Различные клинические исследования покзали, что все перечисленные классы гипотензивных препаратов практически в равной мере снижают повышенное АД и могут быть использованы в качестве препаратов "первого ряда" (исследование THOMS), однако на практике дело обстоит далеко не столь однозначно. Было показано (Merand J., 1992), что среди 11613 больных артериальной гипертензией адекватное снижение диастолического давления было достигнуто лишь в 37% случаев, при этом авторы полагают, что одной из причин неудовлетворительного результата явилась монотерапия, не позволяющая блокировать различные механизмы, ответственные за подъем АД. Так, при наблюдениями за 1292 больными гипертонической болезнью (мужчинами), получавших монотерапию в течение 1 года (Materson B.J., 1995) с исходным диастолическим давлением 95-109 мм рт.ст. величины этого показателя ниже 90 мм были получены лишь у 40-60% больных (в зависимости от применяемого препарата). Последнее обстоятельство особенно важно и, по-видимому, может быть объяснено тем, что в ответ на прием одного антигипертензивного средства у больных гипертонической болезнью происходит "запуск" (или усиление активности) механизмов, противодействующих понижению АД. Так, например, при назначении антагонистов кальция происходит активация симпатоадреналовой системы и задержка жидкости в организме, а при назначении мочегонных - истощение "запасов" натрия стимулирует ренин-ангиотензиновую и активирует симпатоадреналовую системы. Длительный прием В-адреноблокаторов ведет к усилению симпатического тонуса периферических сосудов (и к вазоконстрикции), ингибиторы АПФ могут усиливать (по механизму обратной связи) секрецию ренина. Вероятно, этот неполный перечень будет впоследствии дополнен и другими механизмами, ответственными за возникновение эффекта "ускользания". В связи с этим представляется достаточно перспективным одновременное использование двух (а иногда и трех) гипотензивных препаратов с различным механизмом действия. Таким образом, подобный подход обосновывается следующими соображениями:
- одновременное использование препаратов двух различных фармакологических групп более активно снижает АД за счет того, что происходит воздействие на различные патогенетические механизмы гипертензии;
- совместное применение более низких доз двух препаратов, действующих на различные регуляторные системы, позволит лучше контролировать АД, учитывая неоднородность реакции больных гипертонической болезнью на антигипертензивные средства;
- назначение второго препарата может ослаблять или уравновешивать запуск механизмов противодействия понижению АД, возникающих при назначении одного препарата;
- устойчивое понижение АД может быть достигнуто меньшими дозами двух препаратов, нежели при проведении монотерапии;
- меньшие дозы позволяют избежать дозозависимых побочных эффектов, вероятность которых более высока при большей дозе того или иного препарата (при проведении монотерапии);
- применение двух препаратов может в большей степени предотвращать поражение органов-мишеней (сердце, почки), обусловленное гипертензией;
- назначение второго препарата может в определенной мере уменьшать (и даже полностью ликвидировать) нежелательные эффекты, обусловленные первым (пусть даже и вполне эффективным) препаратом;
Учитывая наличие по меньшей мере шести групп антигипертензивных средств, возможно создать достаточно большое количество комбинаций, однако, на практике целесообразно использовать лишь некоторые из них.
В-адреноблокатор в комбинации с диуретиком
Известно, что В-адреноблокатор, кроме периферической вазоконстрикции (выраженной в наибольшей мере у неселективных В-адреноблокаторов), может усиливать задержку натрия почками, в связи с чем комбинация его с диуретиком вполне оправдана. При этом возможны различные типы сочетаний: ежедневный прием диуретика или же прием диуретика 1-2 раза в неделю. Следует отдать предпочтение тиазидовым диуретикам (гидрохлортиазиду, хлорталидону). Ежедневный прием диуретика может колебаться в пределах 6,25-12,5 мг, если же назначается не ежедневный прием, то доза обычно увеличивается до 25 мг (1-2 раза в неделю). Эти дозы в известной мере ориентировочные, в каждом конкретном случае доза диуретика может быть изменена. Весьма удобны фиксированные дозы антигипертензивных компонентов, В-адреноблокатор пиндолол (вискен) не пролонгированного действия в дозе 10 мг комбинировался с диуретиком клопамидом (5 мг) - препарат "вискалдикс", селективный В-адреноблокатор атенолол в дозе 100 мг с хлорталидоном (25 мг) - препараты "тенорик" и "теноретик".
Антагонист кальция в комбинации с В-адреноблокатором
Гипотензивное действие антагонистов кальция всех трех поколений не вызывает сомнения. Однако периферическая вазодилатация может вызывать достаточно выраженную активацию симпатической нервной системы (что само по себе является прессорным фактором) и рефлекторную тахикардию, плохо переносимую больными. В этой ситуации добавление В-адреноблокатора оказывает не только дополнительный гипотензивный эффект (что может позволить снизить дозу антагониста кальция), но также и действует "корригирующе", уменьшая (и полностью ликвидируя) тахикардию. Добавление В-адреноблокатора особенно уместно к таким препаратам как нифедипин и фелодипин, реже - к исрадипину и совсем редко - к амлодипину. В настоящее время наиболее хорошо изучена фиксированная комбинация фелодипина (5 или 10 мг) и кардиоселективного В-адреноблокатора метопролола (50 или 100 мг) - препарат "логимакс" (Logimax). Показано, что такая комбинация более эффективна, нежели каждый из ее компонентов в отдельности. Менее известна комбинация нифедипина (20 мг) и атенолола (50 мг) - препарат "нифтен" (Niften). В то же время не следует сочетать с В-адреноблокатором изоптин (из-за выраженного синергизма действия).
Антагонист кальция в комбинации с диуретиком
Как известно, одним из побочных эффектов антагонистов кальция (практически всех поколений) являются отеки лодыжек и голеней (вследствие вазодилатации ?). Добавление диуретиков (тиазидов) помогает избавиться от этого нежелательного явления, при этом дозы диуретиков весьма не велики.
Ингибиторы АПФ в комбинации с диуретиком
Ингибиторы АПФ сами по себе весьма эффективны у большинства больных гипертонической болезнью, однако добавление диуретика значительно усиливает гипотензивный эффект. Кроме того, подобная комбинация оправдана у больных, у которых ингибитор АПФ хорошо снижает АД, но вызывает побочные действия в виде кашля (что требует уменьшения дозы). Наконец, такая комбинация особенно эффективна у лиц пожилого возраста, в особенности если гипертоническая болезнь сочетается с симптомами сердечной недостаточности. В России получили распространение такие комбинации как "ко-ренитек" (эналаприла 10 мг и гидрохлортиазида 25 мг), "энап-Н" (эналаприл и гидрохлортиазид в тех же дозировках), "капозид" (каптоприла 50 мг и гидрохлортиазида 12,5 мг). Средняя доза 1 2 таблетки 1 раз в сутки (независимо от приема пищи).
Ингибитор АПФ в комбинации с антагонистом кальция
Подобная комбинация является принципиально новой. Показано, что она дает значительно меньше побочных действий, нежели каждый ее компонент в отдельности. В 1994г. в Европе фирмой Knoll был выпущен препарат "тарка" (Tarka), представляющий комбинацию ИАПФ новой генерации - трандолаприла (в дозе 1 или 2 мг) и верапамила-SR (ретардная форма)в дозе 180 мг.
Блокаторы рецепторов к ангитензину II и диуретик
Принципиально новый класс препаратов - блокаторы рецепторов к ангиотензину II (АТ-II) - "Козаар" (лозартен), "Диован" (валсартан) показали высокую антигипертензивную активность, сравнимую с ИАПФ. Однако, вероятно, желание получить более сильный эффект привело к созданию комбинированного препарата -"Гизаар" (лозартан в дозе 50 мг и гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг). Первый опыт его применения показывает несомненные преимущества перед монотерапией одним лозартаном.
Применение комбинированной терапии с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ: для больного - простота дозирования, удобство однократного приема; для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), возможности обходиться меньшими дозами входящих в состав таблетки препаратов, а следовательно, и меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов.
Таким образом, на современном этапе воззрений на терапию гипертонической болезни принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, хотя это и не означает, что у определенной категории больных невозможно проведение и монотерапии, в частности, у лиц молодого возраста при отсутствии поражения органов-мишеней и хорошей переносимости назначаемых препаратов.
