Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является наиболее распространенной бактериальной инфекцией, чаще встречающейся у женщин, чем у мужчин, за исключением 1-го месяца жизни. У детей младше 6 лет риск развития ИМП среди девочек в 3 раза выше, чем среди мальчиков. ИМП нередко развивается у молодых, сексуально активных женщин в возрасте от 18 до 29 лет. Примерно у 50% взрослых женщин на протяжении жизни хотя бы 1 раз возникали клинические проявления ИМП [1], причем у 25--40% из них в течение последующих 6--12 месяцев развивается рецидивирующая неосложненная инфекция мочевыводящих путей (НИМП). Последняя возникает при отсутствии факторов риска, таких как структурные или функциональные нарушения мочевыводящих путей.
Цистит является наиболее частым клиническим проявлением НИМП, сопровождающимся расстройствами мочеиспускания и тазовыми болями. Термин «цистит» применяется для описания воспаления в мочевом пузыре. Воспалительная реакция может быть как инфекционной, так и неинфекционной этиологии. Различают острый и хронический инфекционный цистит, отдельно выделяют рецидивирующую инфекцию нижних мочевыводящих путей.
Цистит является наиболее частым клиническим проявлением неосложненной инфекции мочевыводящих путей (НИМП), сопровождающимся расстройствами мочеиспускания и тазовыми болями.
Клиническое проявление цистита зависит от типа уропатогенов, их вирулентности и резистентности к антимикробным агентам, а также от общего состояния организма. Патогенез заболевания не всегда достаточно ясен, а клиническое течение может быть как неосложненным, так и осложненным. Прогресс заболевания зависит от многообразных специфических факторов, в т.ч. особенностей взаимодействия между организмом пациента и внедрившимися микроорганизмами.
Заболевание широко распространено среди женского населения и представляет серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему. Так, в Великобритании в течение года около 2,5 млн женщин отмечают эпизоды расстройств мочеиспускания, из них у 100 000 диагностируется рецидивирующая ИМП [2]. В США ежегодно регистрируется свыше 7 млн обращений к врачу по поводу ИМП, причем более 2 млн составляют клинические проявления цистита [3]. При остром цистите пациент часто испытывает значительные неудобства в связи с неожиданным началом, быстрым течением заболевания и социальной дезадаптацией, обусловленной дизурией. Каждый эпизод сопровождается клиническими проявлениями в среднем в течение 6,1 дней, ограничением активности и потерей трудоспособности на протяжении 2,4 дней. После первого эпизода цистита рецидивы возникают в 50% случаев, у некоторых женщин рецидивы отмечаются более 3 раз в год.
Клинический опыт свидетельствует, что даже часто рецидивирующая неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей не всегда представляет угрозу для функции почек. Вместе с тем хорошо известен механизм «рефлюкс – пиелонефрита», развивающегося в отдельных случаях на фоне острого цистита. Адекватная и своевременно начатая антимикробная терапия у больных циститом не только приводит к более быстрому регрессу симптомов заболевания, но и является мерой профилактики поражения верхних мочевыводящих путей.
В недавно опубликованном метаанализе пяти рандомизированных контролируемых исследований была представлена эффективность антимикробной терапии неосложненного цистита у женщин по сравнению с плацебо [4]. При лечении антибиотиками клиническая эффективность была значительно выше, чем в группах пациентов, получавших плацебо. Антибиотики также опережали плацебо по таким параметрам, как микробиологическая эрадикация, реинфекция и рецидив заболевания. Вместе с тем количество нежелательных явлений при лечении антимикробными препаратами было больше, чем при приеме плацебо.
Рост резистентности основных уропатогенов ко многим антимикробным препаратам постоянно является предметом дискуссии о выборе эффективного метода лечения неосложненного цистита. Согласно существующим в настоящее время рекомендациям по лечению инфекционных заболеваний возбудитель должен быть идентифицирован и профиль его чувствительности к антибиотикам определен до начала терапии, по крайней мере эмпирическая терапия не должна начинаться до получения материала для бактериологического исследования. В большинстве случаев это правило игнорируется при лечении больных неосложненным циститом, в основном по экономическим соображениям. В связи с этим получение своевременных данных о профиле чувствительности уропатогенов у больных неосложненным циститом не всегда возможно и первоочередной задачей специалистов в этой области является создание и постоянное обновление терапевтических рекомендаций.
Наиболее низкий уровень резистентности уропатогенов наблюдается в странах Северной Европы и Австрии, а наиболее высокий – в Португалии и Испании. Последнее международное эпидемиологическое исследование при неосложненном цистите у женщин (ARESC) было проведено в 9 странах Европы (включая Россию) и Бразилии [5]. В ходе этого исследования определялась чувствительность уропатогенов к 9 антибиотикам (назначаемым per os) на основании требований Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Согласно полученным данным основным уропатогеном являлась Escherichia coli (74,6%), далее Enterococcus faecalis (4,0%), Staphylococcus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumoniae (3,5%) и Proteus mirabilis (3,5%). E. coli показала наибольшую чувствительность к фосфомицину (98,1%), несколько меньшую к мециллинаму (95,8%), нитрофурантоину (95,2%) и ципрофлоксацину (91,8%). Низкой оказалась чувствительность данного уропатогена к ампициллину (45,1%) и котримоксазолу (70,5%). К амоксиклаву (амоксициллин/клавулановая кислота) (82,1%), цефуроксиму (82,5%) и налидиксовой кислоте (82,5%) уровень чувствительности был средний. В общем спектре чувствительность уропатогенов была следующей: фосфомицин (96,4%), мециллинам (95,9%), ципрофлоксацин (90,3%) и нитрофурантоин (87,0%). Во всех странах уровень чувствительности E. coli оказался выше 90% только к фосфомицину, мециллинаму и нитрофурантоину. В разных странах уровень чувствительности к препаратам, за исключением фосфомицина, мециллинама и нитрофурантоина, существенно варьировал.
Фармакокинетические свойства антибиотика являются важным аспектом антимикробной терапии неосложненного цистита. Предпочтение отдается препаратам с высокой экскрецией с мочой, поскольку уропатогены в большей степени присутствуют в полости мочевого пузыря и в меньшей степени в тканях. В течение последних 20 лет изучалась эффективность различных режимов дозирования антибиотиков у больных этой группы. В ходе исследований было показано, что короткие курсы антимикробной терапии являются методом выбора по следующим причинам: лучшая комплаентность, меньшее количество нежелательных и коллатеральных эффектов, меньшая стоимость, равная эффективность по сравнению со стандартной терапией. Однако не все антибиотики одинаково подходят для этого режима дозирования.
Фармакокинетические свойства антибиотика являются важным аспектом антимикробной терапии неосложненного цистита. Предпочтение отдается препаратам с высокой экскрецией с мочой, поскольку уропатогены в большей степени присутствуют в полости мочевого пузыря и в меньшей степени в тканях.
Фосфомицин. Равная клиническая и бактериологическая эффективность и переносимость фосфомицина трометамола и препаратов сравнения была подтверждена данными метаанализа 15 сравнительных исследований. Фосфомицин применяют однократно – 1 пакет (3 г) перорально натощак за 2 ч до или после еды, предпочтительно перед сном, предварительно опорожнив мочевой пузырь. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2010) препарат является антибиотиком выбора для эмпирической терапии неосложненного цистита у женщин [6].
Мециллинам. Во многих странах после фосфомицина наименьший уровень резистентности к нему уропатогенов показал мециллинам или его пероральная форма (пивмециллинам или пивамдиноциллин в формуляре США). Этот полусинтетический пенициллин IV поколения селективно связывается с ПСБ 2 (пенициллинсвязывающим белком 2). Однако в ряде стран он не выпускается и не используется. В двух исследованиях препарат применялся в дозе 200 мг 7 дней или 400 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней [7, 8]. Трехдневный курс лечения пивмециллинамом сравнивали с трехдневным курсом лечения норфлоксацином в дозе 400 мг 2 раза в сутки.
Бактериологическая эффективность норфлоксацина оказалась выше, однако разница в клинической эффективности была менее существенной. В то же время у пациенток, получавших лечение пивмециллинамом, реже развивался кандидозный вагинит [9].
Нитрофурантоин. Резистентность к нитрофурантоину основных уропатогенов остается ниже 10%, поэтому препарат может быть альтернативным средством для эмпирической терапии неосложненного цистита у женщин. Нитрофурантоин не рекомендован для коротких курсов лечения, продолжительность его приема в дозе 100 мг 3--4 раза в сутки должна составлять 5--7 дней [10,11].
Нитроксолин (5-НОК). Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. Селективно подавляет синтез бактериальной ДНК, образует комплексы с металлосодержащими ферментами микробной клетки. Оказывает действие на грамположительные бактерии: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus), Streptococcus spp. (в т.ч. бета-гемолитических стрептококков, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis), Corynebacterium spp., Bacillus subtilis и др. и грамотрицательные бактерии: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., возбудители гонореи, некоторые др. микроорганизмы - Mycobacterium tuberculosis, Тrichomonas vaginalis. 5-НОК принимают внутрь во время еды по 0,05—0,1 г 3—4 раза в день. Максимальная суточная доза 0,8 г. Курс лечения 2—3 недели. Для детей старше 5 лет 0,2—0,4 г 4 раза в день, моложе 5 лет — 0,2 г/сут. Повторные курсы проводят с 2-недельным перерывом. Противопоказанием является выраженное нарушение выделительной функции почек (возможность кумуляции). Во время лечения моча окрашивается в шафранно-желтый цвет.
Фторхинолоны. В исследовании ARESC в среднем 91,8% штаммов E. Coli были чувствительны и только 8,1% оказались резистентными к ципрофлоксацину с существенной вариабельностью между странами. В России уровень резистентности превысил 12,9% [5]. Согласно проведенному анализу эффективность всех фторхинолонов при лечении неосложненного цистита у женщин хорошая, однако толерантность к препаратам этой группы различная [12, 13]. Например, левофлоксацин в дозе 250 мг/сут в течение 3 дней также эффективен, как и офлоксацин в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, но переносимость его лучше. Вместе с тем, учитывая значительный рост резистентности E. Coli в некоторых странах, фторхинолоны не должны рекомендоваться как препараты первой линии для эмпирической терапии неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей. В случае их применения (по разным причинам) нецелесообразно назначение низких доз препаратов, поскольку это может способствовать росту резистентности к ним. Фторхинолоны следует назначать в высоких дозировках, предварительно по возможности выполнив бактериологическое исследование мочи.
Одним из эффективных препаратов группы фторхинолонов является ломефлоксацин. Блокируя ДНК-гиразу бактерии, ломефлоксацин нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, что приводит к гибели микробной клетки. Ломефлоксацин активен в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов: грамотрицательных аэробов (Citrobacter diversus и freundii, Enterobacter cloacaae, aerogenes и agglomerans, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, parainfluenzae, Klebsiella pneumonia, oxytoca и ozaenae, Moraxella catarralis, Proteus mirabilis, stuartii, vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii, Legionella pneumophilla, Salmonella spp., Shigella spp., Providencia rettgeri, Serratia liquefaciens и marcescens , Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis), грамположительных аэробов (Staphylococcus saprophyticus, aureus и epidermidis), хламидий, микобактерий туберкулеза (как вне-, так и внутриклеточно расположенные), некоторых штаммов микоплазмы и уроплазмы. Препарат практически полностью всасывается из ЖКТ, в плазме крови Cmax достигается через 1,5--2 ч и составляет 3--5,2 мг/л при приеме в дозе 400 мг. Около 70--80% выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Обычно ломефлоксацин назначают внутрь , независимо от приема пищи, по 400 мг/сут. Если у пациента нарушена функция почек, то препарат назначают в первый день 400 мг, затем 200 мг/сут. Доза и длительность курса зависят от тяжести заболевания и чувствительности возбудителя: от 1--3 до 7--14 дней. Ломефлоксацин противопоказан при церебральном атеросклерозе, эпилепсии и других состояниях с предрасположенностью к судорогам, при беременности, лактации, детям до 15 лет и при повышенной чувствительности к ломефлоксацину и другим хинолонам. В период лечения пациентам следует избегать воздействия ультрафиолетовых лучей.
Аминопенициллины. В настоящее время уровень резистентности уропатогенов к ампициллину во многих странах исключает его использование для эмпирической антимикробной терапии. Чувствительность штаммов E. Coli к амоксиклаву колеблется между 51,9 и 93,5% (в среднем 81,1%). Амоксиклав не рекомендуется применять короткими курсами, поскольку результаты трехдневной терапии этим препаратом уступают по эффективности такому же по продолжительности курсу лечения ципрофлоксацином [14]. В связи с этим для эмпирической терапии неосложненного цистита амоксиклав может быть рекомендован только как препарат второй линии.
Пероральные цефалоспорины. Цефалоспорины II поколения, например цефуроксим, обладают повышенной активностью в отношении E. Coli по сравнению с препаратами I поколения (цефалексином, цефаклором, цефадроксилом), но уступает по силе действия таким же препаратам III поколения (цефподоксиму, цефиксиму, цефтибутену) [15]. В исследовании ARESC общая чувствительность уропатогенов и чувствительность штаммов E. Coli к цефуроксиму была близка к аналогичным показателям для амоксиклава с некоторыми национальными отличиями. Трехдневный курс лечения цефуроксимом не обоснован, потому что исследования не смогли продемонстрировать его эквивалентность котримоксазолу [16].
Котримоксазол. До недавнего времени «золотым стандартом» лечения неосложненного цистита у женщин считался трехдневный курс котримоксазола. В настоящее время уровень резистентности E. Сoli к этому препарату превышает 20% (20,0–45,4%). В связи с этим в большинстве стран Европы котримоксазол (триметоприм) больше не рекомендован для эмпирического лечения неосложненного цистита как препарат первой линии.
Рекомендации по эмпирической антимикробной терапии острого неосложненного цистита у женщин пременопаузального возраста представлены в таблице 1 (Европейская ассоциация урологов, 2010).
В последнее время вызывают интерес исследования, направленные на создание иммуноактивной профилактики ИМП. Существует мнение, что назначение бактериальных экстрактов per os стимулирует иммунную систему. Стимуляция лимфоидной ткани в кишечнике ведет к генерализованному ответу всей лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, в т.ч. мочеполовой системы. Полагают, что бактериальные экстракты будут действовать на иммунную систему не только как специфический иммунный стимулятор для бактерий или антигенов, содержащихся в экстракте, но также и на неродственные микроорганизмы. В настоящее время опубликованы результаты исследований только одного такого препарата (ОМ-89, Uro-Vaxom; OM PHARMA, Switzerland). Препарат содержит пять различных серотипов убитых нагреванием E. Coli, его применение в течение 6 месяцев уменьшило количество рецидивов ИМП на 36% [19]. Однако прямого сравнения эффективности этого вида профилактики с эффективностью антимикробной профилактикой не проводилось.
В качестве метода профилактики рецидивов инфекции мочевых путей, а также на этапе амбулаторного долечивания широко применяются растительные препараты, которые обладают противовоспалительным, диуретическим, антисептическим действием. Такими эффектами обладает, например, препарат Канефрон Н. Важно, что препарат обеспечивает противовоспалительный эффект после прекращения активной антибактериальной терапии. В целом комплексное действие Канефрона Н способствует снижению персистенции микроорганизмов в мочевых путях, что приводит к увеличению безрецидивного периода.
Уже несколько десятилетий врачи различных специальностей, в т.ч. и урологи, при воспалительных заболеваниях успешно применяют протеолитические ферменты. В ряде экспериментальных и клинических исследований была установлена способность энзимов активировать действие антибиотиков, облегчать их проникновение в ткани и таким образом повышать эффективность терапии. При рецидивирующем воспалительном процессе в мочевом пузыре на фоне ИМП существует опасность развития фиброзно-склеротического процесса, что требует проведения направленной профилактики [20].
Наиболее универсальным средством воздействия на соединительную ткань является фермент гиалуронидаза, поскольку деполимеризация гликозаминогликанов - основного вещества соединительной ткани--препятствует также и образованию коллагеновых волокон. Однако при лечении патологических состояний соединительной ткани малоэффективно использование препаратов на основе гиалуронидазы (лидаза, alidasa, hyalasa, hyalidasa, hyasa, hyason, widasa и др.), так как при парентеральном пути введения они быстро инактивируются ингибиторами сыворотки крови.
При рецидивирующем воспалительном процессе в мочевом пузыре на фоне ИМП существует опасность развития фиброзно-склеротического процесса, что требует проведения направленной профилактики.
Решение проблемы эффективного воздействия на продуктивный процесс в соединительной ткани лежит на пути стабилизации фермента гиалуронидазы и подавления синтеза макрофагами провоспалительных цитокинов (фибробласт стимулирующих факторов) при их высоком уровне в организме. Таким лекарственным препаратом является отечественный препарат лонгидаза, который представляет собой коньюгат лидазы с высокомолекулярным носителем. Носитель обладает собственной фармакологической активностью: является иммуномодулятором, детоксикантом, антиоксидантом, обладает умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Конъюгация гиалуронидазы с полиоксидонием увеличивает активность фермента, устойчивость к денатурации и действию ингибиторов, снижает его аллергизирующие свойства.
Разработанная технология конъюгации позволила не только сохранить нативную структуру фермента и носителя, но и усилить фармакологические свойства обоих компонентов. Лонгидаза выпускается в двух формах: для парентерального введения и ректальные свечи.
В заключение следует отметить, что лечение женщин, страдающих рецидивирующей инфекцией нижних мочевыводящих путей, должно быть комплексным, направленным не только на эрадикацию возбудителя, но и на профилактику реинфицирования, а также сохранение функции мочевого пузыря и уретры. Учитывая рост резистентности микрофлоры к антибактериальным препаратам, отсутствие синтеза новых антимикробных средств, большое значение имеет правильно выбранное этиопатогенетическое лечение, проводимое в полном объеме.
Литература
1. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Dis Mon. 2003 Feb; 49(2):53--70.
2. Brufitt W., Hamilton-Miller J.M. Prophylactic antibiotics for recurrent urinary tract infections. J Antimicrob Chemother, 1990, 25(4):505--12.
3. Warren J.W., et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis, 1999, 29 (4): 745--58.
4. Falagas M.E., et al. Antibiotics versus placebo in the treatment of women with uncomplicated cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Infect, 2009, 58 (2): 91--102.
5. Naber K.G., et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol, 2008. 54(5): 1164--75.
6. Lecomte F., et al. Single-dose treatment of cystitis with fosfomycin trometamol (Monuril): Analysis of 15 comparative trials on 2.048 patients. Giorn It Ost Gin, 1997. 19:99--404.
7. Nicolle L.E. Pivmecillinam in the treatment of urinary tract infections. J Antimicrob Chemother, 2000. 46 Suppl 1: 35--9.
8. Nicolle L.E., et al. Three days of pivmecillinam or norfloxacin for treatment of acute uncomplicated urinary infections in women. Scand J Infect Dis, 2002. 34(7): 487--92.
9. Menday A.P. Symptomatic vaginal candidiasis after pivmecillinam and norfloxacin treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infections.
10. Goettsch W.G., et al. Increased treatment failure after 3-days’ courses of nitrofurantoin and trimethoprim for urinary tract infections in women: a population-based retrospective cohort study using the PHARMO database. Br J Clin Pharmacol, 2004. 58(2): 184--9.
11. Gupta K., et al. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women.
12. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Лоран О.Б., Синякова Л.А., Авдошин В.П. Эффективность левофлоксацина при рецидивах цистита у женщин. Урология, 2006, 2: 54—57
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
13. Rafalsky V et al. Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women. Cochrane Database Syst Rev. 2006. 3: CD003597.
14. Hooton TM et al. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: a randomized trial. JAMA 2005. 293(8):94955.
15. Scholz H et al. Classification of the oral cephalosporins. Arzneimitteltherapie 2000. 18:17-19.
16. Naber KG, Roch EM. Cefuroxime axetil versus ofloxacin for short-term therapy of acute uncomplicated lower urinary tract infections in women. Infection, 1993. 21(1): 34-9.
17. Leigh AP et al. Cefdinir versus cefaclor in the treatment of lower urinary tract infections. Clin Ther, 2000. 22(7):818-25.
18. Naber KG et al. Urogenital Infections. Edition 2010, European Association of Urology.
19. Naber KG, Cho YH, Matsumoto T, Schaeffer AJ. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2009; 33:111–119.
20. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В. Безопасность и эффективность инъекций лонгидазы в дозе 3000 МЕ больным, страдающим интерстициальным циститом. Иммунология, 2006,. 27 (2): 121-124.
Таблица - в прикрепленном файле
