Фармакологическое действие эпоэтина бета при лечении анемии у пациентов с заболеваниями почек

Журнал "Медицинкий совет" №5/2024

DOI: 10.21518/ms2024-085

И.С. Шорманов, https://orcid.org/0000-0002-2062-0421
С.А. Жигалов^*, https://orcid.org/0000-0003-2464-572X
А.С. Соловьёв, https://orcid.org/0000-0001-5612-3227
О.В. Бажина, https://orcid.org/0009-0004-5741-261X

Ярославский государственный медицинский университет; 150000, Россия, Ярославль, ул. Революционная, д. 5

Хроническая болезнь почек является одной из наиболее быстрорастущих причин смертности во всем мире. Анемия, осложняющая хроническую болезнь почек, не только ухудшает качество жизни пациентов, но и является независимым фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Внедрение в клиническую практику рекомбинантного человеческого эритропоэтина значительно изменило методы лечения анемии у пациентов с хронической болезнью почек. Достижение целевых цифр уровня гемоглобина с помощью рекомбинантного человеческого эритропоэтина значительно улучшает качество жизни и снижает смертность у пациентов. Эпоэтин бета наряду с другими эритропоэтинами является одним из стимулирующих эритропоэз средств, доступных в настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке. Различные исследования показали, что введение эпоэтина бета пациентам, находящимся на заместительной почечной терапии, 1 раз в неделю так же эффективно, как и трехкратное введение эпоэтина альфа в эквивалентных недельных дозах для достижения целевых показателей уровня гемоглобина. С одной стороны, это повышает приверженность пациентов к лечению. С другой стороны, снижение частоты назначения терапии рекомбинантного человеческого эритропоэтина сокращает время и затраты на лечение почечной анемии, что в конечном счете позволяет лучше адаптировать терапию к потребностям пациентов. Доказанная эффективность и профиль безопасности эпоэтина бета в сочетании с повышенным удобством менее частого введения делают эпоэтин бета безопасным и эффективным вариантом терапии, который может помочь большему числу пациентов с хронической болезнью почек достичь целевых значений уровня гемоглобина.

Для цитирования: Шорманов ИС, Жигалов СА, Соловьёв АC, Бажина ОВ. Фармакологическое действие эпоэтина бета при лечении анемии у пациентов с заболеваниями почек. Медицинский Совет. 2024;(5):117-122. https://doi.org/10.21518/ms2024-085

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Pharmacological action of epoetin beta in the treatment of anemia in patients with kidney diseases

Igor S. Shormanov, https://orcid.org/0000-0002-2062-0421
Sergei A. Zhigalov, https://orcid.org/0000-0003-2464-572X
Andrey S. Soloviev, https://orcid.org/0000-0001-5612-3227
Olga V. Bazhina, https://orcid.org/0009-0004-5741-261X

Yaroslavl State Medical University; 5, Revolutsionnaya St., Yaroslavl, 150000, Russia

Chronic kidney disease is becoming one of the leading causes of death globally. Anemia, a common complication in chronic kidney disease, not only diminishes patients’ life quality but also increases the risk of heart-related problems. The use of recombinant human erythropoietin has revolutionized the treatment of anemia in chronic kidney disease patients. By reaching the desired levels of hemoglobin with recombinant human erythropoietin, patients experience significant improvements in life quality and a decrease in death rates. Epoetin beta is among the various erythropoiesis stimulating agents available in the market. Research indicates that weekly doses of epoetin beta are as effective as three weekly doses of epoietin alpha for reaching hemoglobin goals in patients undergoing renal replacement therapy. This not only enhances patients’ adherence to the treatment but also cuts down on the time and costs associated with managing renal anemia, thus allowing for a therapy that is more tailored to patient needs.

For citation: Shormanov IS, Zhigalov SA, Soloviev AS, Bazhina ОV. Pharmacological action of epoetin beta in the treatment of anemia in patients with kidney diseases. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2024;(5):117-122. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/ms2024-085.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) является одной из наиболее быстрорастущих основных причин смертности во всем мире, а ее распространенность в среднем по популяции составляет 13–15% [1]. Современные возможности терапии ХБП и ее осложнений имеют решающее значение для ослабления этой негативной динамики. Анемия является частым осложнением ХБП и связана с неблагоприятными клиническими исходами [2, 3]. Так, сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной высокой смертности пациентов на заместительной почечной терапии [4, 5], а показатели смертности от них примерно в 10–20 раз превышают показатели, наблюдаемые в общей популяции [6].

Частота сердечно-сосудистых осложнений также очень высока на додиализных стадиях. Так, число пациентов с ХБП, не доживающих до заместительной почечной терапии главным образом из-за сердечно-сосудистых заболеваний, в 10 раз превышает пациентов, достигающих терминальной почечной недостаточности [7, 8]. Учитывая тот факт, что анемия является доказанным фактором риска прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений при ХБП, ее коррекция имеет первостепенное значение. Ренальная анемия является частым осложнением у пациентов с ХБП, в основе которой лежит прежде всего снижение способности редуцированного объема почечной ткани, в частности перитубулярных фибробластоподобных интерстициальных клеток в почках, продуцирующих эритропоэтин (ЭПО) – ключевой гормон, влияющий на эритропоэз. Другие способствующие формированию анемии факторы включают в себя: дефицит железа (абсолютный или функциональный), хроническое асептическое воспаление, уремическую интоксикацию, сокращение продолжительности жизни эритроцитов и дефицит витаминов, прежде всего В₁₂ [9, 10]. Кроме того, гемодиализ сам по себе сопряжен с хронической кровопотерей и повреждением эритроцитов [11].

Несмотря на то что анемия может начать формироваться уже на ранних стадиях (до 1/4 пациентов 1–2-й стадии ХБП), как правило, уровень гемоглобина начинает снижаться при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин (3-я стадия ХБП и выше) [12, 13]. При этом распространенность анемии резко возрастает по мере прогрессирования почечной дисфункции [12]. Отметим, что анемия чаще протекает более тяжело и возникает на более ранних стадиях у пациентов с диабетической нефропатией в сравнении с пациентами, имеющими ХБП недиабетической природы [14].

Связь почечной анемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью

Исследования показали, что анемия у пациентов с ХБП является независимым фактором риска смертности [15–18]. Связанные с ней структурные и функциональные изменения сердца (гипертрофия левого желудочка и увеличение сердечного выброса), снижение коронарной перфузии и поступления кислорода к периферическим тканям являются патофизиологической основой неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза [19–21]. У пациентов с ХБП продемонстрирована достоверная ассоциация между анемией и развитием сердечно-сосудистых осложнений [22–24]. Так, в ряде обсервационных исследований, проведенных на большой выборке гемодиализных пациентов, продемонстрирована связь общей и сердечно-сосудистой смертности со снижением гематокрита [25–27]. Отметим, что данная закономерность начинает прослеживаться уже на ранних стадиях ХБП, что подтверждается исследованиями, проведенными на додиализных стадиях [28, 29]. Также формирование анемии на ранних стадиях ХБП может ускорить прогрессирование почечной дисфункции. Снижение оксигенации почечных структур способствует повреждению наиболее энергозависимого тубулярного аппарата и, как следствие, прогрессированию фибропластической трансформации интерстиция – основного места образования эндогенного ЭПО, тем самым замыкая порочный круг самопрогрессирования ХБП [30]. Клинические исследования подтверждают наличие положительной связи между повышением уровня гемоглобина и замедлением темпа снижения скорости клубочковой фильтрации, а коррекция анемии в настоящее время рассматривается как неотъемлемая часть нефропротективной стратегии [31, 32].

Эпоэтин бета и почечная анемия

В начале второй половины XX в. A. Erslev продемонстрировал, что плазма кроликов с анемией содержит некий гуморальный (эритропоэтический) фактор, способный стимулировать эритропоэз [33]. В 1957 г. исследователи обнаружили и подтвердили, что этот фактор вырабатывается почками [34]. Два десятилетия спустя это вещество было выделено из мочи пациентов, страдающих апластической анемией, и впоследствии названо ЭПО [35]. В 1983 г. благодаря достижениям в области биоинженерии ген EPO был выделен и клонирован [36]. Данное открытие проложило путь к прорыву в области лечения анемии – разработке рекомбинантного ЭПО человека (рч-ЭПО). С 1986 г. препараты на основе рч-ЭПО начали с успехом использовать. Внедрение рч-ЭПО в клиническую практику значительно изменило подходы к лечению анемии у пациентов с ХБП, позволив эффективно повышать уровень гемоглобина, и тем самым завершило длительную эпоху зависимости от переливания крови и связанных с этим осложнений у пациентов с ХБП [37, 38]. Укажем, что прежде большинству пациентов, находившихся на гемодиализе, требовались частые переливания крови с сопутствующими рисками иммунологической сенсибилизации, перегрузки железом и вирусных инфекций. В настоящее время инъекционные эритропоэз-стимулирующие препараты (ЭСП) с адъювантной терапией железом представляют собой основу лечения анемии при ХБП [39].

Клиническая фармакология эпоэтина бета

Поддержание адекватного уровня гемоглобина обычно требует частого введения (до 3 раз в неделю) эпоэтина альфа. Имеющиеся на сегодняшний день исследования показали, что частота инъекционного введения препаратов значительно влияет на рабочую нагрузку медицинского персонала, качество жизни пациентов и в конечном счете на общие затраты системы здравоохранения [40]. При этом использование препаратов, имеющих меньшую недельную кратность введения, позволяет частично решить данную проблему.

Первый не-альфа-ЭПО, эпоэтин бета, был разработан и первоначально производился фирмой Boehringer Mannheim и одобрен в Европе под торговой маркой Recormon® в 1990 г. В 1997 г. НеоРекормон® (эпоэтин бета) был выпущен и повторно представлен в Европе компанией Roche в качестве оптимизированной формы Рекормона с небольшими изменениями в содержании вспомогательных веществ для адаптации к лиофилизированному лекарственному средству и обеспечения более удобного подкожного введения [30].

Отечественный препарат Эпостим® является рч-ЭПО – эпоэтином бета, состоящим из 165 аминокислот в последовательности, идентичной эндогенному ЭПО, производимым с 2007 г. с использованием генетически модифицированной клеточной линии СНО (клетки яичников китайского хомячка). Период полувыведения Эпостима® составляет 5–6 ч при внутривенном введении и до 24 ч – при подкожном.

Различия в фармакокинетических свойствах эпоэтина бета и эпоэтина альфа впервые были продемонстрированы в рандомизированном перекрестном исследовании на здоровых добровольцах, в ходе которого было обнаружено, что период полувыведения (Т1/2) эпоэтина бета при внутривенном введении на 20% больше в сравнении с эпоэтином альфа. При этом Т1/2 эпоэтина бета также был длиннее при подкожном введении. Так, концентрация эпоэтина бета в сыворотке крови после подкожного введения составила от 48 до 66 ч, что отражает более медленную абсорбцию эпоэтина бета по сравнению с эпоэтином альфа. С фармакологической точки зрения это можно объяснить различиями в типах и относительных пропорциях боковых цепей углеводов в молекулах гликопротеинов, присутствующих в двух препаратах. Как указывалось, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики эпоэтина бета сильно отличаются в зависимости от способа введения. Так, пиковая концентрация в сыворотке крови более чем в 10 раз выше, а Т1/2 почти в 3 раза ниже после внутривенного введения в сравнении с той же дозой, вводимой подкожно [41], что объясняется замедленной абсорбцией после подкожного введения. Отметим, что абсолютный ответ ретикулоцитов выше при подкожном введении [40]. Данный факт позволяет предположить, что ответ на эпоэтин бета прежде всего связан не с его пиковой концентрацией в плазме крови, а, скорее, с возможностью поддержания его концентрации выше критической пороговой величины [41].

Длительный Т1/2 после подкожного введения эпоэтина бета аргументирует возможность увеличения интервала между инъекциями. Это подтверждается тем, что его уровни остаются в пределах целевого диапазона в течение большей части периода между инъекциями даже при подкожном введении в режиме 1 раз в неделю [42]. Кроме того, для поддержания целевого уровня гемоглобина требуется значительно меньшая доза при подкожном введении эпоэтина бета по сравнению с внутривенным введением [42, 43]. Данные фармакокинетические особенности делают предпочтительным и рекомендованным подкожный путь введения эпоэтина бета, не только обеспечивающий удобство для медицинского персонала и качество жизни для пациентов, но и позволяющий минимизировать затраты на лечение [44]. Несмотря на то что по указанным причинам эпоэтин бета имеет предпочтительно подкожный способ введения, с фармакокинетической точки зрения его также можно вводить и внутривенно. Эффективность внутривенного введения была продемонстрирована в нескольких исследованиях у пациентов с ХБП [45–47].

Результаты исследований, направленных на изучение влияния кратности подкожного введения эпоэтина бета, убедительно показывают эквивалентную эффективность однократного и трехкратного режимов введения. Так, по данным двух крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований было продемонстрировано, что возможно поддержание стабильных уровней гемоглобина при кратности введения эпоэтина бета 1 раз в неделю по сравнению режимом введения 2 или 3 раза в неделю без увеличения дозы [48, 49]. L.G. Weiss et al. провели открытое рандомизированное контролируемое исследование в параллельных группах диализных пациентов с целью продемонстрировать равнозначную эффективность подкожного введения эпоэтина бета 1, 2 или 3 раза в неделю. Так, по результатам данного исследования не наблюдалось существенных различий ни в уровнях гемоглобина, ни в недельной дозе эпоэтина бета между схемами лечения [48]. Аналогичные результаты были получены в ходе открытого рандомизированного исследования, направленного на изучение терапевтической эквивалентности подкожного введения эпоэтина бета с различной кратностью у стабильных пациентов, получающих заместительную почечную терапию программным гемодиализом [49]. Было показано, что средние уровни гемоглобина и гематокрита оставались стабильными на протяжении всего исследования, а средняя недельная доза эпоэтина бета не отличалась в группах сравнения.

Данные об эффективности применения эпоэтина бета у пациентов, получающих заместительную почечную терапию перитонеальным диализом, были получены в ряде работ [50–53]. В этих исследованиях отчетливо продемонстрирована возможность поддержания стабильного уровня гемоглобина в пределах целевого диапазона без существенного увеличения общей недельной дозы при введении эпоэтина бета 1 раз в неделю в сравнении с более частыми режимами приема.

Помимо эффективности, у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии (программный гемодиализ, перитонеальный диализ), подкожное введение эпоэтина бета эффективно и для коррекции почечной анемии на додиализных (консервативных) стадиях ХБП [54]. Так, открытое многоцентровое исследование показало, что подкожное введение эпоэтина бета в режиме 1 раз в неделю так же эффективно, как и более частое применение для поддержания уровня гемоглобина у пациентов с ХБП 3–5-й стадии [55].

Безопасность и переносимость

Более чем 30-летний опыт применения эпоэтина бета продемонстрировал его благоприятный профиль безопасности и переносимости у пациентов с ХБП. Как и в случае с другими ЭСП, наиболее распространенным нежелательным явлением является артериальная гипертензия (АГ). В настоящее время определен ряд патофизиологических механизмов, объясняющих повышение артериального давления, наблюдаемое после введения ЭСП. Увеличение вязкости крови, вторичное по отношению к коррекции анемии, представляется наиболее очевидным фактором. Развитие (усиление) АГ наблюдается особенно часто, когда коррекция анемии проводится слишком быстро или достигаются более высокие целевые показатели гемоглобина. При этом стоит отметить, что зачастую изменения артериального давления не имеют четкой связи с достигнутым уровнем гемоглобина. Этот факт подтверждает наличие вклада в формирование АГ других факторов, таких как повышение сосудистой реактивности и сосудосуживающие эффекты ЭСП.

Учитывая дозозависимый эффект ЭСП-ассоциированной АГ, возможно, что перевод пациентов с внутривенной терапии эпоэтином на подкожный режим введения за счет снижения уровня доз может снизить частоту нежелательных явлений, прежде всего АГ. Об этом свидетельствуют результаты исследования, проведенного J.F. Navarro et al. Так, была продемонстрирована нормализация уровня артериального давления у пациентов, находящихся на гемодиализе и получающих внутривенную терапию эпоэтином бета после перехода на подкожный путь введения [56]. Наконец, в различных исследованиях сообщалось, что подкожное введение эпоэтина бета в однократном режиме переносится так же хорошо, как и двух- или трехкратное введение в течение недели [48, 49]. Следует также учитывать, что меньшие дозировки при подкожном введении эпоэтина по сравнению с внутривенным введением могут обеспечить существенную экономию средств без ущерба эффективности или безопасности терапии [43, 57, 58]. Одним из редких осложнений терапии ЭПС является антитело-опосредованная эритроцитарная аплазия. В период с 1998 по 2002 г. был описан необъяснимый всплеск случаев эритроцитарной аплазии, который был связан прежде всего с использованием эпоэтина альфа [59, 60]. При этом описаны только единичные случаи ее развития на фоне терапии эпоэтином бета [61].

Заключение

Анемия является ранним и неизбежным осложнением ХБП, которое связано с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами, высокой смертностью и значительным ухудшением качества жизни пациентов. Ренальную анемию можно эффективно корригировать с помощью применения ЭСП, которые способны не только повышать уровень гемоглобина, но и значительно улучшать сердечно-сосудистый прогноз пациентов с ХБП. Эпоэтин бета представляет собой ЭСП первого поколения, имеющий богатый положительный опыт применения в клинической практике. Доказанная эффективность и более длительный период полувыведения, продемонстрированные эпоэтином бета при подкожном введении, делают этот способ введения наиболее целесообразным, позволяя поддерживать целевой уровень гемоглобина при более низкой дозе эпоэтина и меньшей кратности его введения. Возможность введения эпоэтина бета 1 раз в неделю сопряжена с рядом дополнительных преимуществ, а именно с улучшением качества жизни пациентов, повышением приверженности к терапии, а также сокращением затрат на лечение.

Таким образом, доказанная эффективность и профиль безопасности эпоэтина бета в сочетании с повышенным удобством менее частого введения делают его безопасным и эффективным вариантом терапии, который может помочь большему числу пациентов с ХБП достичь целевых значений уровня гемоглобина.

Список литературы / References