Одним из маркеров раннего сосудистого поражения служит толщина комплекса интима-медиа сонных артерий. Однако у растущего ребенка простого сравнения миллиметров недостаточно: показатели необходимо соотносить с возрастом и полом, иначе физиологические изменения легко принять за прогрессирование или, наоборот, пропустить положительную динамику. Авторы статьи проследили, как этот сосудистый маркер меняется у детей с семейной гиперхолестеринемией в реальной клинической практике и насколько изменения связаны со снижением ХС ЛНП и достижением индивидуальной терапевтической цели. Результаты позволяют взглянуть на гиполипидемическую терапию не только как на способ «исправить липидограмму», но и как на потенциальный инструмент замедления раннего сосудистого повреждения.
- почему при семейной гиперхолестеринемии признаки субклинического атеросклероза необходимо искать уже в детском возрасте;
- что показывает толщина комплекса интима-медиа сонных артерий и почему у детей ее важно оценивать с учетом возрастно-половых нормативов;
- насколько часто у детей и подростков с СГХС выявляется тКИМ выше 95-го перцентиля;
- почему абсолютная толщина сосудистой стенки может почти не меняться, тогда как стандартизованные показатели уже демонстрируют благоприятную динамику;
- как выраженность снижения ХС ЛНП связана с изменениями тКИМ;
- чем сосудистая динамика отличается у пациентов, достигших индивидуального целевого уровня ХС ЛНП, и у тех, кому этого сделать не удалось;
- почему достижение целевого ХС ЛНП может быть важнее самого факта назначения гиполипидемической терапии;
- какую роль играют своевременная интенсификация лечения и переход к более эффективным схемам;
- почему контроль тКИМ может дополнить липидограмму при длительном наблюдении ребенка с семейной гиперхолестеринемией.
законные представители пациентов подписали информированное согласие на публикацию данных
В.В. Пупыкина1, М.В. Лешик1, С.Н. Борзакова1,2,3, М.В. Ежов5
Резюме
Введение. Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) у детей и подростков ассоциирована с длительной экспозицией повышенного холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и ранним формированием субклинического сосудистого поражения. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий (тКИМ) является применимым ультразвуковым маркером сосудистого фенотипа, при этом для интерпретации в педиатрии принципиально использование возрастно-половой стандартизации.
Цель. Оценить частоту повышенной тКИМ и ее динамику у детей и подростков с СГХС в условиях реальной клинической практики, а также проанализировать ассоциации изменений тКИМ с динамикой ХС ЛНП и схемой гиполипидемической терапии.
Материалы и методы. Выполнено ретроспективное одноцентровое когортное исследование (2019–2025 гг.); включали пациентов 0–17 лет с клинически верифицированной определенной/вероятной СГХС. Индексный визит соответствовал контрольному визиту после примерно 6-месячного этапа немедикаментозной коррекции, на котором выполняли УЗИ сонных артерий с измерением тКИМ. Для анализа динамики тКИМ требовались ≥ 2 измерений и межвизитный интервал ≥ 180 дней.
Результаты. В базе зарегистрировано 1 015 визитов у 473 пациентов; тКИМ измерялась в 760/1015 (74,9%) визитов. В анализ динамики включены 365 пациентов с интервалом наблюдения 482 дня. На индексном визитах тКИМ составила 0,40 мм; коэффициент стандартного отклонения SDS (Standard Deviation Score) тКИМ по Дойону –0,586; тКИМ ≥ 95-го перцентиля выявлялась у 27,4%, каротидная бляшка – у 2,5%. К последнему УЗИ SDS тКИМ снизилась до 0,503; перцентильный ранг (0–1) – до 0,692; медиана абсолютной тКИМ не изменилась, что согласуется с дискретностью/округлением рутинных измерений при наличии небольшого сдвига распределения парных разностей.
Выводы. В условиях реальной клинической практики у детей и подростков с СГХС динамика тКИМ наиболее отчетливо отражается в стандартизованных показателях и связана с величиной снижения ХС ЛНП и достижением индивидуально заданной целевой концентрации ХС ЛНП.
Ключевые слова: подростки, статины, эзетимиб, ингибиторы PCSK9, толщина комплекса интима-медиа, сонные артерии
Для цитирования: Пшеничникова ИИ, Захарова ИН, Османов ИМ, Пупыкина ВВ, Лешик МВ, Борзакова СН, Ежов МВ. Динамика толщины комплекса интима-медиа у детей с семейной гиперхолестеринемией на фоне гиполипидемической терапии: ретроспективное исследование данных реальной клинической практики. Медицинский совет. 2026;20(11):206–215. https://doi.org/10.21518/ms2026-240.
Благодарности. Работа выполнена при поддержке Правительства Москвы: грант на реализацию научно-практического проекта в сфере медицины №2412-18.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
English version / Abstract & Authors
Dynamics of intima-media complex thickness in children with familial hypercholesterolemia on the background of lipid-lowering therapy: A retrospective study of real clinical practice data
Irina I. Pshenichnikova1,2,3, Irina N. Zakharova1, Ismail M. Osmanov2,4,
Viktoria V. Pupykina1, Mariya V. Leshik1, Svetlana N. Borzakova1,2,3, Marat V. Ezhov5
1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
2 Bashlyaeva City Children’s Clinical Hospital; 28, Geroev Panfilovtsev St., Moscow, 125373, Russia
3 Research Institute of Healthcare Organization and Medical Management; 9, Sharikopodshipnikovskaya St., Moscow, 115088, Russia
4 Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117513, Russia
5 National Medical Research Centre of Cardiology named after Academician E.I. Chazov; 15a, Academician Chazov St., Moscow, 121552, Russia
Abstract
Introduction. Pediatric familial hypercholesterolemia (FH) is characterized by prolonged exposure to elevated low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and early development of subclinical vascular injury. Carotid intima-media thickness (cIMT) is a widely used ultrasound marker of vascular phenotype in children; therefore, age- and sex-specific standardization is essential.
Aim. To assess the prevalence of increased cIMT and its longitudinal changes in children and adolescents with FH in real-world clinical practice, and to evaluate associations between cIMT changes, LDL-C dynamics, and lipid-lowering therapy regimens.
Materials and methods. We conducted a retrospective single-center cohort study (2019–2025). Patients aged 0–17 years with clinically verified definite/probable FH. The index visit corresponded to a control visit after approximately 6 months of lifestyle intervention, during which carotid ultrasound with cIMT measurement was performed; lipid-lowering pharmacotherapy was initiated after the index assessment. Longitudinal cIMT analyses required ≥ 2 measurements and an interval ≥ 180 days.
Results. The database comprised 1015 visits from 473 patients; cIMT was recorded in 760/1015 (74.9%) visits. The longitudinal sample included 365 patients; the observation interval was 482 days. At the index visit, cIMT was 0.40 mm; Doyon SDS (Standard Deviation Score) was 0.586; cIMT ≥ 95th percentile was present in 27.4%, and carotid plaque in 2.5%. By the last ultrasound examination, SDS decreased to 0.503; and the Doyon cIMT percentile rank (0–1) decreased to 0.692, while the median absolute cIMT did not change, consistent with discretization/rounding of routine measurements despite a small but statistically detectable shift in paired differences.
Conclusion. In children and adolescents with FH in real-world practice, cIMT dynamics are most clearly captured by standardized measures and are associated with the magnitude of LDL-C reduction and attainment of individualized LDL-C targets.
Keywords: adolescents, statins, ezetimibe, PCSK9 inhibitors, intima–media thickness, carotid arteries
For citation: Pshenichnikova II, Zakharova IN, Osmanov IM, Leshik MV, Pupykinа VV, Borzakova SN, Ezhov MV. Dynamics of intima-media complex thickness in children with familial hypercholesterolemia on the background of lipid-lowering therapy: A retrospective study of real clinical practice data. Meditsinskiy Sovet. 2026;20(11):206–215. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/ms2026-240
Acknowledgments. This research was conducted with financial support from the Government of Moscow: medical research and practice project grant No. 2412-18.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
Введение
Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) относится к наиболее клинически значимым наследственным дислипидемиям и характеризуется пожизненно повышенной экспозицией холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) с раннего детского возраста, что определяет ускоренное формирование атеросклероза и повышенный риск преждевременных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) при отсутствии своевременного выявления и лечения [1–3]. Современные международные документы подчеркивают необходимость ранней диагностики СГХС в детском возрасте, стратификации риска и последовательной интенсификации гиполипидемической терапии (ГЛТ) до достижения индивидуально определенных целевых уровней ХС ЛНП, с приоритетом терапии статином как базового фармакологического компонента и добавлением эзетимиба и/или ингибиторов PCSK9 при недостаточном ответе [1–4].
Наряду с биохимическими показателями, для оценки сосудистого фенотипа и субклинического атеросклероза у детей с СГХС широко применяются ультразвуковые маркеры, прежде всего толщина комплекса интима-медиа (тКИМ) сонных артерий как неинвазивный и воспроизводимый показатель ранних сосудистых изменений, потенциально чувствительный к степени липидснижения и длительности экспозиции ХС ЛНП [5–7]. Для корректной интерпретации тКИМ в педиатрии принципиально использование стандартизованных возрастнои ползависимых референсных значений (в т. ч. в виде перцентилей и SDS/z-оценки), позволяющих отличать терапевтически значимые сдвиги от физиологических возрастных изменений [6, 7].
Доказательная база эффективности ГЛТ у детей с гетерозиготной СГХС включает рандомизированные исследования терапии статинами с демонстрацией регрессии/замедления прогрессирования тКИМ на фоне снижения ХС ЛНП, а также долгосрочные наблюдательные данные, указывающие на благоприятное влияние раннего начала терапии на сосудистые маркеры и последующие клинические исходы [8–10]. В последние годы расширяется опыт применения ингибиторов PCSK9 у подростков с гетерозиготной СГХС, подтверждающий выраженное липидснижение и приемлемый профиль безопасности; также появляются данные о влиянии на тКИМ в рамках расширенных программ наблюдения [11–13].
При этом результаты клинических исследований не полностью экстраполируемы на условия реальной клинической практики, где решение о начале и эскалации терапии может ограничиваться организационными и поведенческими факторами, неоднородностью маршрута наблюдения, вариабельностью сроков контроля и полноты инструментальных данных. В этой связи анализ динамики тКИМ у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (геСГХС) по данным реальной практики представляет самостоятельную научную и клиническую ценность как для оценки ответа сосудистой стенки на фактически применяемые стратегии ГЛТ, так и для уточнения роли достижения целевых уровней ХС ЛНП в модификации признаков субклинического атеросклероза.
Цель исследования – оценить частоту повышенной тКИМ и ее динамику у детей и подростков с СГХС в условиях реальной клинической практики, а также проанализировать ассоциации изменений тКИМ с динамикой ХС ЛНП и схемой гиполипидемической терапии.
Материалы и методы
Дизайн исследования и место проведения
Проведено ретроспективное одноцентровое когортное исследование на базе детского кардиологического центра ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» (г. Москва). Период отбора наблюдений: январь 2019 – декабрь 2025 гг. Анализ выполнен на данных реальной клинической практики, полученных при рутинном ведении пациентов; дополнительные вмешательства в рамках настоящего исследования не проводились. Представление результатов выполнено в соответствии с принципами STROBE [14]. Индексный визит в базе данных соответствовал контрольному визиту после примерно 6-месячного этапа немедикаментозной коррекции (диетотерапия и модификация образа жизни), на котором выполняли ультразвуковое исследование сонных артерий с измерением тКИМ (индексное измерение). По результатам обследования и стратификации сердечно-сосудистого риска на данном визите принималось решение об инициации гиполипидемической фармакотерапии и определялась индивидуальная цель ХС ЛНП.
Этические аспекты
Протокол исследования утвержден локальным этическим комитетом (№11/2022 от 13 апреля 2022 г.). Письменное информированное согласие на все диагностические процедуры и сбор биологического материала было получено у законных представителей каждого ребенка непосредственно в момент проведения обследований в строгом соответствии с законодательством РФ и Хельсинкской декларацией. Поскольку последующий анализ носил ретроспективный характер и не требовал дополнительных вмешательств, комитет освободил исследователей от необходимости повторного получения согласия.
Критерии включения
В исследование включали детей и подростков 0–17 лет (вкючительно) с семейной гиперхолестеринемией, клинически верифицированной как определенная/вероятная СГХС по критериям Саймона – Брума [15] и/или молекулярно-генетически подтвержденной выявлением патогенного/вероятно патогенного варианта в генах LDLR или APOB, при наличии валидного липидного профиля, выполненного до начала липидснижающей фармакотерапии, а также как минимум одного последующего валидного липидного профиля для оценки динамики ХС ЛНП и при наличии корректно документированных дат визитов и сведений о назначаемой терапии. Для сопоставления липидных показателей с ультразвуковыми измерениями тКИМ значение ХС ЛНП для индексной и последней точек определяли по липидному профилю, выполненному максимально близко к дате соответствующего УЗИ. Для индексной точки использовали предтерапевтический липидный профиль, выполненный в день индексного визита (до начала приема препаратов) либо в течение 1–2 нед. до визита. Для последней точки использовали профиль, выполненный максимально близко к дате последнего УЗИ (как правило, на фоне проводимой терапии); при наличии нескольких анализов в допустимом временном окне выбирали анализ, выполненный в день УЗИ либо ближайший по дате.
Основной анализ ультразвуковых маркеров субклинического атеросклероза выполняли среди пациентов, у которых на индексном визите было выполнено УЗИ сонных артерий с внесенным в базу значением тКИМ. Анализ динамики тКИМ проводили у пациентов при наличии как минимум двух измерений тКИМ с валидными датами (первое – на индексном визите, второе – на наиболее позднем визите с выполненным УЗИ в пределах наблюдения) и интервалом между ними не менее 180 дней.
Критерии невключения
Не включали наблюдения при отсутствии оснований для клинической верификации семейной гиперхолестеринемии (определенная/вероятная СГХ по критериям Саймона – Брума) и/или при отсутствии валидного липидного профиля, выполненного до начала липидснижающей фармакотерапии, а также при неполноте либо некорректности ключевых идентификационных и временных данных, необходимых для анализа (в частности, даты рождения и/или валидных дат визитов). В анализ ультразвуковых показателей не включали пациентов при отсутствии измерения тКИМ на индексном визите; в анализ динамики тКИМ не включали пациентов при наличии только одного измерения тКИМ, отсутствии валидных дат ультразвуковых измерений и/или интервале между первым и последним измерениями менее 180 дней.
Клинический маршрут и принятие решения о терапии
На инициальном (исходном) визите гиполипидемическая фармакотерапия, как правило, не назначалась; пациентам рекомендовали диетотерапию и коррекцию образа жизни. Индексный визит в настоящем исследовании соответствовал контрольному визиту после примерно 6-месячного немедикаментозного этапа с повторной оценкой липидного профиля и факторов риска/маркеров субклинического атеросклероза (в т. ч. по данным тКИМ/наличия бляшек, уровню липопротеина (а) (Лп(а)), наличию артериальной гипертензии (АГ) и семейному анамнезу). Ультразвуковое измерение тКИМ на индексном визите выполняли до начала фармакотерапии; гиполипидемическую терапию инициировали по итогам визита (после обследования) на основании стратификации риска и липидного профиля. Решение о назначении и интенсификации гиполипидемической терапии принимали индивидуально; при ограниченной готовности семьи к терапии статинами в отдельных случаях применяли поэтапную тактику с началом лечения эзетимибом и последующей интенсификацией до статин-содержащих схем при недостаточном эффекте. Индивидуальную целевую концентрацию ХС ЛНП определяли на индексном визите на основании стратификации сердечно-сосудистого риска в соответствии с используемыми в клинике рекомендациями Международного общества атеросклероза (IAS) и согласованными экспертными подходами к ведению детей с семейной гиперхолестеринемией [1]. В рамках применяемого алгоритма целевое значение ХС ЛНП принимало одно из двух уровней: 3,5 ммоль/л (стандартная цель) либо 2,5 ммоль/л (более строгая цель). Более строгую цель (2,5 ммоль/л) устанавливали при наличии признаков повышенного риска (в т. ч. маркеров субклинического атеросклероза по данным УЗИ сонных артерий и/или значимых клинико-анамнестических факторов риска/коморбидности), тогда как при отсутствии указанных признаков применяли цель 3,5 ммоль/л. Достижение цели определяли как ХС ЛНП ≤ целевого значения на соответствующем визите.
Лабораторные исследования
Липидный профиль определяли в образцах венозной крови, взятой натощак, на биохимическом анализаторе Mindray BS-620M с использованием сертифицированных наборов реагентов в соответствии с инструкциями производителя. Оценивали общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП) и триглицериды (ТГ). Качество лабораторных измерений обеспечивали стандартными процедурами внутреннего контроля и участием в программах внешней оценки качества.
ХС ЛНП рассчитывали по формуле Сампсона при уровне ТГ < 4,5 ммоль/л; при ТГ ≥ 4,5 ммоль/л ХС ЛНП определяли прямым гомогенным методом.
Лп(а) определяли методом иммунотурбидиметрии; результаты представляли в нмоль/л. Клинически значимым считали уровень Лп(а) ≥ 125 нмоль/л.
Ультразвуковая диагностика и определение сосудистых показателей
Ультразвуковую оценку толщины комплекса интима-медиа сонных артерий выполняли в В-режиме на системе ACUSON NX3 с линейным датчиком VF10-5 (5,0–10,0 МГц). Измерения проводили в продольном срезе по дальней стенке правой и левой общих сонных артерий в стандартной анатомической зоне – на 1 см (10 мм) проксимальнее бифуркации/луковицы, в конце диастолы с синхронизацией по R-зубцу ЭКГ. тКИМ измеряли вручную электронными калиперами. Для каждой стороны выполняли три последовательных измерения с последующим усреднением; итоговое значение тКИМ рассчитывали как среднее значение по правой и левой сторонам. Атеросклеротические бляшки (при наличии) в измерение тКИМ не включали; их наличие фиксировали отдельно. Воспроизводимость измерений в рамках настоящего исследования специально не оценивали.
Показатели сосудистого фенотипа определяли как: (1) непрерывный показатель – тКИМ (среднее по двум сторонам) и стандартизированный показатель тКИМ (z-оценка, SDS), отражающий степень отклонения от возрастно-половой нормы; (2) бинарный исход – тКИМ ≥ 95-го перцентиля с учетом пола и возраста. Источником возрастно-половых нормативов и LMS-параметров для расчета z-оценки служили опубликованные референсные значения для детей и подростков (А. Doyon et al., 2013) [6]; расчеты выполняли в пределах возрастного диапазона применимости указанных нормативов (6–18 лет). В настоящей выборке динамики все пациенты соответствовали указанному возрастному диапазону на момент обоих ультразвуковых исследований. Сопоставимость протокола измерений с источником нормативов обосновывали совпадением ключевых методических характеристик (В-режим, продольный срез, дальняя стенка общей сонной артерии, стандартная зона на 1 см проксимальнее бифуркации, двусторонняя оценка и ручная методика измерения). Расчет z-score выполняли по LMS-формуле (Cole–Green) [16]:
при L ≠ 0: z = ((Y/M)L − 1) / (L x S)
при L = 0: z = ln(Y/M) / S,
где Y – индивидуальное значение тКИМ, L, M, S – параметры нормативного распределения для соответствующего возраста и пола.
Исходы
В соответствии с целью исследования анализировали ультразвуковые показатели сосудистого фенотипа: абсолютное значение тКИМ (мм), отклонение тКИМ от половозрастной нормы (SDS и перцентиль по нормативам Дойона – в пределах диапазона применимости), доля пациентов с тКИМ ≥ 95-го перцентиля, а также наличие каротидной бляшки. Исходные значения указанных показателей оценивали на индексном визите; динамику – по паре измерений между индексным визитом и последним визитом.
В качестве экспозиционных переменных рассматривали динамику ХС ЛНП между индексным и последним визитами, достижение индивидуального целевого уровня ХС ЛНП на последнем визите, а также гиполипидемическую терапию (категория схемы на индексном и последнем визитах и терапевтические переходы в интервале наблюдения). Ассоциации изменения тКИМ оценивали с динамикой ХС ЛНП и с категорией терапии.
Статистический анализ
Непрерывные показатели описывали как медиану [Q1; Q3], категориальные – как n (%). Парные изменения рассчитывали как разность «последнее − первое». Для сравнения парных непрерывных показателей применяли критерий Вилкоксона; для межгрупповых сопоставлений – критерии Манна – Уитни (две группы) и Краскела – Уоллиса (три и более групп). Для сравнения долей использовали точный критерий Фишера; парные изменения долей бинарных показателей оценивали с применением точного критерия Мак-Немара. Связь между динамикой тКИМ и динамикой ХС ЛНП оценивали по ранговой корреляции Спирмена. Все проверки гипотез выполняли при двустороннем уровне значимости p < 0,05. Статистическую обработку данных проводили в среде R (версия 4.4.1).
Результаты
Ультразвуковая оценка тКИМ: доступность данных и структура повторных измерений
В базе данных зарегистрировано 1 015 визитов у 473 пациентов. Значение тКИМ было указано в 760/1015 (74,9%) визитах. По данным пациент-ориентированного учета как минимум одно измерение тКИМ было доступно у 391 из 473 пациентов (82,7%); повторные измерения (≥2) – у 365/473 (77,2%), что составило 365/391 (93,4%) среди пациентов с выполненным ультразвуковым исследованием. Распределение числа измерений тКИМ на пациента было следующим: 1 измерение – 26/391 (6,6%), 2 измерения – 361/391 (92,3%), 3 измерения – 4/391 (1,0%). В выборке динамики (n = 365) 361/365 (98,9%) имели 2 измерения и 4/365 (1,1%) – 3 измерения.
В выборку для оценки динамики тКИМ включены 365 пациентов (девочки – 202 (55,3%), мальчики – 163 (44,7%)). Возраст на индексном визите (первое измерение тКИМ) составил 11,18 [8,96; 14,00] года, при последнем измерении – 12,80 [10,56; 15,76] года. Интервал между индексным и последним измерениями тКИМ составил 482 [366; 732] дня (эквивалентно 1,32 [1,00; 2,00] года). Клинико-демографическая характеристика и исходные показатели тКИМ/ХС ЛНП представлены в табл. 1.
Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients with repeated measurements of carotid intima-media thickness (cIMT) and baseline intima-media thickness / LDL-C values at the index visit and at the last measurement (n = 365)
| Показатель | Значение |
|---|---|
| Пациенты, n | 365 |
| Возраст на индексном измерении тКИМ, лет | 11,18 [8,96; 14,00] |
| Возраст на последнем измерении тКИМ, лет | 12,80 [10,56; 15,76] |
| Девочки, n (%) | 202 (55,3%) |
| Мальчики, n (%) | 163 (44,7%) |
| Интервал между измерениями тКИМ, дни | 482 [366; 732] |
| Интервал между измерениями тКИМ, годы | 1,32 [1,00; 2,00] |
| тКИМ (индексное измерение), мм | 0,40 [0,40; 0,45] |
| тКИМ (последнее измерение), мм | 0,40 [0,40; 0,45] |
| SDS тКИМ по Дойону (индексное измерение) | 0,586 [0,377; 1,928] |
| SDS тКИМ по Дойону (последнее измерение) | 0,503 [0,296; 1,737] |
| тКИМ ≥ P95 (индексное измерение), n (%) | 100 (27,4%) |
| тКИМ ≥ P95 (последнее измерение), n (%) | 94 (25,8%) |
| Бляшка (индексное измерение), n (%) | 9 (2,5%) |
| Бляшка (последнее измерение), n (%) | 9 (2,5%) |
| ХС ЛПНП (индексное измерение), ммоль/л | 5,17 [4,38; 5,82] |
| ХС ЛПНП (последнее измерение), ммоль/л | 3,83 [3,25; 4,63] |
Здесь и далее в рисунках и таблицах: тКИМ – толщина комплекса интима-медиа, ХС ЛНП – холестерин липопротеинов низкой плотности, SDS (Standard Deviation Score) – коэффициент стандартного отклонения.
Показатели тКИМ и признаки субклинического атеросклероза на индексном визите
На индексном визите абсолютное значение тКИМ составило 0,40 [0,40; 0,45] мм. Стандартизованные показатели по нормативам Дойона составили: SDS тКИМ по Дойону 0,586 [0,377; 1,928], перцентильный ранг тКИМ по Дойону (0–1) 0,721 [0,647; 0,973] (перцентильная оценка представлена в долях единицы) (табл. 1). Утолщение тКИМ ≥ 95-го перцентиля по Дойону выявлено у 100/365 (27,4%) пациентов. Наличие каротидной бляшки на индексном визите было зарегистрировано у 9/365 (2,5%) пациентов. Индивидуальная цель ХС ЛНП на индексном измерении тКИМ составила 2,5 ммоль/л у 233/365 (63,8%) и 3,5 ммоль/л – у 132/365 (36,2%). Фактическая концентрация ХС ЛНП на индексном измерении тКИМ составила 5,17 [4,38; 5,82] ммоль/л; достижение индивидуальной цели на данной точке наблюдения отмечено у 8/365 (2,2%) пациентов.
Абсолютная тКИМ (мм): направление и величина изменений: парный анализ (n = 365)
На последнем измерении медиана абсолютной тКИМ составила 0,40 [0,40; 0,45] мм и не отличалась от индексного значения (0,40 [0,40; 0,45] мм). Медиана парной разности (последнее − индексное) составила 0,00 [0,00; 0,00] мм (табл. 2), что отражало высокую долю нулевых парных разностей (282/365; 77,3%), вероятно, связанную с дискретизацией/округлением абсолютных значений при регистрации. Вместе с тем среди ненулевых изменений уменьшение тКИМ встречалось чаще увеличения (56/365; 15,3% vs 27/365; 7,4%; n (Δ ≠ 0) = 83), что сопровождалось статистически значимым сдвигом распределения парных разностей (критерий Вилкоксона, p = 0,0008; r_rb = −0,421). В качестве дополнительной иллюстрации направленности эффекта для ненулевых пар (n = 83) результат подтверждался знаковым тестом (p = 0,0019).
Table 2. Changes in absolute cIMT and standardized values*
| Параметр | тКИМ, мм | SDS тКИМ по Дойону | Перцентильный ранг (0–1) | ХС ЛПНП, ммоль/л |
|---|---|---|---|---|
| Индексное измерение | 0,40 [0,40; 0,45] | 0,586 [0,377; 1,928] | 0,721 [0,647; 0,973] | 5,17 [4,38; 5,82] |
| Последнее измерение | 0,40 [0,40; 0,45] | 0,503 [0,296; 1,737] | 0,692 [0,617; 0,959] | 3,83 [3,25; 4,63] |
| Δ (последнее – индексное), Me [Q1;Q3] | 0,00 [0,00; 0,00] | −0,082 [−0,150; −0,046] | −0,016 [−0,032; −0,005] | −1,01 [−2,23; −0,03] |
| Δ < 0 / Δ = 0 / Δ > 0, n (%) | 56 (15,3) / 282 (77,3) / 27 (7,4) | 336 (92,1) / 0 (0,0) / 29 (7,9) | 336 (92,1) / 0 (0,0) / 29 (7,9) | 278 (76,2) / 4 (1,1) / 83 (22,7) |
| n (Δ ≠ 0) | 83 | 365 | 365 | 361 |
| p (Вилкоксон) | 0,0008 | <0,001† | <0,001‡ | <0,001§ |
| r_rb (rank-biserial) | −0,421 | −0,739 | −0,737 | −0,763 |
| p (знаковый тест)** | 0,0019 | – | – | – |
Нормированные показатели тКИМ. На фоне стабильности абсолютной тКИМ возрастно- и пол-нормированные показатели демонстрировали однонаправленную благоприятную динамику: SDS тКИМ по Дойону снизился с 0,586 [0,377; 1,928] до 0,503 [0,296; 1,737], ΔSDS составила −0,082 [−0,150; −0,046] (критерий Вилкоксона, p < 0,001; r_rb = −0,739; (табл. 2, рис. 1)). Перцентильный ранг тКИМ по Дойону (0–1) также снизился с 0,721 [0,647; 0,973] до 0,692 [0,617; 0,959], Δ = −0,016 [−0,032; −0,005] (p < 0,001; r_rb = −0,737). Указанная динамика отражает улучшение параметров тКИМ относительно возрастно-половых нормативов.
Рисунок 1. Динамика SDS толщины комплекса интима-медиа сонных артерий по Дойону между индексным визитом (первое измерение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий) и последним ультразвуковым измерением у пациентов с ≥ 2 измерениями толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (n = 365). Парное сравнение: критерий Вилкоксона
Figure 1. Changes in Doyon cIMT standard deviation scores (SDS) between the index visit (initial carotid intima-media thickness measurement) and the last ultrasound measurement in patients with ≥ 2 cIMT measurements (n = 365). Pairwise comparison: Wilcoxon signed-rank test
Концентрация ХС ЛНП снизилась с 5,17 [4,38; 5,82] до 3,83 [3,25; 4,63] ммоль/л; Δ составила −1,01 [−2,23; −0,03] ммоль/л (критерий Вилкоксона, p < 0,001; n (Δ ≠ 0) = 361; r_rb = −0,763; (табл. 2)).
Частота тКИМ ≥ 95-го перцентиля и наличие каротидной бляшки
Доля утолщения тКИМ ≥ P95 на последнем измерении составила 94/365 (25,8%) (против 27,4% на индексном измерении). В парном анализе изменение доли тКИМ ≥ P95 не достигало статистической значимости (точный критерий Мак-Немара, p = 0,345). Наличие каротидной бляшки оставалось редким и в целом стабильным: 9/365 (2,5%) на индексном и 9/365 (2,5%) – на последнем измерении (табл. 1); при этом зафиксированы единичные дискордантные изменения (1 случай «0→1» и 1 случай «1→0»).
Гиполипидемическая терапия и динамика ХС ЛНП в интервале наблюдения
По итогам индексного визита (после выполнения индексного УЗИ с измерением тКИМ) пациентам были назначены следующие схемы фармакотерапии: без фармакотерапии – 187/365 (51,2%), эзетимиб (монотерапия) – 103/365 (28,2%), статин (монотерапия) – 64/365 (17,5%), «статин + эзетимиб» – 11/365 (3,0%). Таким образом, распределение схем на индексной точке отражает стартовые назначения, тогда как индексное измерение тКИМ выполнено до начала приема препаратов. На последнем измерении тКИМ: без фармакотерапии – 185/365 (50,7%), эзетимиб – 101/365 (27,7%), статин – 33/365 (9,0%), «статин + эзетимиб» – 44/365 (12,1%), PCSK9-содержащая схема – 2/365 (0,5%). Терапевтические переходы между первым и последним измерениями тКИМ характеризовались эскалацией в группе статин-содержащего лечения. ХС ЛНП снизился с 5,17 [4,38; 5,82] ммоль/л до 3,83 [3,25; 4,63] ммоль/л; ΔХС ЛНП составила −1,01 [−2,23; −0,03] ммоль/л (критерий Вилкоксона, p < 0,001) (табл. 2).
Ассоциации изменения тКИМ с динамикой ХС ЛНП и схемой гиполипидемической терапии
Корреляция изменений тКИМ и ХС ЛНП
Парные изменения показателей тКИМ коррелировали с динамикой ХС ЛНП: ΔтКИМ (мм) и ΔХС ЛНП – ρ Спирмена = 0,375, p = 1,23 × 10-13; ΔSDS тКИМ по Дойону и ΔХС ЛНП – ρ Спирмена = 0,304, p = 3,08 × 10-9; Δперцентильной оценки и ΔХС ЛНП не выявили статистически значимой корреляционной связи (ρ = 0,050; p = 0,338). Отсутствие ассоциации может быть обусловлено нелинейностью перцентильной шкалы, а также ограниченной чувствительностью перцентильной оценки при высоких исходных значениях показателя и концентрации наблюдений в верхних перцентильных интервалах. Графическое представление связи ΔХС ЛНП и ΔSDS тКИМ по Дойону приведено на рис. 2.
Рисунок 2. Связь изменения ХС ЛНП (Δ, последнее − индексное значение) и изменения SDS толщины комплекса интима-медиа сонных артерий по Дойону (Δ, последнее − индексное значение) между индексным и последним визитами (n = 365). Корреляционный анализ: коэффициент Спирмена
Figure 2. Correlation between LDL-C changes (Δ, last - index value) and Doyon cIMT SDS (Δ, last - index value) between the index and last visits (n = 365). Correlation analysis: Spearman's rank correlation coefficient
Динамика тКИМ в зависимости от терапии на последнем визите с УЗИ
При стратификации по категории гиполипидемической терапии на последнем измерении тКИМ выявлялся градиент как по снижению ХС ЛНП, так и по динамике SDS тКИМ по Дойону и абсолютной тКИМ; межгрупповые различия по ΔтКИМ, ΔSDS тКИМ по Дойону и ΔХС ЛНП были статистически значимыми (критерий Краскела – Уоллиса: p < 0,001 для всех трех показателей). Стратифицированные значения и показатели достижения цели представлены в табл. 3.
Table 3. Changes in cIMT and LDL-C values according to the received lipid-lowering therapy regimen at the last visit with ultrasound examination
| Терапия на последнем измерении | n | ΔтКИМ, мм | ΔSDS тКИМ по Дойону | Δ ХС ЛПНП, ммоль/л | Цель ХС ЛПНП достигнута | тКИМ ≥ P95 (индексное → последнее измерение) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Без фармакотерапии | 185 | 0,00 [0,00; 0,00] | −0,066 [−0,110; −0,040] | −0,07 [−0,38; 0,22] | 10 (5,4%) | 36 (19,5%) → 46 (24,9%) |
| Эзетимиб (монотерапия) | 101 | 0,00 [0,00; 0,00] | −0,084 [−0,136; −0,049] | −1,91 [−2,51; −1,47] | 29 (28,7%) | 19 (18,8%) → 15 (14,9%) |
| Статин (монотерапия) | 33 | 0,00 [−0,05; 0,00] | −0,289 [−1,261; −0,067] | −2,66 [−3,59; −1,73] | 12 (36,4%) | 17 (51,5%) → 12 (36,4%) |
| Статин + эзетимиб | 44 | −0,05 [−0,05; 0,00] | −1,065 [−1,453; −0,076] | −3,89 [−4,63; −2,98] | 25 (56,8%) | 26 (59,1%) → 20 (45,5%) |
| PCSK9-содержащая схема | 2 | −0,10 [−0,10; −0,10] | −2,266 [−2,271; −2,260] | −6,88 [−8,46; −5,30] | 2 (100,0%) | 2 (100%) → 1 (50%) |
Достижение индивидуальной цели ХС ЛНП и динамика тКИМ
На последнем визите с измерением тКИМ индивидуальная цель ХС ЛНП была достигнута у 78/365 (21,4%) пациентов. Пациенты, достигшие целевого уровня ХС ЛНП к последнему визиту, имели медиану ΔХС ЛНП −2,81 [−3,69; −1,76] ммоль/л; в группе без достижения цели – −0,41 [−1,79; 0,06] ммоль/л (критерий Манна – Уитни, p < 0,001). В группе достижения цели также отмечалась более благоприятная динамика тКИМ: ΔSDS тКИМ по Дойону −0,140 [−1,214; −0,061] против −0,075 [−0,125; −0,044] (критерий Манна – Уитни, p = 2,54 × 10-5) и большее снижение абсолютных значений тКИМ (критерий Манна – Уитни, p = 1,14 × 10-8). В парном анализе у достигших цели доля тКИМ ≥ P95 снизилась с 31/78 (39,7%) до 20/78 (25,6%) (точный критерий Мак-Немара, p = 0,0010); в группе недостигших цели доля тКИМ ≥ P95 составила 69/287 (24,0%) на индексном и 74/287 (25,8%) – на последнем измерении (точный критерий Мак-Немара, p = 0,332).
Обсуждение
Исследование продемонстрировало, что в практике специализированного центра ультразвуковая оценка тКИМ у детей и подростков с СГХС применяется широко, при этом структура наблюдения характеризуется неизбежной вариабельностью кратности обследований и длительности межвизитных интервалов, обусловленной особенностями рутинного клинического ведения. В большинстве случаев тКИМ фиксировалась как минимум однократно, а у значимой доли пациентов была обеспечена возможность полноценной динамической оценки (≥2 измерений), что позволило перейти от преимущественно биохимической характеристики эффективности лечения к анализу сосудистого фенотипа и его изменений на фоне фактически применявшихся схем ГЛТ.
Ключевым результатом настоящего исследования стало статистически значимое снижение стандартизованных показателей тКИМ (SDS и перцентиль по Дойону) между индексным и последним измерениями. Принципиально, что индексное измерение тКИМ выполнялось после этапа немедикаментозной коррекции, но до инициации гиполипидемической фармакотерапии, тогда как последняя точка отражала состояние пациентов на фоне проводимого лечения. Следовательно, изменения тКИМ/SDS интерпретируются как динамика сосудистого фенотипа в период после назначения терапии в условиях продолжающейся коррекции образа жизни. Вместе с тем медиана абсолютной тКИМ оставалась неизменной, тогда как распределение парных различий демонстрировало статистически значимый сдвиг в сторону меньших значений. Данное сочетание результатов следует рассматривать как методологически ожидаемое: в педиатрической популяции абсолютная тКИМ закономерно зависит от возраста и соматометрических параметров, вследствие чего потенциальный эффект вмешательства может проявляться преимущественно в уменьшении отклонения от возрастно-половой нормы, а не в снижении абсолютной величины показателя. Дополнительно необходимо учитывать ограничения рутинного документирования ультразвуковых данных, способных уменьшать чувствительность абсолютных значений к малым изменениям на ограниченных интервалах наблюдения. В этой связи применение референсных шкал и стандартизированных метрик (SDS/перцентиль) является принципиально важным для корректной интерпретации динамики тКИМ в детском возрасте [6, 7].
Полученная оценка частоты утолщения тКИМ ≥ 95-го перцентиля по Дойону на индексном визите (27,4% пациентов) соответствует данным литературы, согласно которым у детей с семейной гиперхолестеринемией признаки субклинического сосудистого поражения формируются рано, а значения тКИМ превышают показатели у здоровых сверстников и/или у не затронутых СГХС сибсов; различия могут выявляться уже в младших возрастных группах [5, 17]. В общей выборке парное изменение доли пациентов с тКИМ ≥ 95-го перцентиля между индексным и последним измерениями не достигало статистической значимости (p = 0,345), что указывает на ограниченную чувствительность порогового критерия в динамике и обосновывает необходимость интерпретации изменений с учетом степени снижения липидов, структуры терапии и достижения индивидуальных целевых значений ХС ЛНП.
Особенного внимания заслуживает выявленная ассоциация между снижением ХС ЛНП и динамикой тКИМ. В настоящей когорте более выраженная редукция ХС ЛНП была связана с более благоприятной динамикой как абсолютной тКИМ, так и SDS тКИМ по Дойону; при этом статистически значимой связи между ΔХС ЛНП и перцентильного ранга тКИМ по Дойону выявлено не было. Наблюдаемая направленность ассоциаций согласуется с результатами рандомизированных исследований применения статинов у детей с семейной гиперхолестеринемией, в которых снижение ХС ЛНП сопровождалось регрессией и/или замедлением прогрессирования тКИМ по сравнению с контролем [8], а также с данными о преимуществах более раннего начала статиновой терапии в отношении сосудистых маркеров [9]. Значимость раннего и эффективного липидснижения в долгосрочной перспективе дополнительно подтверждена 20-летним наблюдением пациентов, начавших статиновую терапию в детском возрасте [10]. Таким образом, выявленная в настоящей когорте связь между величиной снижения ХС ЛНП и благоприятным ответом сосудистой стенки поддерживает патогенетически обоснованную интерпретацию полученных результатов, несмотря на ретроспективный дизайн исследования.
С практической точки зрения существенным представляется то, что достижение индивидуального целевого уровня ХС ЛНП к моменту последней оценки тКИМ отмечено преимущественно в группе пациентов, получающих статин-содержащие схемы ГЛТ. Достижение цели сопровождалось более выраженным снижением ХС ЛНП и более благоприятной динамикой SDS тКИМ по Дойону, а также уменьшением доли пациентов с тКИМ ≥ 95-го перцентиля в парном анализе. Эти данные имеют прикладное значение, поскольку указывают на то, что в условиях рутинного ведения наиболее выраженные благоприятные изменения сосудистых маркеров ассоциируются с достижением индивидуального целевого уровня ХС ЛНП, а не только с фактом назначения липидснижающей терапии. Полученный вывод согласуется с международными рекомендациями, подчеркивающими приоритет достижения целевых концентраций ХС ЛНП и своевременной интенсификации лечения при недостаточном эффекте, особенно у пациентов с дополнительными факторами риска и/или признаками субклинического атеросклероза [1–4].
Стратификация по схеме гиполипидемической терапии на момент последнего измерения тКИМ выявила закономерный градиент: более интенсивные режимы лечения (в частности, комбинация «статин + эзетимиб») ассоциировались с более выраженным снижением ХС ЛНП и более благоприятной динамикой SDS тКИМ по Дойону, тогда как при отсутствии фармакотерапии и при монотерапии эзетимибом изменения были менее выраженными. Это соответствует ожидаемой эффективности различных классов препаратов и принципам ступенчатой интенсификации липидснижающей терапии, отраженным в действующих рекомендациях [1–4].
Вместе с тем в условиях рутинного ведения выбор схемы лечения является индивидуальным и определяется исходной степенью гиперхолестеринемии, профилем риска и переносимостью терапии.
С учетом текущей эволюции липидснижающей терапии у детей с семейной гиперхолестеринемией представляется обоснованным сопоставить полученные результаты с доказательной базой ингибиторов PCSK9. В исследовании HAUSER-RCT эволокумаб обеспечивал выраженное снижение ХС ЛНП у подростков с гетерозиготной СГХС [11], а в открытой фазе продолжения HAUSER-OLE эффект сохранялся на протяжении 80 нед. при приемлемом профиле безопасности [12]. В 2024 г. опубликованы данные, указывающие на потенциальное снижение тКИМ на фоне терапии эволокумабом у педиатрических пациентов (анализ в рамках HAUSER-RCT/HAUSER-OLE) [13]. В настоящей когорте PCSK9-содержащие схемы на момент последней оценки тКИМ применялись у единичных пациентов, что исключает возможность самостоятельных выводов о влиянии данного класса препаратов на сосудистые маркеры в рамках настоящего исследования; однако сам факт применения подобных схем в клинической практике подчеркивает актуальность дальнейшего накопления данных и проведения многоцентровых анализов эффективности и безопасности.
Наконец, при интерпретации полученных результатов необходимо учитывать современное понимание тКИМ как суррогатного маркера. С одной стороны, тКИМ является валидированным инструментом количественной оценки толщины сосудистой стенки и широко применяется в клинических исследованиях; метааналитические данные демонстрируют связь изменений тКИМ с эффектами вмешательств на сердечно-сосудистый риск в рандомизированных испытаниях [18, 19]. С другой стороны, экстраполяция этих закономерностей на индивидуальный прогноз, особенно в педиатрической популяции, требует осторожности. Принципиально, что в настоящей работе тКИМ рассматривалась не как самостоятельная терапевтическая мишень, а как инструмент количественной характеристики сосудистого фенотипа и ее ответа на достигнутую степень липидного снижения.
Новизна настоящего исследования заключается в том, что на материале рутинного динамического наблюдения в специализированном центре впервые в отечественной практике одновременно: (1) охарактеризована частота утолщения тКИМ по возрастно-половым нормативам с использованием стандартизированных метрик (SDS/перцентиль по Дойону), (2) показана статистически значимая благоприятная динамика стандартизированных показателей тКИМ при длительном межвизитном интервале, (3) продемонстрирована количественная связь сосудистого ответа с величиной снижения ХС ЛНП и (4) подчеркнута прикладная значимость достижения индивидуальной целевой концентрации ХС ЛНП, а не только факта назначения липидснижающей терапии. Тем самым результаты дополняют имеющиеся данные о влиянии липидснижающей терапии на сосудистые маркеры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и уточняют клинически значимые ориентиры интерпретации динамики тКИМ в условиях рутинного ведения.
В условиях реальной клинической практики при динамическом наблюдении детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией выявлено статистически значимое улучшение стандартизованных показателей тКИМ (z-оценка, SDS; перцентиль по возрастно-половым нормативам) между индексным и последним ультразвуковыми измерениями. Медиана абсолютной тКИМ за период наблюдения оставалась без изменений, однако распределение парных различий характеризовалось сдвигом в сторону меньших значений. Более выраженное снижение ХС ЛНП было связано с более благоприятной динамикой тКИМ и ее стандартизованных показателей, а достижение индивидуально заданного целевого уровня ХС ЛНП – с более выраженной редукцией ХС ЛНП, улучшением стандартизованных показателей тКИМ и снижением доли пациентов с тКИМ ≥ 95-го перцентиля в парном анализе. Более интенсивные схемы липидснижающей терапии ассоциировались с большим снижением ХС ЛНП и более благоприятной сосудистой динамикой, что подчеркивает практическую значимость ведения, ориентированного на достижение целевых уровней ХС ЛНП, и своевременной интенсификации терапии при недостаточной эффективности.
Список литературы / References
- Watts GF, Gidding SS, Hegele RA, Raal FJ, Sturm AC, Jones LK et al. International Atherosclerosis Society guidance for implementing best practice in the care of familial hypercholesterolaemia. Nat Rev Cardiol. 2023;20(12):845–869. doi: 10.1038/s41569-023-00892-0.
- Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
- Wiegman A, Gidding SS, Watts GF, Chapman MJ, Ginsberg HN, Cuchel M et al. Familial hypercholesterolaemia in children and adolescents: gaining decades of life by optimizing detection and treatment. Eur Heart J. 2015;36(36):2425–2437. doi: 10.1093/eurheartj/ehv157.
- Ramaswami U, Humphries SE, Priestley-Barnham L, Green P, Wald DS, Capps N et al. Current management of children and young people with heterozygous familial hypercholesterolaemia – HEART UK statement of care. Atherosclerosis. 2019;290:1–8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.09.005.
- Kusters DM, Wiegman A, Kastelein JJ, Hutten BA. Carotid intima-media thickness in children with familial hypercholesterolemia. Circ Res. 2014;114(2):307–310. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.301430.
- Doyon A, Kracht D, Bayazit AK, Deveci M, Duzova A, Krmar RT et al. Carotid artery intima-media thickness and distensibility in children and adolescents: reference values and role of body dimensions. Hypertension. 2013;62(3):550–556. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01297.
- Dalla Pozza R, Ehringer-Schetitska D, Fritsch P, Jokinen E, Petropoulos A, Oberhoffer R. Intima media thickness measurement in children: A statement from the Association for European Paediatric Cardiology (AEPC) Working Group on Cardiovascular Prevention endorsed by the Association for European Paediatric Cardiology. Atherosclerosis. 2015;238(2):380–387. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.12.029.
- Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, Rodenburg J, Bakker HD, Büller HR et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;292(3):331–337. doi: 10.1001/jama.292.3.331.
- Rodenburg J, Vissers MN, Wiegman A, van Trotsenburg AS, van der Graaf A, de Groot E et al. Statin treatment in children with familial hypercholesterolemia: the younger, the better. Circulation. 2007;116(6):664–668. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.671016.
- Luirink IK, Wiegman A, Kusters DM, Hof MH, Groothoff JW, de Groot E et al. 20-Year Follow-up of Statins in Children with Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2019;381(16):1547–1556. doi: 10.1056/NEJMoa1816454.
- Santos RD, Ruzza A, Hovingh GK, Wiegman A, Mach F, Kurtz CE et al. Evolocumab in Pediatric Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(14):1317–1327. doi: 10.1056/NEJMoa2019910.
- Santos RD, Ruzza A, Hovingh GK, Stefanutti C, Mach F, Descamps OS et al. Paediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia treated with evolocumab for 80 weeks (HAUSER-OLE): a single-arm, multicentre, open-label extension of HAUSER-RCT. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(10):732–740. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00221-2.
- Wiegman A, Ruzza A, Hovingh GK, Santos RD, Mach F, Stefanutti C et al. Evolocumab treatment reduces carotid intima-media thickness in paediatric patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur J Prev Cardiol. 2026;33(9):1548–1556. doi: 10.1093/eurjpc/zwae369.
- von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370(9596):1453–1457. doi: 10.1016/S0140-6736(07)61602-X.
- Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991;303(6807):893–896. doi: 10.1136/bmj.303.6807.893.
- Cole TJ, Green PJ. Smoothing reference centile curves: the LMS method and penalized likelihood. Stat Med. 1992;11(10):1305–1319. doi: 10.1002/sim.4780111005.
- van Bergen En Henegouwen K, Hutten BA, Luirink IK, Wiegman A, de Groot E, Kusters DM. Intima-media thickness in treated and untreated patients with and without familial hypercholesterolemia: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2022;16(2):128–142. doi: 10.1016/j.jacl.2022.01.009.
- Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N t al. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (2004-2006-2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany, 2011. Cerebrovasc Dis. 2012;34(4):290–296. doi: 10.1159/000343145.
- Willeit P, Tschiderer L, Allara E, Reuber K, Seekircher L, Gao L et al. Carotid Intima-Media Thickness Progression as Surrogate Marker for Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of 119 Clinical Trials Involving 100 667 Patients. Circulation. 2020;142(7):621–642. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046361.
