А.А. ГРИЦКЕВИЧ, к.м.н., с.н.с., Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва, С.В. МИШУГИН, к.м.н., Городская клиническая больница №57, Москва, А.А. ТЕПЛОВ, д.м.н., профессор, заведующий отделения урологии Института хирургии им. А.В. Вишневского, г. Москва, В.Л. МЕДВЕДЕВ, д.м.н., профессор, Научно-исследовательский институт -- Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского, Краснодар, И.Г. РУСАКОВ, д.м.н., профессор, Городская клиническая больница №57, Москва
Стратегия подавления андрогенов стала основой в лечении распространенного рака предстательной железы. Исторически уровень тестостерона ниже 1,73 нмоль/л (50 нг/дл) расценивался как кастрационный. Текущие данные показывают, что в попытке улучшить терапевтический результат новой целью для химической кастрации является уровень тестостерона ниже, чем 0,69 нмоль/л (20 нг/дл). Тестостероновые вспышки и неоптимальный кастрационный уровень, обусловленные терапией аналогами ЛГРГ, приводят к ослаблению контроля за раком предстательной железы. Мужчины с ожирением имеют большие уровни тестостерона во время лечения аналогами ЛГРГ, чем больные с нормальным индексом массы тела. Изучение андрогенной аблации заключается в выявлении тех агентов, при помощи которых достигаются и поддерживаются какие возможно самые низкие уровни тестостерона.
Введение
Ежегодно в мире рак предстательной железы (РПЖ) диагностируется у 900 тыс. мужчин. В структуре заболеваемости РПЖ занимает второе место после опухолей легких – 13%. Стандартизированный показатель заболеваемости в 2013 г. составил 35 на 100 тыс. мужчин. При этом рост заболеваемости за 10 лет составил +122%. При общем снижении смертности от всех онкозаболеваний отмечается увеличение смертности от РПЖ (в 2003 г. – 7 467, в 2013 г. -- 11 111 случаев). В РФ число мужчин, заболевших РПЖ, в 2013 г. составило 31 569, тогда как в 2003 г. было выявлено 13 881. Несмотря на значительное увеличение числа больных с ранними формами заболевания, 48% пациентов на период выявления болезни имеют местнораспространенные и метастатические формы, в лечении которых показана андрогенная депривация (АДТ) [1, 2].
Более 40% больных РПЖ получают АДТ в течение 6 мес. от постановки диагноза. АДТ является стандартом лечения распространенных форм РПЖ, а также может быть использована в качестве неоадъювантной терапии при планировании радикального лечения у определенных групп больных [3, 4].
РПЖ -- это наиболее распространенная злокачественная опухоль у пожилых мужчин в Европе. Он представляет собой серьезную проблему для здравоохранения, особенно в развитых странах, в которых выше пропорция пожилых мужчин в общей популяции. Наиболее высокая распространенность наблюдается в странах Северной и Западной Европы (более 200 случаев на 100 тыс. населения), а в странах Восточной и Южной Европы отмечается постоянный рост показателей [5].
В дополнение к заболеваемости и смертности РПЖ оказывает значительное влияние на социально-экономическую ситуацию и качество жизни. С ожидаемым увеличением продолжительности жизни у мужчин и встречаемости РПЖ также значительно возрастут экономические затраты на данную группу больных. Установлено, что общие расходы на диагностику и лечение РПЖ в Европе превышают 8,43 млрд евро. При этом большая часть расходов на лечение РПЖ приходится на первый год после постановки диагноза. В европейских странах с доступными данными (Великобритания, Германия, Франция, Италия, Испания, Нидерланды) эти показатели составляют 106,7--179,0 млрд евро на всех пациентов с выявленным РПЖ в 2006 г. [6, 7].
В соответствии с действующим междисциплинарным руководством Европейской ассоциации урологов, применение аналогов/антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) представляет собой терапию выбора для пациентов с простатспецифическим антиген (ПСА) -прогрессирующим РПЖ после исчерпывания способов местной терапии и при метастатических формах. Химическая кастрация назначается при местнораспространенном РПЖ, если местные способы лечения не показаны в связи с наличием сопутствующих заболеваний. Единого мнения по режимам АДТ, основанного на ЛГРГ, нет, в клинической практике часто руководствуются различными вариантами терапии. В половине случаев лечение локализованного РПЖ заключается в радикальной простатэктомии и/или дистанционной лучевой терапией, и в половине случаев в качестве первичной терапии проводится АДТ [8--10].
Основная цель терапии -- купирование симптомов и улучшение качества жизни, вторичная цель – увеличении общей выживаемости (ОВ). Согласно существующим руководствам, которые основываются на этой предпосылке, вторичная гормонотерапия может быть назначена, однако по литературным данным она в основном ограничивается стероидными или нестероидными антиандрогенами, кетоконазолом/гидрокортизоном, модуляторами эстрогеновых рецепторов, аналогами соматостатина, абиратероном и энзалутамидом. Частота ответа ПСА колеблется между 30--50% [11-13].
Замена препарата на аналог ЛГРГ с другим активным веществом описывалась еще Tанном в проспективном неинтервенционном исследовании. В группах 99 и 57 пациентов соответственно авторы смогли продемонстрировать снижение тестостерона крови до 17,3 нг/дл или 18,0 нг/дл соответственно в течение первых 6 мес. лечения после переключения с лейпрорелина или гозерелина соответственно на 6-месячную депо-форму лейпрорелина ацетат. Результаты работ по назначению антагониста ЛГРГ дегареликса пока остаются спорными [14--17].
Розетт показал, что переключением с ЛГРГ аналога на антагониста ЛГРГ дегареликс можно не получить терапевтического ответа. Авторы наблюдали дополнительное снижение концентрации ФСГ еще на 30% с поддержанием столь же низкого уровня тестостерона [15]. Кроуфорд проанализировал данные 134 пациентов, которые были переведены на дегареликс в рамках клинического исследования III фазы у пациентов, не отвечающих на терапию лейпрорелина ацетата [16].
После переключения на дегареликс не было показано радикального терапевтического эффекта со значительным сниженнием безрецидивной выживаемости по сравнению с группой пациентов, которым дегареликс назначен изначально. Раддин предоставил отчет о 2 больных с прогрессированием ПСА и ростом уровня тестостерона на аналогах ЛГРГ, продемонстрировавших значительный терапевтический ответ после введения дегареликса [17].
Клинический пример
Вниманию читателя предлагается клинический пример лечения местнораспространенного РПЖ. Пациенту 66 лет, по результату гистологического исследования после мультифокальной биопсии ПЖ установлена местнораспространенная форма рака предстательной железы III стадии, Т3N x M0. Морфологические данные за аденокарциному разной степени дифференцировки, 7 баллов по Глисону (4 + 3). Сопутствующие заболевания: ИБС: стенокардия напряжения I ф.к. НК I ст. Ожирение 1 ст. Уровень ПСА на момент прогрессирования составлял 21,7 нг/мл. Средний период удвоения ПСА был 7,6 мес. Уровень тестостерона составлял 1,24 нмоль/л. Время от начала гормонотерапии до зарегистрированной прогрессии ПСА -- 32,4 мес. Время от начала заболевания -- 36,3 мес.
Во время фиксирования увеличения уровня ПСА больной получал гормонотерапию гозерелина ацетата 3,6 мг 1 раз в 28 дней подкожно. По данным компьютерной томографии, остеосцинтиографии признаков метастатического поражения забрюшинных лимфатических узлов и костей скелета не обнаружено. После отмены препарата феномена отмены не наблюдалось.
Время удвоения (ВУ) ПСА было рассчитано с использованием линейной модели, описанной Чжан, на основе натурального логарифма всех доступных уровней ПСА в сыворотке крови, начиная с первоначально зафиксированной прогрессии.
Ответ ПСА был определен как регрессия ПСА ≥50% от исходного уровня в начале терапии по крайней мере за 4 нед.
Больному был назначен трипторелин в дозе 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней. Через 28 дней после первого введения препарата зафиксировано снижение уровня ПСА до 8,3 нг/мл. Уровень тестостерона также снизился до уровня 0,71 нмоль/л. В течение последующих 27 нед. уровень ПСА находился в диапазоне 3,6--5,6 нг/мл. Уровень тестостерона находился в диапазоне 0,69--0,86 нмоль/л. На очередном контрольном приеме через 27 нед. отмечен рост ПСА до 12,6 нг/мл. И еще через 4 нед. рост до 14,8 нг/мл с последующей констатацией факта кастрационной резистентности. За время терапии трипторелином до возникновения КРРПЖ коридор значений тестостерона оставался неизменным.
Обсуждение
Основанием для нашего терапевтического подхода стал факт, что в зависимости от порогового значения кастрационного уровня тестостерона 2--12% пациентов не достигают уровня тестостерона (Т) меньше 50 нг/дл и 5--40% не достигают уровня меньше 20 нг/дл. Возможными причинами отличия фармакодинамики и фармакокинетики препаратов являются особенности процессов разрушения препаратов под действием эндогенных ферментов и резорбции в подкожном депо. Известны также случаи образования антител против активного вещества или составляющих в фармакологической формуле, что явилось причиной резистентности к терапии [18--22].
В недавно проведенном проспективном рандомизированном клиническом исследовании III фазы проанализировали терапевтическую эффективность трипторелина (ТП) против лейпрорелина ацетата (ЛА) с первичной целью снижения и поддержания необходимого кастрационного уровня Т после 9 мес. терапии у 284 пациентов с местнораспространенным или метастатическим РПЖ. Больные получали девять последовательных инъекций по 3,75 мг TP внутримышечно или 7,5 мг ЛА подкожно с 28-дневными интервалами. Кастрационный уровень был определен как концентрация Т меньше 1,735 нмоль/л. 98% и 97% пациентов на ТП и ЛА соответственно достигли такого уровня кастрации после 57 дней.
После 253 дней терапии уровень Т оставался кастрационным у 96% пациентов на ТР и в 91% пациентов, принимавших ЛА. Различия были статистически незначимыми. Значимые различия отмечались в ОВ между двумя группами терапии. После 9 мес. ОВ составила 97% на ТП против 90,5% на ЛА (р = 0,0033). Шесть пациентов умерли в группе TP и 15 пациентов в группе ЛА. Случаи смерти не были связаны с побочными эффектами терапии. Несмотря на то что следует провести долгосрочные исследования для сбора данных в пользу гипотезы о лучшей выживаемости на ТП, уже сейчас нами получены данные, подтверждающие лучшую выживаемость на ТР, что может быть объяснено более низким уровнем стимуляции лютеинизирующего гормона (ЛГ) по сравнению с ЛП после 85 дней (94 против 98%) и после 169 дней (93 против 98%) терапии [23].
Роль гормонов гипофиза ФСГ и ЛГ в прогрессировании КРРПЖ в настоящее время является предметом споров, поскольку есть данные о том, что увеличена экспрессия рецепторов ФСГ в кровеносных сосудах РПЖ и КРРПЖ, а это может способствовать неоваскуляризации с последующей прогрессией. Текущие клинические исследования также указывают на возможную связь между поддержанием уровня ФСГ и опухолевой прогрессией, несмотря на кастрационный уровень тестостерона [24, 25].
В нашем клиническом примере мы смогли показать, что переключение на аналог ЛГРГ с другим активным веществом при прогрессии ПСА при местнораспространенном РПЖ ведет к среднему интервалу без прогрессирования чуть менее 1 года у около 25% больных. Почти у 75% пациентов данная терапия неэффективна, о чем свидетельствует прогрессирование ПСА. Тем не менее отсутствие ответа на терапию было установлено лишь лабораторно через 4 нед. во время планового обследования, поскольку клинических данных, связанных с опухолевой прогрессией, не было. В нашем клиническом примере мы смогли показать, что смена препарата особенно эффективна у пациентов, у которых на фоне лечения уровень тестостерона в сыворотке крови не снижается до кастрационного уровна (< 1,04 нмоль/л (32 нг/дл)). Основываясь на приведенных результатах, в соответствии с современными руководствами, при прогрессии ПСА во время терапии аналогами ЛГРГ мы рекомендуем прежде всего оценить уровень Т для выработки дальнейшей тактики лечения [8, 9, 22].
Поскольку терапевтическая эффективность аналогов зависит от достижения и поддержания концентрации Т крови на кастрационном уровне, встает вопрос о том, как часто необходимо измерять уровень Т. EAU рекомендует первое измерение Т провести через 1 мес. после начала терапии, а затем исследовать с 6-месячным интервалом и/или контроль с каждым повышением ПСА [8, 9]. Эта рекомендация основана на том, что т. н. вспышки наблюдаются у около 13% пациентов на АДТ, если кастрационный уровень определен как 50 нг/дл (1,73 нмоль/л) [26, 27]. Подобные явления были зарегистрированы Пиклесом в анализе 290 пациентов, получающих лучевую терапию с сопутствующими вспышками на АДТ в 3,3, 6,6 и 26,8% на заданном уровне кастрации 50, 32 и 20 нг/дл соответственно. Постоянное повышение уровня Т выше кастрационного должно вести к изменению терапии. Прогностическая значимость низкого уровня Т до сих пор неясна в связи с отсутствием доказательной базы [28].
Мороте провели проспективное исследование 73 пациентов, находящихся на непрерывном АДТ, и смогли показать, что вспышки с повышением уровня Т > 50 нг/дл являются независимым прогностическим фактором для последующего погрессирования ПСА и развития КРРПЖ. Авторы также утверждают, что достижение уровня Т ≤32 нг/дл связано с существенным увеличением безрецидивной выживаемости по сравнению с более высоким уровнем Т (137 против 88 мес.; р < 0,03) [21]. В ретроспективном исследовании Перачино проанализировал влияние уровня Т на канцерспецифическую выживаемость (КСВ) у 129 пациентов с недавно диагностированными костными метастазами. В исследовании была показана существенная связь между уровнем Т через 6 мес. после начала терапии и КСВ (ОР = 1,33, р < 0,05). Хотя оба эти исследования имеют свои ограничения, они демонстрируют тот факт, что достижение и поддержание уровня Т в диапазоне кастрационного имеют терапевтическое и прогностическое значение [29].
Пациентам с местнораспространенным или неметастастическим РПЖ и уровнем Т <32 нг/дл может быть назначена стандартная гормонотерапия антиандрогенами, экспериментальная терапия с аналогами соматостатина или в комбинации ингибиторов 5α-редуктазы с кетоконазолом/гидрокортизоном так же, как в клинических исследованиях [9, 12, 30].
Терапевтической альтернативой ведения пациентов с прогрессией ПСА без идентифицируемых метастазов при сцинтиграфии является активное наблюдение до обнаружения метастазов. В этом контексте Смит проанализировал естественное клиническое течение заболевания у 201 пациента прогрессией ПСА, рефрактерной к кастрации. Все пациенты относились к группе плацебо из проспективного рандомизированного клинического исследования золедроновой кислоты III фазы. На протяжении 48 мес. с интервалом 4 мес. пациентам проводилось исследование ПСА и сцинтиграфия для диагностики метастазов. Через 2 года только у 33% пациентов появились костные метастазы. Средний интервал до появления костных метастазов составил 907 дней. В многофакторном анализе показано, что значение ПСА>10 нг/мл при включении в исследование и быстрая скорость роста ПСА были связаны со значительным сокращением промежутка до развития метастазов в кости. Оба параметра также были связаны с более низкой ОВ. Напротив, увеличение периода между началом АДТ и включением в исследование более 2 лет было связано с более длительной ОВ [31].
Несмотря на различные ограничения в дизайне исследования, эти данные подчеркивают неагрессивное течение заболевания с минимальной опухолевой прогрессией и медленной скоростью пролиферации в начальной фазе КРРПЖ. В отдельных случаях потенциальную выгоду выжидательной тактики необходимо оценить в сравнении с негативными последствиями ранней химиотерапии, не показавшей преимущество в выживаемости.
Заключение
Терапия, основанная на влияниии на ЛГРГ у пациентов при локализованном РПЖ и при недостижении кастрационного уровня тестостерона, приводит к временному ответу и должна быть включена в план терапии с предполагаемой «кастрационной резистеностью». Наши данные проясняют существующие рекомендации Европейской ассоциации урологов о контроле уровня тестостерона при терапии аналогами ЛГРГ. Это особенно важно у пациентов с прогрессированием на обычной терапии, когда исседование уровня тестостерона необходимо для адекватной оценки этапа рефрактерности к кастрации и для оценки показаний к системной химиотерапии, чтобы избежать необоснованного назначения последней. Хотя интервал без прогрессирования относительно короткий и составляет в среднем 7,4 мес., в чисто паллиативной ситуации обосновано продолжение терапии, поскольку она обладает малым количеством побочных эффектов.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2013 году. М., 2015: 9-15.
2. Pagliarulo, V. Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Pagliarulo V et al. Eur. Urol., 2012, 61: 11-25.
3. Shahinian VB, Kuo YF, Gilbert SM. Reimbursement policy and androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med, 2010, 363: 1822-1832.
4. Pagliarulo V, Bracarda S, Eisenberger MA, Mottet N, Schröder FH. Contemporary role of androgen deprivation therapy for prostate cancer. Eur Urol, 2012, 61: 11-25.
5. Arnold M, Karim-Kos HE, Coebergh JW et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: Analysis of the European Cancer Observatory. Eur J Cancer, 2013 Oct 8. pii: S0959-8049(13)00842.
6. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, et al; EUROCARE-5 Working Group. Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE--5-a population-based study. Lancet Oncol, 2014, 15(1): 23-34.)
7. Cancer incidence in Sweden 2004. The National Board of Health and Welfare: Stockholm.
8. Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M et al (2011) EAU Guidelines on prostate cancer. Part I: screening, diagnosis and treatment of clinically localized disease. Eur Urol, 59:61–71.
9. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M et al (2011) EAU guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. Eur Urol, 59: 572–583.
10. Studer UE, Whelan P, Albrecht W et al (2006) Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: european Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Trial 30891. J Clin Oncol, 24(12): 1868–1876.
11. Small EJ, Ryan CJ (2006) The case for secondary hormonal therapies in the chemotherapy age. J Urol, 176(6 Pt 2): 66–7.
12. Koutsilieris M, Dimopoulos T, Milathianakis C et al (2007) Combination of somatostatin analogues and dexamethasone (anti-survival-factor concept) with luteinizing hormone-releasing hormone in androgen ablation-refractory prostate cancer with bone metastasis. BJU Int 100(Suppl 2):60–62.
13. Serrate C, Loriot Y, De La Motte Rouge T et al (2009) Diethylstilbestrol (DES) retains activity and is a reasonable option in patients previously treated with docetaxel for castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol, 20(5): 965.
14. Tunn UW (2011) A 6-month depot formulation of leuprolide acetate is safe and effective in daily clinical practice: a non-interventional prospective study in 1,273 patients. BMC Urol 11:15.
15. Rosette J de la, Davis R 3rd, Frankel D, Kold Olesen T (2011) Efficacy and safety of androgen deprivation therapy after switching from monthly leuprolide to monthly degarelix in patients with prostate cancer. Int J Clin Pract, 65(5): 559–566.
16. Crawford ED, Tombal B, Miller K et al (2011) A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer. J Urol, 186(3): 889–897.
17. Raddin RS, Walko CM, Whang YE (2011) Response to degarelix after resistance to luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy for metastatic prostate cancer. Anticancer Drugs, 22(3): 299–302.
18. Sarosdy MF, Schellhammer PF, Soloway MS et al (1999) Endocrine effects, efficacy and tolerability of a 10.8- mg depot formulation of goserelin acetate administered every 13 weeks to patients with advanced prostate cancer. BJU Int 83(7): 801–806.
19. Oefelein MG, Cornum R (2000) Failure to achieve castrate levels of testosterone during luteinizing hormone releasing hormone agonist therapy: the case for monitoring serum testosterone and a treatment decision algorithm. J Urol, 164(3 Pt 1): 726–729.
20. McLeod D, Zinner N, Tomera K et al (2001) Abarelix Study Group. A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology, 58(5):756–761.
21. Morote J, Orsola A, Planas J et al (2007) Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving continuous androgen deprivation therapy. J Urol, 178(4 Pt 1): 1290–1295.
22. Schulman CC, Irani J, Morote J et al (2010) Testosterone measurement in patients with prostate cancer. Eur Urol, 58(1): 65–74.
23. Heyns CF, Simonin MP, Grosgurin P et al (2003) Comparative efficacy of triptorelin pamoate and leuprolide acetate in men with advanced prostate cancer. BJU Int, 92(3): 226–231.
24. Radu A, Pichon C, Camparo P et al (2010) Expression of follicle stimulating hormone receptor in tumor blood vessels. N Engl J Med, 363: 1621–1630.
25. Porcara AB, Migliorini F, Petrozziello A et al (2011) Investigative clinical study on prostate cancer part IV: follicle-stimulating hormone and the pituitary-testicular-prostate axis at the time of initial diagnosis and subsequent cluster selection of the patient population. Urol Int (Epub ahead of print).
26. Tombal B, Berges R (2008) Optimal control of testosterone: a clinical case-based approach of modern androgen-deprivation therapy. Eur Urol, (Suppl 7):15–28.
27. Gomella LG (2009) Effective testosterone suppression for prostate cancer: is there a best castration therapy? Rev Urol, 11: 52–60.
28. Pickles T, Tyldesly S (2011) Testosterone breakthrough during LHRH agonist androgen deprivation with curative radiation: impact on PSA kinetics and subsequent biochemical outcomes. 26th Annual Congress of the European Association of Urology, Vienna, Austria.
29. Perachino M, Cavalli V, Bravi F (2010) Testosterone levels in patients with metastatic prostate cancer treated with luteinizing hormone-releasing hormone therapy: prognostic significance? BJU Int, 105: 648–65.
30. Taplin ME, Regan MM, Ko YJ et al (2009) Phase II study of androgen synthesis inhibition with ketoconazole, hydrocortisone, and dutasteride in asymptomatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res, 15(22): 7099–7105.
31. Smith MR, Kabbinavar F, Saad F et al (2005) Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol, 23: 2918–2925.
Источник: Медицинский совет, № 8, 2015
