяжении двух менструальных циклов; во втором цикле с 8-го дня дополнительно назначали римегепант 75 мг ежедневно для изучения максимально возможного влияния на фармакокинетику КОК [45]. При многократном совместном приеме концентрации ЭЭ возросли на 20–34%, норэлгестромина (активного метаболита НГМ) – на 40–46%, что формально выходит за пределы стандартного критерия отсутствия взаимодействия (80–125%). Однако авторы и регуляторные органы расценили эти изменения как «клинически незначимые» по ряду оснований: повышение концентрации ЭЭ не влияет на контрацептивную эффективность КОК; исследование проводилось в более интенсивном режиме (ежедневный прием), нежели одобренный профилактический режим «через день»; наконец, официальная инструкция к римегепанту констатирует отсутствие значимых фармакокинетических взаимодействий с пероральными контрацептивами, а FDA не предписывает дополнительных методов контрацепции при совместном применении [45][1]. Умеренное повышение концентраций ЭЭ и НГМН объясняется тем, что римегепант является слабым ингибитором CYP3A4. ЭЭ и норгестиматовые прогестины в значительной мере метаболизируются через CYP3A4, поэтому слабое ингибирование этого изофермента закономерно приводит к некоторому повышению их биодоступности [45]. Принципиально важно, что в отличие от топирамата, являющегося индуктором CYP3A4 и достоверно снижающего концентрацию ЭЭ (что повышает риск нежелательной беременностью), римегепант оказывает прямо противоположный и клинически незначимый эффект. Таким образом, контрацептивная эффективность КОК при совместном применении с римегепантом не снижается [19, 43].

Особой ситуацией является риск инсульта у женщин с мигренью с аурой, принимающих КОК. Как уже было сказано, сочетание мигрени с аурой и приема эстрогенсодержащих КОК является фактором высокого сосудистого риска, поэтому у данной категории пациенток применение КОК в большинстве случаев противопоказано [16]. Если же женщина с мигренью с аурой принимает КОК (что иногда встречается при недостаточной осведомленности пациентки или врача), то переход на безэстрогенную контрацепцию является первоочередной задачей. На фоне безэстрогенной контрацепции (левоноргестрел, дроспиренон в монофазных гестагеновых препаратах, ВМС с прогестином, барьерные методы) вопрос об использовании римегепанта для профилактики мигрени может рассматриваться так же, как и у других пациенток [4, 11]. Установлен высокий уровень цереброваскулярной безопасности римегепанта у женщин с мигренью с аурой, в т. ч. принимающих гестагеновую контрацепцию [41, 46, 47].

CGRP-ТЕРАПИЯ МИГРЕНИ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ПОСЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ

Беременность является уникальным состоянием, характеризующимся прогрессивным нарастанием концентрации половых гормонов, в первую очередь эстрогенов, с достижением стабильно высоких и практически лишенных цикличности уровней в поздних триместрах. Именно это гормональное постоянство объясняет значительное улучшение течения мигрени у большинства беременных женщин [16, 17].

Физиологическая роль CGRP в гестационный период чрезвычайно важна: нейропептид участвует в формировании и функционировании плаценты, децидуализации, регуляции маточно-плацентарного кровотока, поддержании сосудистой адаптации матери к беременности, а также в регуляции тонуса матки. Уровень CGRP в плазме закономерно возрастает в течение беременности и снижается после родов [22, 48]. Таким образом, теоретически долгосрочная блокада CGRP-сигнализации в гестационный период потенциально может нарушать нормальное развитие плаценты и плода. Качественные исследования применения таргетной терапии для профилактики мигрени у беременных женщин отсутствуют, что является типичной ситуацией для большинства современных лекарственных препаратов. Для получения информации о безопасности применения CGRP-антагонистов при беременности были систематически проанализированы данные фармаконадзора на основе базы VigiBase (ВОЗ). Анализ выявил сигналы потенциальной небезопасности для части МаТ, однако интерпретация данных ограничена малым числом случаев и систематическими ошибками отчетности. Авторы пришли к выводу, что применение анти-CGRP-терапии при беременности следует избегать до получения более убедительных доказательств безопасности [48]. В отношении анти-CGRP-МаТ производители однозначно рекомендуют воздерживаться от их применения при беременности: в частности, инструкции к эренумабу, фреманезумабу содержат предостережение о потенциальных рисках, связанных с блокадой CGRP в критические периоды развития. Поскольку T1/2 МаТ составляет 27–45 дней, для полного выведения препарата из организма требуется 5–6 мес. после последней инъекции, что должно быть учтено при планировании беременности [17].

В отношении римегепанта клинических исследований безопасности в период беременности также не проводилось, однако на доклинических испытаниях римегепанта у крыс в дозах, превышающих максимальную рекомендованную для человека дозу (МРЧД) в 45 раз, не выявлен эмбриотоксический потенциал [17]. Ввиду отсутствия четких данных по безопасности применения римегепанта при беременности FDA не присвоило римегепанту буквенную категорию риска при беременности (в соответствии с системой, упраздненной в 2015 г.), а действующая инструкция относит беременность к ситуациям, при которых применение препарата «не рекомендуется» ввиду недостатка данных [42]. Австралийское терапевтическое агентство (TGA) классифицирует римегепант как категорию B1 – «нет данных о риске для человека, ограниченные исследования на животных не выявили вреда» [17]. Для мониторинга исходов беременностей у женщин, подвергшихся воздействию римегепанта в гестационный период (случайно или намеренно), функционирует специальный регистр (NURTEC ODT Pregnancy Registry), к которому могут обращаться как врачи, так и сами пациентки [2].

Поскольку данные о применении римегепанта при беременности у человека ограничены и включают лишь теоретическое обоснование физиологической роли CGRP в период гестации, принцип предосторожности обязывает прекратить терапию до зачатия. Ключевым фармакокинетическим преимуществом римегепанта перед МаТ здесь является короткий t1/2 (~11 ч): полное выведение 99% введенной дозы наступает уже через 3–4 дня [3].

При планировании беременности рекомендуется оценка тяжести мигрени, прогнозирование ее динамики в период беременности, разработка плана действий при рецидиве. Ключевым фармакокинетическим преимуществом римегепанта перед МаТ является короткий t1/2 (~11 ч): полное выведение 99% введенной дозы наступает уже через 3–4 дня (5 периодов полувыведения × 11 ч = ~55 ч ≈ 2,3 сут.). Рекомендуемый временной интервал до зачатия – не менее 4 нед. после последнего приема римегепанта [22]. Этот период значительно превышает время полного выведения препарата и создает достаточный запас безопасности. Для сравнения: при применении МаТ рекомендуется перерыв не менее 5 мес. для фреманезумаба и галканезумаба.

При наступлении незапланированной беременности на фоне приема римегепанта [4] достаточно немедленно прекратить препарат, и уже через 2–3 дня его концентрации в организме матери будут ниже порога определения [22]. Женщине следует незамедлительно сообщить о беременности врачу и заявить о себе в регистре беременности (NURTEC ODT Pregnancy Registry).

В послеродовом периоде у большинства женщин приступы мигрени возобновляются в течение первых 4 нед. после родов вследствие резкого падения уровня эстрогенов, нарушения сна и выраженного физического и эмоционального стресса [19, 49]. В части случаев послеродовая мигрень носит особенно тяжелый характер – с высокой частотой приступов, длительной болью и выраженной резистентностью к купирующей терапии, что существенно ограничивает функционирование молодой матери, снижает качество ухода за новорожденным и является фактором риска послеродовой депрессии. В этих условиях возобновление эффективной профилактической терапии может иметь принципиальное значение для восстановления качества жизни пациентки. Одновременно возникает вопрос о безопасности профилактического средства для ребенка, получающего грудное молоко, что значительно ограничивает применение лекарственных средств при лактации.

Первым прямым исследованием экскреции антагониста CGRP-рецептора в грудное молоко человека является открытое одноцентровое исследование T.E. Baker et al. В исследование включены 12 здоровых кормящих женщин в возрасте 18–40 лет (срок после родов от 2 нед. до 6 мес.), которым однократно перорально использовали 75 мг римегепанта. Образцы плазмы крови собирались на 0, 1, 2, 4 и 8-м часе после приема; образцы грудного молока – на 0, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24, 32 и 36-м часе [19]. По результатам пиковые концентрации римегепанта в молоке составили в среднем 169,6 мкг/л (через 2 ч после дозы), в течение 24 ч средний показатель составлял около 34 мкг/л, а соотношение молоко/плазма (AUC) – 0,20, т. е. концентрации в молоке в 5 раз ниже, чем в плазме матери. Нежелательных явлений, серьезных НЯ и летальных исходов в ходе исследования зафиксировано не было [50]. Как было отмечено авторами исследования, это первое определение уровня переноса в грудное молоко для представителя класса антагонистов CGRP-рецептора как класса вообще, а также первые данные, специфические для римегепанта [50]. Последующее исследование атогепанта у кормящих женщин проведено в 2025 г. [50], уровень RID (Relative Infant Dose) составил 0,19% – значительно ниже 10%-ного порога. Таким образом, низкий перенос в грудное молоко является, по всей видимости, класс-специфической характеристикой гепантов.

Официальная позиция регуляторных органов и экспертных организаций (Национальный институт здоровья ребенка и развития человека, NICHD) констатирует: «Клинических данных о применении римегепанта при грудном вскармливании нет. Вместе с тем количество препарата в грудном молоке невелико, и не ожидается, что он может вызывать какие-либо нежелательные эффекты у грудных детей. Если использование римегепанта необходимо матери ребенка старше 2 мес., это не является основанием для прекращения грудного вскармливания, однако до получения дополнительных данных альтернативный препарат может быть предпочтительным при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка» [5].

В то же время с учетом ограниченности данных по безопасности римегепанта при грудном кормлении корректно руководствоваться данными инструкции к препарату, где отмечено, что необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Нуртек для матери и любые потенциальные нежелательные эффекты римегепанта или основного заболевания матери на младенца, находящегося на грудном вскармливании.

Имеющиеся на данный момент данные РКИ и реальной клинической практики позволяют сделать несколько выводов в отношении использования римегепанта у женщин:

1. Эффективность римегепанта для профилактической терапии эпизодической мигрени доказана в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях II/III фазы с участием преимущественно женщин [31]: снижение числа мигренозных дней при хорошей переносимости, без риска развития ЛИГБ, с быстрым началом действия [32]. Двойное показание – одновременно купирование острых приступов и профилактика – уникально для данного препарата.

2. По сравнению с моноклональными антителами к CGRP, римегепант имеет ряд важных особенностей для женщин репродуктивного возраста: пероральный путь введения, гибкость терапии, быстрое выведение при отмене (t1/2 ~11 ч), отсутствие иммуногенности, возможность сочетанного применения с МаТ при сохранении приступов [38–40], отсутствие вазоконстрикции [41].

3. Специальное фармакокинетическое исследование подтвердило отсутствие клинически значимых взаимодействий между римегепантом и КОК, содержащими ЭЭ/НГМ [45]. Дополнительных методов контрацепции при совместном применении не требуется. Римегепант является предпочтительным выбором перед топираматом у женщин, применяющих КОК, поскольку не снижает их контрацептивную эффективность [43].

4. Алгоритм ведения пациентки при планировании беременности предполагает отмену римегепанта не менее чем за 2–3 дня до планируемого зачатия (с учетом быстрого выведения препарата) и применение немедикаментозных или альтернативных безопасных методов профилактики в период беременности [16, 22]. Выявлена низкая проницаемость римегепанта в грудное молоко, уровень RID составляет лишь 0,51%, что более чем в 20 раз ниже порога безопасности [6] [19].

¹ Pfizer Inc. Nurtec ODT (rimegepant) prescribing information. US Food and Drug Administration. 2020. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212728s000lbl.pdf.
²Pfizer Inc. Nurtec ODT (rimegepant) prescribing information. US Food and Drug Administration. 2020. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212728s000lbl.pdf.
³ Ibid.
⁴ Ibid.
⁵ Drugs and Lactation Database (LactMed). Rimegepant. Bethesda (MD): National Institute of Child Health and Human Development. 2025. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563395.
⁶ Ibid.