Фармакодинамика – это один из основных разделов фармакологии, изучающий особенности действия лекарственных средств на организм человека и животных. В сфере внимания данной дисциплины находятся как сами фармакологические эффекты препаратов, так и механизмы их развития.
ПРИНЦИПЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
При назначении определенного лекарственного средства большое значение имеет не только конечный эффект, который оно вызывает, но и то, каким образом активное вещество стимулирует развитие, реализацию этого эффекта. В любом варианте действие лекарственного препарата провоцируется его контактом с определенным биологическим субстратом (так называемой «мишенью»). В качестве «мишени» при этом могут выступать различные клеточные элементы: рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены. Рассмотрим каждую из этих «мишеней» поближе.
Рецепторы
Рецепторы – активные группировки макромолекул субстратов, на которые нацелены действующие вещества лекарственных средств. Рецепторы проявляют селективную (избирательную) чувствительность к определенным химическим соединениям.
Препараты, которые возбуждают или повышают функциональную активность рецепторов, называют агонистами. Например, наркотический анальгетик фентанил является агонистом опиоидных мю-рецепторов ЦНС, спинного мозга и периферических тканей, а известное гипотензивное лекарство клонидин (Клофелин) - агонистом альфа-2-адренорецепторов сосудодвигательного центра головного мозга. В свою очередь вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их стимуляции и препятствующие действию агонистов, называются антагонистами. Скажем, средство налтрексон служит специфическим антагонистом тех же опиоидных рецепторов всех типов, а антигипертензивный препарат лозартан – антагонистом рецепторов ангиотензина II (полипептидный гормон, повышающий артериальное давление).
Если антагонисты взаимодействуют с теми же рецепторами, с которыми контактируют агонисты, то они называются конкурентными. В качестве иллюстрации здесь можно привести противорвотное средство трописетрон, которое выступает конкурентным антагонистом 5-HT3-серотониновых рецепторов кишечника и ЦНС. Если же антагонисты взаимодействуют с другими участками макромолекулы, не относящимися к специфическому рецептору, но взаимосвязанными с ними, то такие антагонисты именуются неконкурентными. К примеру, диуретический препарат спиронолактон служит неконкурентным антагонистом рецепторов альдостерона (гормон коры надпочечников). Заметим, что действие конкурентного антагониста может быть устранено большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.
Те или иные соединения могут проявлять повышенное сродство к определенному виду рецепторов. Подобное сродство определяется термином «аффинитет». Вещества могут оказывать действие только на определенный вид рецепторов, не влияя на другие типы. Действие таких средств называют избирательным. Например, ацетилхолин действует исключительно на холинорецепторы, а гистамин на определенный вид рецепторов, которые получили название «Н-гистаминорецепторы» (Н-рецепторы). Заметим, что существуют не только различные виды, но и подвиды рецепторов. Те же Н-рецепторы делятся на три подвида – Н1, Н2 и Н3. Лекарственные средства проявляют избирательность не только в отношении определенного вида рецепторов, но и его подвида и при этом оказывают различное фармакологическое действие. Так, антигистаминные средства (хлоропирамин, лоратадин, цетиризин и др.), блокирующие преимущественно Н1-гистаминорецепторы, используются при аллергических состояниях, а вот блокаторы Н2-гистаминорецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин) применяются в лечении гиперацидных расстройств.
Ионные каналы
Еще одной «мишенью» для действия лекарственного средства могут служить ионные каналы, определяющие трансмембранный электрический потенциал. Существуют Na+-каналы, Са2+-каналы, К+-каналы, которые регулируют множественные функции организма; соответственно, перекрытие этих каналов приводит к изменениям в работе тканей, органов и их систем. Например, вещества, блокирующие потенциал-зависимые Na+-каналы (лидокаин, прокаин и др.), проявляют местно-анестезирующее действие. Активные компоненты, блокирующие так называемые «медленные» Са2+-каналы (верапамил, дилтиазем и др.), реализуют множественные эффекты и широко применяются в клинике как антигипертензивные, антиаритмические и антиангинальные средства, а также как препараты для улучшения мозгового кровотока. Блокаторы К+-каналов (амиодарон, соталол и др.) используются в качестве антиаритмических средств.
Ферменты, транспортные системы и гены
Некоторые лекарственные препараты инициируют фармакологические эффекты за счет изменения активности определенных ферментов. Например, Физостигмин и Прозерин вызывают эффекты, характерные для стимуляции парасимпатической системы, за счет ингибирования фермента холинэстеразы. Действие ипразида и ниаламида опосредуется через угнетение активности фермента моноаминооксидазы и соответствующего накопления катехоламинов. Ацетазоламид (Диакарб) блокирует реабсорбцию натрия в почечных канальцах и вызывает диуретическое действие за счет блокады фермента почек карбоангидразы.
Еще одной из возможных «точек приложения» действия лекарственных веществ являются транспортные системы для полярных молекул, ионов, мелких гидрофильных молекул. Эти системы представлены специфическими транспортными белками, переносящими вещества через клеточную мембрану. Транспортные белки имеют «распознающие участки» для эндогенных веществ; некоторые лекарственные средства могут взаимодействовать с этими участками и нарушать перенос соответствующих эндогенных соединений. Так, трициклические антидепрессанты блокируют нейрональный захват норадреналина (амитриптилин, имипрамин и др.) и/или серотонина (сертралин и др.), а резерпин – блокирует депонирование норадреналина в везикулах.
Наконец, следует сказать, что в настоящее время большое значение приобретают лекарственные вещества, которые в качестве «мишеней» избирают специфические гены человека. Этой проблемой занимается специальное направление в фармакологии – генная фармакология.
