И.В. ЛЕЩЕНКО, ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Екатеринбург
К наиболее часто встречающимся бронхообструктивным заболеваниям относятся бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Как правило, обострение БА и ХОБЛ сопровождается острым бронхообструктивным синдромом (БОС). Хорошо известно, что при оказании неотложной помощи больным с острым БОС препаратами первого ряда являются бронхо-литические средства короткого действия и глюкокортикоиды. Бронхолитические препараты короткого действия назначаются при обострении, угрозе развития обострений или в качестве симптоматической терапии при БА и ХОБЛ и отражают наряду с клинико-функциональными признаками течение заболеваний (контролируемая, частично контролируемая, неконтролируемая БА) [1].
В клинической практике обострение БА определяется как явление, характеризующееся изменением предшествующего состояния пациента. Тяжелые обострения БА характеризуются как события, требующие неотложных действий от больного и врача для предотвращения серьезного исхода заболевания. Бронхолитические препараты короткого действия являются, по сути, универсальными средствами при проведении неотложной («скоропомощной») терапии при наиболее часто встречающихся в практике интерниста заболеваниях: БА и ХОБЛ [1, 2]. В этой связи врачу или пациенту, если он лечится самостоятельно, для принятия решения о назначении быстродействующих бронхолитических препаратов необходимо понимать, в каких случаях требуется «скоропомощная» терапия. По своему бронхолитическому эффекту β2-агонисты и антихолинергические препараты (АХП) существенно не различаются между собой. Преимущество β2-агонистов по отношению к АХП заключается в более быстром начале бронхолитического действия. Механизм действия β2-агонистов опосредуется через повышение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и повышению бронхиальной проходимости.
В отличие от короткодействующего β2-агониста фенотерола короткодействующий β2-агонист сальбутамол обладает минимальной (среди быстродействующих β2-агонистов) активностью в отношении α- и ˚1-рецепторов [3]. Сальбутамол в 10 раз более селективен к β2-рецепторам бронхов, по сравнению с фенотеролом, и оказывает меньшее кардиотоксичное действие [4]. Напротив, фенотерол характеризуется низкой селективностью к β2-адренорецепторам бронхов по сравнению с сальбутамолом, оказывая более выраженное системное действие (влияние на частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, уровень К+ в крови, показатели электрокардиограммы – интервал QTc, тремор) [5]. Применение фенотерола сопровождается более высоким риском развития тахикардии и тремора по сравнению с эквивалентной дозой сальбутамола [6]. Бронхорасширяющий эффект развивается в течение первых 5 мин и продолжается более 4 ч [5]. Сальбутамол и фенотерол не имеют существенных различий по скорости наступления и выраженности бронхолитического эффекта [5]. Основные фармакологические свойства фенотерола и сальбутамола представлены в таблице 1.
Во всех случаях острого БОС, независимо от тяжести обострения заболеваний и причин его вызвавших, назначаются, если не применялись ранее, ингаляционные бронхолитические ЛС или увеличивается их доза и/или кратность приема [12]. Необходимость назначения бронхолитических препаратов больным с обострением БА и ХОБЛ и увеличения их разовой и суточной дозы связана со способностью бронходилататоров улучшать бронхиальную проходимость дыхательных путей. Даже небольшое улучшение бронхиальной проходимости дыхательных путей у больных с острым БОС приводит к снижению сопротивления дыхательных путей, уменьшению работы дыхания и в итоге к улучшению клинических симптомов. Кроме улучшения бронхиальной проходимости, b2-агонисты стимулируют мукоцилиарный транспорт за счет увеличения частоты биения ресничек клеток эпителия и снижают сосудистое сопротивление в большом и малом кругах кровообращения.
Считается доказанным, что ингаляционный метод применения бронхоактивных ЛС является наиболее эффективным при обострении ХОБЛ [12] (уровень достоверности А). Традиционно, при обострении ХОБЛ в качестве средства доставки ингаляционных бронходилататоров больные используют дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ). ДАИ имеют широкое распространение, несмотря на их недостатки, которые связаны с необходимостью координации начала ингаляции и вдоха, маневром вдоха, положением ингалятора [13]. При неправильной технике применения ДАИ большая часть дозы оседает в ротоглотке и выдыхается в окружающую среду. Более 50% пациентов не могут эффективно использовать ДАИ из-за необходимости синхронизации вдоха с нажатием на баллончик ингалятора [14]. По данным J. Thompson и соавт. [13], частота различных причин неправильного использования ДАИ колеблется от 5 до 64%. Особенно важна правильная техника применения ингаляционных устройств больными с обострением ХОБЛ при применении короткодействующих 2-агонистов, от которой зависит эффективность симптоматической терапии.
Безусловно, эффективность лечения при обострении ХОБЛ зависит и от систем, используемых для ингаляционного применения 2-агонистов короткого действия.
Для преодоления проблемы координации начала ингаляции и вдоха еще в 1990 г. создан ультрамелкодисперсный дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), активируемый вдохом. В России ультрамелкодисперсный ДАИ «Easy-Breath» зарегистрирован под названием «Легкое дыхание». Особенностью этого ингалятора является наличие пружинного механизма, который взводится открытием колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с автоматически происходит высвобождение дозы препарата. Для активации ингалятора и высвобождения дозы ЛС достаточно пиковой скорости вдоха (ПС вд.) 10–25 л/мин, что гарантирует поступление необходимого количества ЛС в бронхиальное дерево больным с тяжелой обструкцией [15]. Для сравнения: средние показатели скорости вдоха, необходимые для эффективной ингаляции, при применении обычного ДАИ составляют 25–30 л/мин. При применении ингалятора «Легкое дыхание» размер генерируемых частиц ЛС составляет 1,1–2,1 мкм, что обеспечивает их проникновение в проксимальные и дисталь-ные отделы бронхов [16]. Так, при γ сцинтиграфии, проведенной C.L. Leach [21] на здоровых добровольцах установлено, что при использовании ингалятора «Легкое дыхание» 56% ЛС (беклометазона дипропионата) за счет меньшей частицы респирабельной фракции поступает в бронхи и легкие и только сравнительно небольшое его количество оседает в ротоглотке (28%). Использование обычного ДАИ обеспечивает легочную диспозицию ЛС не более 10% [16, 17]. Становится понятным, что физическая характеристика ингалятора «Легкое дыхание» особенно важна при ХОБЛ, для которой характерно преимущественное поражение дистальных отделов дыхательных путей. В исследовании J. Lenney и соавт. [14] была продемонстрирована хорошая техника ингаляций с помощью ДАИ «Легкое дыхание» у 91% больных, и только 79% пациентов показали правильное применение обычным ДАИ. Безусловно, необременительная для больного техника ингаляций с помощью ДАИ «Легкое дыхание» способствует повышению взаимопонимания между врачом и больным (комплаенса), более четкому выполнению указаний врача и, как следствие этого, – обеспечивает высокоэффективное действие. Следовательно, можно говорить, что для больных с острым БОС, из которых нередко встречаются люди пожилого возраста, особое значение приобретает ДАИ «Легкое дыхание», содержащий 2-агонист короткого действия «Саламол ЭКО Легкое дыхание» (международное непатентованное название – МНН «Сальбутамол»).
К наиболее эффективной форме доставки ЛС для оказания неотложной помощи при остром БОС относится метод небулайзерной терапии, получивший широкое распространение в России. Преимущества небулайзерной терапии хорошо известны, основными из них являются:
• достаточно высокая легочная депозиция (30–45%) [18];
• возможность использования при жизнеугрожающих состояниях;
• своевременная доставка терапевтической дозы необходимого лекарственного вещества.
К абсолютным показаниям для небулайзерной терапии относятся [18]:
• невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов;
• необходимость доставки препарата в альвеолы;
• быстрое получение лечебного эффекта;
• инспираторный поток менее 30 л/мин;
• неспособность пациента задержать дыхание более 4 с;
• снижение инспираторной жизненной емкости менее 10,5 мл/кг (например, < 735 мл у больного массой 70 кг, при норме 1500 мл);
• двигательные расстройства, нарушения сознания.
• O’Donohue, and the National Association for Medical Direction of Respiratory Care (NAMDRC) Consensus Group. Guidelines for the use of nebulizers in the home and at domiciliary sites // Chest 1996. V. 109. S.14.
Одной из форм ЛС для небулайзерной терапии являются Стери-Небы, представляющие пластиковые ампулы, содержащие лекарственный препарат. Стери-Неб содержит одну дозу ЛС, не требующего разведения, и применяются однократно. Небулы, по сравнению с распространенными флаконами-капельницами, имеют ряд преимуществ:
• в одной пластиковой ампуле Стери-Неба содержится 1 доза лекарственного вещества, напротив, во флаконе-капельнице нет уверенности, сколько лекарственного вещества проингалировано, сколько доз осталось;
• в Стери-Небах лекарственное вещество находится в виде стерильного изотонического раствора. Препарат всегда готов к использованию и его качество гарантировано;
• препарат не может быть обсеменен бактериями в условиях стационара, например в случае падения флакончика на пол;
• не нужно воды для разведения;
• по сравнению с флаконами-капельницами Стери-Небы не содержат консервантов, что минимизирует риск аллергизации.
Чем удобны небулы?
• нет риска бактериальной контаминации;
• возможность точного дозирования препарата, нет риска передозировки;
• стабильность состава в течение длительного времени (не «выветривается»);
• удобство использования пожилыми людьми.
В таблице 2 приводится перечень ингаляционных бронхолитических средств, и их фармако-логические свойства, применяемые для оказания неотложной помощи больным с острым БОС.
Правильное, своевременное применение короткодействующих бронхолитических ЛС в соче-тании с глюкокортикостероидами, назначаемыми по показаниям, позволяет успешно оказывать не-отложную помощь больным с БА и ХОБЛ при остром БОС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Workshop Report (updated 2011). www.ginashtma.org.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Manage-ment and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011).
3. Show M. β2-agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK Feb. 28–29, 2002).
4. Bremmer P., Woodman K., Burgess C. et al. Comparison of cardiotoxicity and the effect on metabo-lism formoterol, salbutamol and fenoterol // Eur. Respir. J., Feb. 1993.
5. Lipwor B.J., Newnham D.M., Clarc R.A. Comparison of dose-dependent effect on airway and sys-temic effects of salbutamol and fenoterol in patients with asthma // Тhorax. 1995. №50. Р. 54–61.
6. Hockley B., Johnson N. Fenoterol versus salbutamol nebulization in asthma // Postgraduate Medical Journal. 1983. №59. Р. 504–505.
7. Lipwor D.J., Newtham D.M., Clark R.A. et al. Comparison of dose-dependent effect on airway and systemic effects of salbutamol and fenoterol in patients with asthma // Thorax. 1995. №50. Р. 54–61.
8. Bellamy D., Penketh A.A. A cumulative dose comparison between salbutamol and fenoterol metered dose aerosols in asthmatic patients // Postgraduate Medical Journal. 1987. №63. Р. 459–461.
9. Show M. β2-agonists pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop repot. London. 2002. Р. 28–29.
10. Hockley B., Jonson N. Fenoterol versus salbutamol nebulization in asthma // Postgraduate Medical Journal. 1983. №59. Р. 504–505.
11. Bremmer P., Woodman K., Burgess C. et al. Comparison of cardiotoxicity and the effect on metabo-lism fenoterol, salbutamol // Eur. Respir. J. 1993. №32. Р. 106–111.
12. Сelli B.R., MacNee W., and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of pa-tients with COPD: a summary of the ATS/ERS-position paper // Eur. Respir. J. 2004. №23 (6). Р. 932–946.
13. Thompson J., Irvine T., Grathwohl K. et al. Misuse of meter-dose inhalers // Chest. 1994. №105. Р. 715–717.
14. Lenney J., Innes J.A., Crompton G.K. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices // Resp. Med. 2000. №94. Р. 496–500.
15. Anhoj J., Bisgaard H., Lipwort B.J. Effect of electrostatic charge in plastic spacers on the lung deliv-ery of HFA-salbutamol in children // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1999. №47. Р. 333–336.
16. Chrystyn H. The Discus inhaler. A review of its pharmaceutical and clinical performance // Clin. Drug Invest. 1999. №18. Р. 403–412.
17. Borgstom L.E., Bondesson F., Moren E. еt al. Lung deposition of budesonide inhaled via Turbuhaler: a comparison with terbutaline sulphate in normal subject // Eur. Respir. J. 1994. №7. Р. 69–73.
18. O’Donohue, and the National Association for Medical Direction of Respiratory Care (NAMDRC) Consensus Group. Guidelines for the use of nebulizers in the home and at domiciliary sites // Chest. 1996. №109. Р. 14.
К наиболее часто встречающимся бронхообструктивным заболеваниям относятся бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Как правило, обострение БА и ХОБЛ сопровождается острым бронхообструктивным синдромом (БОС). Хорошо известно, что при оказании неотложной помощи больным с острым БОС препаратами первого ряда являются бронхо-литические средства короткого действия и глюкокортикоиды. Бронхолитические препараты короткого действия назначаются при обострении, угрозе развития обострений или в качестве симптоматической терапии при БА и ХОБЛ и отражают наряду с клинико-функциональными признаками течение заболеваний (контролируемая, частично контролируемая, неконтролируемая БА) [1].
В клинической практике обострение БА определяется как явление, характеризующееся изменением предшествующего состояния пациента. Тяжелые обострения БА характеризуются как события, требующие неотложных действий от больного и врача для предотвращения серьезного исхода заболевания. Бронхолитические препараты короткого действия являются, по сути, универсальными средствами при проведении неотложной («скоропомощной») терапии при наиболее часто встречающихся в практике интерниста заболеваниях: БА и ХОБЛ [1, 2]. В этой связи врачу или пациенту, если он лечится самостоятельно, для принятия решения о назначении быстродействующих бронхолитических препаратов необходимо понимать, в каких случаях требуется «скоропомощная» терапия. По своему бронхолитическому эффекту β2-агонисты и антихолинергические препараты (АХП) существенно не различаются между собой. Преимущество β2-агонистов по отношению к АХП заключается в более быстром начале бронхолитического действия. Механизм действия β2-агонистов опосредуется через повышение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что ведет к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов и повышению бронхиальной проходимости.
В отличие от короткодействующего β2-агониста фенотерола короткодействующий β2-агонист сальбутамол обладает минимальной (среди быстродействующих β2-агонистов) активностью в отношении α- и ˚1-рецепторов [3]. Сальбутамол в 10 раз более селективен к β2-рецепторам бронхов, по сравнению с фенотеролом, и оказывает меньшее кардиотоксичное действие [4]. Напротив, фенотерол характеризуется низкой селективностью к β2-адренорецепторам бронхов по сравнению с сальбутамолом, оказывая более выраженное системное действие (влияние на частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, уровень К+ в крови, показатели электрокардиограммы – интервал QTc, тремор) [5]. Применение фенотерола сопровождается более высоким риском развития тахикардии и тремора по сравнению с эквивалентной дозой сальбутамола [6]. Бронхорасширяющий эффект развивается в течение первых 5 мин и продолжается более 4 ч [5]. Сальбутамол и фенотерол не имеют существенных различий по скорости наступления и выраженности бронхолитического эффекта [5]. Основные фармакологические свойства фенотерола и сальбутамола представлены в таблице 1.
Во всех случаях острого БОС, независимо от тяжести обострения заболеваний и причин его вызвавших, назначаются, если не применялись ранее, ингаляционные бронхолитические ЛС или увеличивается их доза и/или кратность приема [12]. Необходимость назначения бронхолитических препаратов больным с обострением БА и ХОБЛ и увеличения их разовой и суточной дозы связана со способностью бронходилататоров улучшать бронхиальную проходимость дыхательных путей. Даже небольшое улучшение бронхиальной проходимости дыхательных путей у больных с острым БОС приводит к снижению сопротивления дыхательных путей, уменьшению работы дыхания и в итоге к улучшению клинических симптомов. Кроме улучшения бронхиальной проходимости, b2-агонисты стимулируют мукоцилиарный транспорт за счет увеличения частоты биения ресничек клеток эпителия и снижают сосудистое сопротивление в большом и малом кругах кровообращения.
Считается доказанным, что ингаляционный метод применения бронхоактивных ЛС является наиболее эффективным при обострении ХОБЛ [12] (уровень достоверности А). Традиционно, при обострении ХОБЛ в качестве средства доставки ингаляционных бронходилататоров больные используют дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ). ДАИ имеют широкое распространение, несмотря на их недостатки, которые связаны с необходимостью координации начала ингаляции и вдоха, маневром вдоха, положением ингалятора [13]. При неправильной технике применения ДАИ большая часть дозы оседает в ротоглотке и выдыхается в окружающую среду. Более 50% пациентов не могут эффективно использовать ДАИ из-за необходимости синхронизации вдоха с нажатием на баллончик ингалятора [14]. По данным J. Thompson и соавт. [13], частота различных причин неправильного использования ДАИ колеблется от 5 до 64%. Особенно важна правильная техника применения ингаляционных устройств больными с обострением ХОБЛ при применении короткодействующих 2-агонистов, от которой зависит эффективность симптоматической терапии.
Безусловно, эффективность лечения при обострении ХОБЛ зависит и от систем, используемых для ингаляционного применения 2-агонистов короткого действия.
Для преодоления проблемы координации начала ингаляции и вдоха еще в 1990 г. создан ультрамелкодисперсный дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), активируемый вдохом. В России ультрамелкодисперсный ДАИ «Easy-Breath» зарегистрирован под названием «Легкое дыхание». Особенностью этого ингалятора является наличие пружинного механизма, который взводится открытием колпачка. В ответ на вдох в течение 0,2 с автоматически происходит высвобождение дозы препарата. Для активации ингалятора и высвобождения дозы ЛС достаточно пиковой скорости вдоха (ПС вд.) 10–25 л/мин, что гарантирует поступление необходимого количества ЛС в бронхиальное дерево больным с тяжелой обструкцией [15]. Для сравнения: средние показатели скорости вдоха, необходимые для эффективной ингаляции, при применении обычного ДАИ составляют 25–30 л/мин. При применении ингалятора «Легкое дыхание» размер генерируемых частиц ЛС составляет 1,1–2,1 мкм, что обеспечивает их проникновение в проксимальные и дисталь-ные отделы бронхов [16]. Так, при γ сцинтиграфии, проведенной C.L. Leach [21] на здоровых добровольцах установлено, что при использовании ингалятора «Легкое дыхание» 56% ЛС (беклометазона дипропионата) за счет меньшей частицы респирабельной фракции поступает в бронхи и легкие и только сравнительно небольшое его количество оседает в ротоглотке (28%). Использование обычного ДАИ обеспечивает легочную диспозицию ЛС не более 10% [16, 17]. Становится понятным, что физическая характеристика ингалятора «Легкое дыхание» особенно важна при ХОБЛ, для которой характерно преимущественное поражение дистальных отделов дыхательных путей. В исследовании J. Lenney и соавт. [14] была продемонстрирована хорошая техника ингаляций с помощью ДАИ «Легкое дыхание» у 91% больных, и только 79% пациентов показали правильное применение обычным ДАИ. Безусловно, необременительная для больного техника ингаляций с помощью ДАИ «Легкое дыхание» способствует повышению взаимопонимания между врачом и больным (комплаенса), более четкому выполнению указаний врача и, как следствие этого, – обеспечивает высокоэффективное действие. Следовательно, можно говорить, что для больных с острым БОС, из которых нередко встречаются люди пожилого возраста, особое значение приобретает ДАИ «Легкое дыхание», содержащий 2-агонист короткого действия «Саламол ЭКО Легкое дыхание» (международное непатентованное название – МНН «Сальбутамол»).
К наиболее эффективной форме доставки ЛС для оказания неотложной помощи при остром БОС относится метод небулайзерной терапии, получивший широкое распространение в России. Преимущества небулайзерной терапии хорошо известны, основными из них являются:
• достаточно высокая легочная депозиция (30–45%) [18];
• возможность использования при жизнеугрожающих состояниях;
• своевременная доставка терапевтической дозы необходимого лекарственного вещества.
К абсолютным показаниям для небулайзерной терапии относятся [18]:
• невозможность доставки лекарственного препарата в дыхательные пути никаким другим видом ингаляторов;
• необходимость доставки препарата в альвеолы;
• быстрое получение лечебного эффекта;
• инспираторный поток менее 30 л/мин;
• неспособность пациента задержать дыхание более 4 с;
• снижение инспираторной жизненной емкости менее 10,5 мл/кг (например, < 735 мл у больного массой 70 кг, при норме 1500 мл);
• двигательные расстройства, нарушения сознания.
• O’Donohue, and the National Association for Medical Direction of Respiratory Care (NAMDRC) Consensus Group. Guidelines for the use of nebulizers in the home and at domiciliary sites // Chest 1996. V. 109. S.14.
Одной из форм ЛС для небулайзерной терапии являются Стери-Небы, представляющие пластиковые ампулы, содержащие лекарственный препарат. Стери-Неб содержит одну дозу ЛС, не требующего разведения, и применяются однократно. Небулы, по сравнению с распространенными флаконами-капельницами, имеют ряд преимуществ:
• в одной пластиковой ампуле Стери-Неба содержится 1 доза лекарственного вещества, напротив, во флаконе-капельнице нет уверенности, сколько лекарственного вещества проингалировано, сколько доз осталось;
• в Стери-Небах лекарственное вещество находится в виде стерильного изотонического раствора. Препарат всегда готов к использованию и его качество гарантировано;
• препарат не может быть обсеменен бактериями в условиях стационара, например в случае падения флакончика на пол;
• не нужно воды для разведения;
• по сравнению с флаконами-капельницами Стери-Небы не содержат консервантов, что минимизирует риск аллергизации.
Чем удобны небулы?
• нет риска бактериальной контаминации;
• возможность точного дозирования препарата, нет риска передозировки;
• стабильность состава в течение длительного времени (не «выветривается»);
• удобство использования пожилыми людьми.
В таблице 2 приводится перечень ингаляционных бронхолитических средств, и их фармако-логические свойства, применяемые для оказания неотложной помощи больным с острым БОС.
Правильное, своевременное применение короткодействующих бронхолитических ЛС в соче-тании с глюкокортикостероидами, назначаемыми по показаниям, позволяет успешно оказывать не-отложную помощь больным с БА и ХОБЛ при остром БОС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, Workshop Report (updated 2011). www.ginashtma.org.
2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Manage-ment and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011).
3. Show M. β2-agonists, from pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop report (based on a workshop held in London, UK Feb. 28–29, 2002).
4. Bremmer P., Woodman K., Burgess C. et al. Comparison of cardiotoxicity and the effect on metabo-lism formoterol, salbutamol and fenoterol // Eur. Respir. J., Feb. 1993.
5. Lipwor B.J., Newnham D.M., Clarc R.A. Comparison of dose-dependent effect on airway and sys-temic effects of salbutamol and fenoterol in patients with asthma // Тhorax. 1995. №50. Р. 54–61.
6. Hockley B., Johnson N. Fenoterol versus salbutamol nebulization in asthma // Postgraduate Medical Journal. 1983. №59. Р. 504–505.
7. Lipwor D.J., Newtham D.M., Clark R.A. et al. Comparison of dose-dependent effect on airway and systemic effects of salbutamol and fenoterol in patients with asthma // Thorax. 1995. №50. Р. 54–61.
8. Bellamy D., Penketh A.A. A cumulative dose comparison between salbutamol and fenoterol metered dose aerosols in asthmatic patients // Postgraduate Medical Journal. 1987. №63. Р. 459–461.
9. Show M. β2-agonists pharmacological properties to everyday clinical practice. International workshop repot. London. 2002. Р. 28–29.
10. Hockley B., Jonson N. Fenoterol versus salbutamol nebulization in asthma // Postgraduate Medical Journal. 1983. №59. Р. 504–505.
11. Bremmer P., Woodman K., Burgess C. et al. Comparison of cardiotoxicity and the effect on metabo-lism fenoterol, salbutamol // Eur. Respir. J. 1993. №32. Р. 106–111.
12. Сelli B.R., MacNee W., and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of pa-tients with COPD: a summary of the ATS/ERS-position paper // Eur. Respir. J. 2004. №23 (6). Р. 932–946.
13. Thompson J., Irvine T., Grathwohl K. et al. Misuse of meter-dose inhalers // Chest. 1994. №105. Р. 715–717.
14. Lenney J., Innes J.A., Crompton G.K. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices // Resp. Med. 2000. №94. Р. 496–500.
15. Anhoj J., Bisgaard H., Lipwort B.J. Effect of electrostatic charge in plastic spacers on the lung deliv-ery of HFA-salbutamol in children // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1999. №47. Р. 333–336.
16. Chrystyn H. The Discus inhaler. A review of its pharmaceutical and clinical performance // Clin. Drug Invest. 1999. №18. Р. 403–412.
17. Borgstom L.E., Bondesson F., Moren E. еt al. Lung deposition of budesonide inhaled via Turbuhaler: a comparison with terbutaline sulphate in normal subject // Eur. Respir. J. 1994. №7. Р. 69–73.
18. O’Donohue, and the National Association for Medical Direction of Respiratory Care (NAMDRC) Consensus Group. Guidelines for the use of nebulizers in the home and at domiciliary sites // Chest. 1996. №109. Р. 14.
