Влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопасность поликомпонентных препаратов для наружного применения

Аннотация

В течение последнего десятилетия отмечается увеличение количества больных, страдающих хроническими дерматозами, осложненными вторичными инфекциями. Увеличению рисков дерматозов способствует ряд факторов как со стороны внешней среды (температура и влажность, чистота воздуха и питьевой воды, пища, стрессовые воздействия), так и состояние организма человека (возраст, пол, гормональный фон, наличие сопутствующих заболеваний). Важным фактором, определяющим риск патологии кожи, является состояние микробиоты, которое зависит в т. ч. и от применения антисептиков, антибиотиков, включая топические. Недостаточная активность антимикробного лечения может сопровождаться развитием дисбиоза, появлением антибиотикорезистентных штаммов. Одним из основных направлений лечения сочетанной кожной патологии является применение поликомпонентных препаратов в виде кремов и мазей. Широко используется комбинация трех компонентов: бетаметазона дипропионата, гентамицина сульфата и клотримазола. На фармацевтическом рынке Российской Федерации присутствует как оригинальный препарат Тридерм, так и воспроизведенные средства, в частности Акридерм ГК. Между этими препаратами имеются некоторые отличия относительно состава вспомогательных веществ, поскольку разработчики мази и крема Акридерм ГК ставили цель увеличить проникновение антибиотика и антимикотика в кожу, повысив эффективность лечения, что, возможно, будет уменьшать риски антибиотикорезистентности. При этом имеется исследование, в котором показана терапевтическая эквивалентность Акридерма ГК относительно крема Тридерм при лечении экземы. Акридерм ГК является взаимозаменяемым препаратом для крема Тридерм и может использоваться в клинике как эффективная, безопасная и экономически выгодная замена импортного препарата. Для обзора использованы 39 отечественных и зарубежных научных источников, посвященных как терапии дерматозов, там и фармакологическим особенностям средств для лечения кожных воспалительных заболеваний.

Ключевые слова: дерматоз, инфекция, бетаметазон, гентамицин, клотримазол, Акридерм

Для цитирования: Филиппова ОВ. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и безопасность поликомпонентных препаратов для наружного применения. Медицинский совет. 2026;20(2):57-62. https://doi.org/10.21518/ms2026-082. Медицинский совет. 2026;20(2) https://doi.org/10.21518/ms2026-082.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Введение

Одной из актуальных проблем современной дерматологии является лечение хронических дерматозов, осложненных вторичными инфекциям [1–3]. В течение последнего десятилетия отмечается увеличение количества больных, страдающих одновременно несколькими кожными заболеваниями [1, 2]. Сочетания разных нозологических форм чаще встречаются у пациентов старшей возрастной группы: частота сочетанной патологии у лиц молодого возраста составляет почти 70%, в то время как у лиц старшей возрастной группы достигает 90–98% [1].

Существует ряд факторов, помимо генетических, способствующих развитию различных заболеваний кожи. Экологические факторы (повышение температуры, загрязнение воздуха и экстремальные погодные условия) могут нарушать кожный барьер, изменять микробиом и вызывать воспаление, увеличивая распространенность и тяжесть атопического дерматита [4]. Большинство исследований подтверждают вредное воздействие загрязнения воздуха на кожу и его взаимосвязь с атопическим дерматитом, псориазом, крапивницей, акне, меланомой кожи, немеланомным раком кожи и старением кожи [5, 6]. Питание может провоцировать различные кожные заболевания, в частности диета с высоким содержанием жиров влияет на патогенез атопического дерматита [7]. Питание и масса тела могут усугублять клинические проявления или даже провоцировать развитие псориаза [8]. Стресс вызывает высвобождение воспалительных цитокинов, что, в свою очередь, ухудшает воспаление и еще больше усугубляет воспалительное заболевание кожи. Доказано наличие двунаправленной связи между стрессом и кожными заболеваниями, где стресс может ухудшить воспаление и дерматологические симптомы, в то время как видимые поражения и дискомфорт могут увеличить эмоциональную нагрузку [9, 10]. Значительное влияние на состояние кожи оказывает эндокринный статус. Так, гормональные сдвиги во время менопаузы могут изменить течение хронических дерматозов. У женщин в перименопаузе наиболее распространенными дерматозами (23,6%) является экзема [11].

Факторы баланса микробиоты

Важное значение для здоровья кожи имеет поддержание баланса между хозяином и комменсальными микроорганизмами [1]. Микробиота кожи представляет собой экосистему, состоящую из многочисленных микробных видов, которые взаимодействуют друг с другом, а также с эпителиальными и иммунными клетками хозяина. Микроорганизмы разлагают компоненты кожного сала в свободные жирные кислоты и молочную кислоту, которые поддерживают низкий рН рогового слоя, что сдерживает патогены и благоприятствует комменсалам [12]. Комменсалы могут помочь в клиренсе патогенов, поддерживать низкий рН кожи и ограничивать развитие биопленки. Комменсалы модулируют иммунные реакции хозяина: они индуцируют кератиноциты высвобождать цитокины (например, IL-1α), которые помогают формировать Т-клеточный ответ, способствуя иммунной толерантности к непатогенным микробам, предотвращая хроническое воспаление. Микробиом также способствует эпидермальной десквамации и производству увлажняющих факторов, поддерживающих гидролипидный барьер. Таким образом, микроорганизмы, находящиеся в симбиозе с хозяином, имеют решающее значение для развития и поддержания здоровых кератиноцитов и эпидермиса. [12, 13].

Нарушение этого равновесия (дисбактериоз) является важным фактором, способствующим развитию заболеваний кожи, в т. ч. атопического дерматита, экземы, акне, псориаза, различных инфекционных состояний. Изменение микробиоты сопровождает рак кожи и может влиять на его прогрессирование. Дисбактериоз может ускорить старение кожи. Изменения в микробиоме кожи включают снижение бактериального разнообразия и увеличение доли патогенных микроорганизмов в составе микрофлоры [14, 15].

На состав микробиоты кожи влияют факторы хозяина (пол, возраст, раса, иммунный статус, гормональный баланс, наличие заболеваний, стресса) и факторы окружающей среды (уход за кожей, применяемые средства гигиены/косметики, образ жизни, питание, УФ-излучение, экологические факторы, климат) [12–15].

Значительные риски изменения микробиоты кожи связаны с применением антимикробных средств, которые уменьшают количество патогенов, но также губительно действуют и на комменсалы. Применение антисептиков и антибиотиков может сопровождаться глубокой и быстрой потерей микробного разнообразия, способствовать развитию резистентности [16–18]. Избежать подобных последствий можно, если антимикробный агент будет применяться короткий срок, эффективно подавляя патогенную микрофлору.

Антибактериальные и антигрибковые средства необходимы, если кожное заболевание осложняется инфекцией. Так, атопический дерматит является не только аллергическим заболеванием, но и представляет собой сложное взаимодействие между генетической предрасположенностью, нарушением функции эпидермального барьера, дисбалансом системы врожденного/адаптивного иммунитета и нарушениями в микробиоме кожи. Нарушение целостности эпидермиса приводит к нарушениям микробного баланса, включающим преобладание условно-патогенных микроорганизмов, чаще всего Staphylococcus aureus, контаминации низковирулентными условно-патогенными стрептококками, а также малассезиями и грибами рода кандида. [1, 4, 14, 15, 19].

Стратегии терапии

Как этиопатогенетическое, так и симптоматическое лечение подобных патологических состояний включает использование топических комбинированных препаратов, назначаемых с учетом этиологии поражений кожи, характера патологического процесса дерматоза и его инфекционных осложнений бактериального и/или микотического характера [1]. Кроме того, в условиях амбулаторного приема выбор препаратов данной группы осуществляется врачом эмпирически, что является правильной тактикой при ведении больных со стероидчувствительными дерматозами различных локализаций, предположительно контаминированных вторичной инфекцией. Использование комбинированного средства, как правило, не только удобно как для врача, так и для пациента, но и в большинстве случаев является экономически более выгодным по сравнению с одновременным применением отдельных компонентов в виде монопрепаратов [1, 20].

Одной из проверенных временем комбинаций является сочетание трех компонентов: бетаметазона дипропионата, гентамицина сульфата и клотримазола. Бетаметазон («сильный» топический глюкокортикостероид III класса) оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие. Гентамицин – антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, который оказывает бактерицидное действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в т. ч. резистентных к другим антибиотикам. Активен в отношении грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Aerobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris и Klebsiella pneumoniae; грамположительных бактерий Staphylococcus aureus (коагулаза-положительные, коагулаза-отрицательные и некоторые штаммы, продуцирующие пенициллиназу). Кроме того, гентамицин обладает противовоспалительным действием. Клотримазол имеет выраженное противогрибковое действие за счет нарушения синтеза эргостерина, являющегося составной частью клеточной мембраны грибов. Активен в отношении Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Candida albicans, Pityrosporum orbiculare (Malassezia furtur). Клотримазол предупреждает активизацию грибковой флоры на фоне действия гентамицина [21, 22].

Подобные комбинированные препараты (кремы, мази) применяются при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, особенно при осложнении вторичной бактериальной и/или грибковой инфекцией. Сюда могут быть отнесены прежде всего атопический дерматит, ограниченный нейродермит (простой хронический лишай); разновидности простого и аллергического контактного дерматита, особенно осложненные вторичным инфицированием; экзема во всех своих проявлениях; различные варианты дерматомикозов (дерматофитии, кандидоз, разноцветный лишай), особенно при локализации в паховой области и крупных складках кожи. Имеется богатый мировой опыт применения подобных комбинированных препаратов [1, 20–25].

Важное значение для эффективности применения топических средств имеет состав вспомогательных веществ. В зависимости от видов и клинических форм течения дерматозов топические препараты, имеющие одни и те же действующие вещества, могут быть использованы наружно в форме мазей на гидрофобных основах или кремов и лосьонов на гидрофильных основах. Кремы и лосьоны предпочтительно применять в острой фазе дерматозов при наличии экссудации. Мази на гидрофобных основах предпочтительно применять, если дерматоз сопровождается сухостью кожи и лихениацией. Амфифильные кремы считаются подходящими для различных типов кожи, в то время как гидрофильные кремы или гидрогели не подходят для сухой кожи, а липофильные кремы не подходят для себорейной кожи. Вспомогательные вещества оказывают различное влияние на функцию барьера кожи [26]. При использовании гидрофобных основ химиотерапевтические средства выделяются хуже, в результате в местах аппликации возможно создание суббактериостатических и субфунгицидных концентраций антимикробных веществ, вследствие чего создаются условия для формирования резистентных штаммов бактерий и грибов. При использовании гидрофобных основ создается окклюзионный эффект, что в случае использования мазей с глюкокортикоидами повышает риск нежелательных побочных эффектов, в т. ч. развития вторичной инфекции [27].

С другой стороны, модификация основы мази или крема может сопровождаться усилением действия и повышением эффективности лечения. За счет изменения состава основы можно добиться ускорения заживления и восстановления кожного покрова [28]. Меняя состав основы, можно добиться изменения проникновения в кожу активного вещества в 3–5 раз [29]. Считается, что роль вспомогательных веществ особенно важна для топических препаратов, которые содержат сильнодействующие липофильные вещества, в частности глюкокортикоиды [30, 31].

Бетаметазона дипропионат: фармакологические особенности

Бетаметазона дипропионат: фармакологические особенности Оригинальный препарат Тридерм разработан и выпускается компанией «Байер» в виде мази и крема. Альтернативой Тридерму может служить отечественный препарат Акридерм ГК, который также выпускается в виде крема и мази. Как Тридерм, так и Акридерм ГК содержит микронизированную форму бетаметазона дипропионата, что повышает биодоступность . Благодаря микронизации бетаметазон дипропионат легче и быстрее проникает к очагу воспаления, показывая при этом высокий профиль безопасности [20, 21, 31].

Имеются некоторые отличия по составу основы. Так, крем Тридерм содержит следующие вещества: парафин белый мягкий; пропиленгликоль; цетостеариловый спирт; парафин жидкий; макрогола цетостеариловый эфир; бензиловый спирт; натрия дигидрофосфат дигидрат; фосфорная кислота концентрированная; фосфорная кислота или натрия гидроксид; вода очищенная. Крем Акридерм ГК имеет в своем составе вспомогательные вещества: вазелин, пропиленгликоль, парафин жидкий, цетостеариловый спирт (цетиловый спирт 60%, стеариловый спирт 40%), макрогола цетостеарат (макрогола-20 цетостеариловый эфир), динатрия эдетат, натрия дигидрофосфата дигидрат, вода очищенная [20, 21, 31, 32]. Различия составов вспомогательных веществ лекарственного препарата не являются препятствием для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, если при проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата или исследования терапевтической эквивалентности лекарственного препарата доказано отсутствие клинически значимых различий фармакокинетики и (или) эффективности и безопасности лекарственного препарата для медицинского применения [33].

Одна из важнейших характеристик топической формы – рН, показатель, который обеспечивает не только стабильность препарата, но и эффективность и безопасность лекарственного средства при клиническом применении [34]. Основные отличия Акридерма ГК и Тридерма касаются использованных буферных систем для поддержания оптимального значения рН [35].

В Тридерме в качестве буфера используется натрия дигидрофосфат дигидрат и фосфорная кислота. Буферная система препарата Акридерм ГК крем представляет собой смесь натриевых солей фосфорной кислоты — натрия дигидрофосфат дигидрат и этилендиаминтетрауксусной кислоты — натрия эдетат (торговое название последнего — Трилон Б). Второе буферное вещество буферной композиции препарата Акридерм ГК крем — соль этилендиаминтетрауксусной кислоты или натрия эдетат (EDTA) — помимо функции комплексообразователя также выполняет функцию компонента буферной системы препарата, что подтверждается в т. ч., сведениями из Фармакопеи ГФ XIII (ОФС. 1.3.0003.15 «Буферные растворы»), в которой описан натрия эдетат, т. е. Трилон Б, как один из компонентов буферных систем [30, 35].

Буферная система, применяемая в препарате Акридерм ГК крем, является устойчивой в широком интервале pH, т. е. обеспечивает стабильность его химических свойств, и более инновационной. Использование в составе препарата Акридерм ГК крем натрия дигидрофосфата дигидрат и эдетата натрия позволяет исключить применение консерванта — бензилового спирта — и предотвратить ингибирование эффективности бетаметазона дипропионата за счет связывания ионов металлов, которая имеет место для известных составов, что подтверждено и защищено патентом РФ на изобретение №2223097 [30].

При изучении реологических свойств крема Тридерм и крема Акридерм ГК было обнаружено, что имеется некоторое отличие в свойствах. В области температур 30–35 ℃ у крема Тридерм наблюдались наименьшие значения предела текучести, что свидетельствует о менее прочной коагуляционной структуре по сравнению с Акридермом ГК. Также было отмечено, что при микроскопии образцов в креме Тридерм признаков кристаллизации действующих веществ не обнаруживалось, в то время как в креме Акридерм ГК обнаружили кристаллы размером 20–30 мкм, которые могут быть результатом кристаллизации клотримазола. Сравнение реологических свойств мазей Тридерм и Акридерм ГК также показало некоторые отличия. Так, при 30–35 ℃ мазь Тридерм сохраняла коагуляционную структуру, обладающую определенными упруго-вязкими свойствами и значениями предела текучести. Мазь Акридерм ГК переходила из геля в золь. Также отличалась морфология мазей: дисперсность препарата Тридерм была выше, размер зародышей кристаллов не превышал 15 мкм. Мазь Акридерм содержала более крупные кристаллы (до 100 мкм). В то же время размер частиц соответствовал критериям, указанным в ОФС 1.4.1.0008.18 [36].

Некоторая разница в реологических свойствах препаратов Тридерм и Акридерм ГК может приводить к меньшей скорости действия препарата Акридерм, с другой стороны, может возрастать продолжительность действия мази и крема (за счет более крупных частиц). Также возможен вариант, что описанная разница в реологических и морфологических свойствах не влияет на терапевтические свойства препаратов. Изучение антимикробной активности крема и мази Тридерм и Акридерм ГК показало, что МИК препаратов в отношении контрольных штаммов и клинических изолятов важнейших бактериальных и грибных патогенов находилась в пределах одного диапазона, за исключением мази Акридерм ГК, в отношении S. aureus ATCC 29213, МИК которой на одно разведение превышала контрольное значение. Уровни активности соответствовали допустимым. В то же время авторы исследования, спонсированного компанией «Байер», наблюдали некоторые отличия в активности Акридерма ГК и Тридерма в отношении части исследованных штаммов [37]. С другой стороны, при разработке Акридерма ГК было показано, что по спектру и антибактериальной активности, а также по антифунгальному действию мазь Акридерм АГ превосходит Тридерм [32].

Открытое рандомизированное сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности поликомпонентных препаратов для наружного применения (крем для наружного применения Акридерм ГК по сравнению с кремом для наружного применения Тридерм) в комплексной терапии экземы было проведено в параллельных группах в амбулаторных условиях. Для объективизации оценки данных исследования использованы современные шкалы и индексы, применяемые в дерматологической практике при экземе: шкала глобальной оценки врачом, индекс распространенности и тяжести экземы и шкала оценки тяжести экземы пациентом. На достаточной выборке двух репрезентативных групп пациентов (115 пациентов в группе Акридерма ГК крем, 113 — в группе крема Тридерм) были показаны схожие профили клинической эффективности и безопасности препаратов. Результаты открытого рандомизированного сравнительного исследования свидетельствуют, что клиническая эффективность и профиль безопасности препарата Акридерм ГК сопоставима с препаратом Тридерм. Таким образом, препараты являются терапевтически эквивалентными у пациентов с экземой [38].

Имеются многочисленные исследования, в которых был описан высокий клинический эффект Акридерма ГК и его безопасность, но они преимущественно носят постмаркетинговый характер и не имеют группы сравнения. Тем не менее показаны возможности успешного применения Акридерма ГК при ряде дерматозов у больных с сахарным диабетом (экзема, интертриго, фолликулит и др.) [20, 39]. Применение Акридерма ГК в виде крема при дерматозах позволяет проводить терапию у категорий пациентов с сопутствующей соматической патологией, достаточную для адекватного контроля за данной группой заболеваний.