Исследователи Центра математического моделирования в разработке лекарств Сеченовского Университета совместно с коллегами из НТУ «Сириус» и компании «СимургФарм» определили безопасную дозировку противоопухолевого препарата нирапариб для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Ранее клинических данных для этой категории пациентов не было. Для расчетов ученые первыми в России разработали прикладную модель на основе метода физиологически-обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) и применили ее для решения реальной клинической проблемы. В перспективе она может помочь фармразработчикам ускорить создание новых лекарств.
Нирапариб — противоопухолевый препарат из класса ингибиторов PARP, который применяют для поддерживающей терапии при раке яичников, фаллопиевых труб и брюшины. Он мешает опухолевым клеткам «чинить» собственную ДНК, что приводит к их гибели. Однако у нирапариба есть особенность, которую важно принимать во внимание: на фоне его применения чаще, чем у других препаратов той же группы наблюдаются побочные эффекты со стороны крови – снижение уровня тромбоцитов, анемия и нейтропения. Их выраженность во многом связана с концентрацией препарата в организме, а она, в свою очередь, зависит от работы печени. При нарушениях функции печени возможно избыточное накопление препарата в организме. При умеренных нарушениях рекомендации по дозировке лекарства содержатся в инструкции. Однако для людей с тяжелыми нарушениями функции печени таких данных нет — клиническое исследование в этой группе пациентов не проводилось из-за его сложности, а назначение стандартной дозы небезопасно.
Ученые Сеченовского Университета совместно с партнерами разработали компьютерную модель, которая детально воспроизводит весь путь нирапариба в организме: всасывание, распределение с кровотоком по органам и тканям, переработку ферментами печени (в частности, ферментом CES1) и выведение. Этот подход, известный как физиологически-обоснованное фармакокинетическое моделирование (PBPK), позволяет рассчитывать персонализированные дозировки лекарства на основе данных о его действии в организме. За рубежом PBPK уже применяют в ситуациях, когда проведение клинических исследований затруднено. Например, из-за высокой стоимости, длительности или сложности набора пациентов. Расчеты, основанные на таких моделях, признают ведущие мировые регуляторы, включая FDA (США), EMA (Европа) и NMPA (Китай).
Исследование ученых стало первым примером успешной прикладной реализации PBPK-моделирования для малых молекул в России. В дальнейших планах исследователей — усложнить модель, добавив в нее данные об опухоли. Кислотно-щелочной баланс в опухолевой ткани отличается от здоровых органов, поэтому препарат в ней может распределяться иначе. Это позволит с еще большей точностью оценивать баланс между пользой и токсичностью лекарства и ускорить разработку нового поколения «лучших в классе» PARP-ингибиторов.
