Н.Н. МЕЩЕРЯКОВА, к.м.н., ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России
Хроническая обструктивная болезнь легких – заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, имеющее тенденцию к прогрессированию, обусловленную хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов [1]. Хроническая обструктивная болезнь легких является одним из распространенных заболеваний в мире и занимает четвертое место среди причин смертности. Кроме этого, важной характеристикой заболевания является прогрессирующее и инвалидизирующее течение [2, 3].
В настоящее время показано, что ни одно из лекарственных средств, применяемых для лечения ХОБЛ, в долговременной перспективе не позволяет предупредить снижение функции легких, являющееся отличительной чертой болезни. Однако даже незначительное повышение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ во время обострения приводит к снижению сопротивления дыхательных путей, уменьшению дыхательного усилия и гиперинфляции и, как следствие, улучшению клинических симптомов. Поэтому основными препаратами для лечения ХОБЛ являются бронхолитики, применяемые по потребности или на регулярной основе как при обострении, так и во время ремиссии. Среди средств данной группы важное место занимают β2-агонисты, обладающие выраженной бронхоспазмолитической активностью [4].
Бета2-агонисты
Упоминание о применении β2-агонистов – производных эфедры – встречается в источниках, датируемых несколькими тысячелетиями до нашей эры. Ренессанс средств данной группы начался в конце ХIX – начале XX в., когда был открыт адреналин. Эффективное снижение бронхиальной обструкции при применении адреналина сопровождается рядом нежелательных реакций в виде тремора, тахикардии, подъема артериального давления. Несмотря на это, адреналин и сейчас является препаратом выбора неотложной помощи при острых аллергических реакциях.
В 70-х гг. ХХ в. в клиническую практику вошли селективные агонисты β2-рецепторов, которые обладали преимущественным действием на гладкую мускулатуру бронхов при значительном снижении числа нежелательных проявлений. Сальбутамол и тербуталин приобрели статус золотого стандарта среди селективных β2-агонистов. Селективные β2-агонисты обладают быстрым началом действия, оказывают мощное бронхорасширяющее действие, но мало влияют на β1-адренорецепторы, преобладающие в сердечно-сосудистой системе.
Основным принципом действия β2-агонистов является расслабление гладкой мускулатуры бронхов благодаря стимуляции β2-адренергических рецепторов, которые повышают уровень циклических аденозинмонофосфат и вызывают функциональный антагонизм к бронхоконстрикции. Бета2-агонисты устраняют констрикцию гладкой мускулатуры бронхов, кроме того они проявляют противовоспалительный эффект за счет блокировки синтеза лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли-α тучными клетками и эозинофилами, препятствуют дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, снижают проницаемость кровеносных сосудов, тормозят секрецию слизи, улучшают мукоцилиарный клиренс и подавляют кашлевой рефлекс [5]. Значительно уступая ингаляционным глюкокортикоидам в противовоспалительной активности, β2-агонисты тем не менее дополняют и усиливают их противовоспалительное действие, особенно при совместном назначении.
Хотя терапевтическая активность β2-агонистов связана со стимуляцией β2-адренорецепторов бронхов, превышение дозы может вызвать отрицательные эффекты со стороны других органов и систем, поскольку данные рецепторы представлены и в сердечно-сосудистой системе. Стимуляция β2-рецепторов в сосудах может привести как к тахикардии, так и к снижению диастолического давления. Кроме того, чрезмерное применение β2-агонистов может вызвать метаболические изменения, приводящие к гипокалиемии, удлинению интервала QT на ЭКГ и возможному развитию аритмии. В скелетной мускулатуре также находятся β2- адренорецепторы, и их стимуляция приводит к тремору, а при сахарном диабете необходим контроль за гликемией.
Данные нежелательные эффекты характерны для всех β2-агонистов, как пролонгированных, так и короткодействующих, но они встречаются довольно редко. Однако пациенты с ХОБЛ нередко имеют сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы, скелетной мускулатуры и эндокринной системы, поэтому контроль за интервалом QT на ЭКГ, уровнем калия и глюкозы в сыворотке крови для них весьма важен.
Способ доставки β2-агонистов
Большое значение для уменьшения нежелательных эффектов имеют способы доставки лекарственных препаратов. Оптимальным способом доставки β2-агонистов является ингаляционный, он обеспечивает максимальное попадание лекарства в дыхательные пути и минимальную системную абсорбцию при размере частиц 2–5 мкм. Депозиция аэрозоля в бронхиальном дереве зависит от размера частиц лекарственного препарата, техники и скорости ингаляции.
При назначении ингаляционных препаратов больным с ХОБЛ необходимо уделять внимание обучению техники ингаляций. Выбор ингаляционного устройства зависит от наличия и стоимости устройств, предпочтений врача, навыков и возможностей пациентов. Больные ХОБЛ могут иметь проблемы с координацией движений, и им бывает тяжело использовать обычный простой дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), из-за чего лекарство не попадает в нижние дыхательные пути и эффективность ингаляции снижается. Существует альтернатива в виде ингалятора, активизируемого вдохом [6].
ДАИ, активизируемый вдохом, для больных ХОБЛ прост в использовании. При его использовании необходимо сделать следующие маневры: для активации ингалятора необходимо только открыть колпачок ингалятора и вдохнуть лекарство, синхронизации вдоха с моментом активации баллончика не требуется (маневр «рука – легкие» отсутствует). Лекарство попадает в бронхиальное дерево при небольшой пиковой объемной скорости вдоха, поэтому его можно успешно применять у пациентов с выраженной обструкцией дыхательных путей, которые не могут осуществить полноценный форсированный вдох. В этом заключено для больных ХОБЛ важное преимущество, особенно при обострении, когда задержка вдоха затруднена и его сила снижена.
Сальбутамол-Тева − это активируемый вдохом ДАИ с пропеллентом гидрофторалканом, содержащий в одной дозе 100 мкг сальбутамола. Гидрофторалкан обеспечивает лекарственному средству определенное преимущество, создавая меньшую скорость струи аэрозоля и более высокую температуру аэрозольного облака, что облегчает проведение ингаляции и не снижает эффективность лекарственного препарата. Устройство Сальбутамол-Тева позволяет использовать ингалятор при обострении, когда ингаляционный поток недостаточен для применения других ингаляционных устройств. При этом существенно увеличивается респирабельная фракция препарата и уменьшается его оседание в полости рта.
Исследование «СВОБОДА»
Эффективность и безопасность Сальбутамола-Тева (Саламол Эко Легкое Дыхание), а также легкость его применения были продемонстрированы в различных исследованиях, в т. ч. в многоцентровом российском исследовании «СВОБОДА». В исследовании участвовало 8 475 взрослых больных бронхиальной астмой и ХОБЛ. Проводилось сопоставление использования обычного ДАИ Сальбутамол и Сальбутамола-Тева. Сравнение ошибок при применении ингаляторов показало, что при использовании обычного ДАИ пациенты допускали в среднем по 2,2 ошибки, а при использовании ДАИ, активизируемого вдохом, количество ошибок снизилось до 0,3 (p < 0,001). При исследовании скорости наступления бронхолитического эффекта у больных, получающих обычный ДАИ, только у 49,2% отмечался эффект менее чем за 5 мин, а у больных, получающих Сальбутамол-Тева, уже у 92,8% пациентов (p < 0,0001). Продолжительность бронхолитического эффекта более 4 ч в группе больных с обычным ДАИ наблюдалась у 45,6%, а у больных с Сальбутамолом-Тева у 86,6 % (p < 0,0001) (рис. 1). После перевода пациентов с бронхолитика ДАИ на Сальбутамол-Тева происходило достоверное уменьшение числа сердечных сокращений с 78,9 до 74,9 в минуту (p < 0,001), величины систолического от 137,2 до 130,6 мм рт. ст. (p < 0,0001) и диастолического с 84,7 до 80,2 мм рт. ст. (p < 0,001) артериального давления (рис. 2). Тремор рук в группе пациентов с обычным ДАИ составлял 29,6%, а у больных с Сальбутамолом-Тева всего 2,8%. Пациенты оценили использование Сальбутамола-Тева как более удобное и легкое в технике использования. Исследование показало, что применение Сальбутамола-Тева эффективно контролирует клиническую симптоматику бронхиальной обструкции как бронхиальной астмы, так и ХОБЛ. Применение ДАИ, активизируемого вдохом, продемонстрировало высокую комплаентность по сравнению с обычным ДАИ. Кроме того, данный ингалятор показал безопасность в применении. Эффективные способы доставки позволяют избежать нежелательных эффектов применения β2-агонистов [7].
При назначении симпатомиметиков обычным режимом для сальбутамола является доза 2,5 мг при помощи небулайзера или при помощи дозированного ингалятора (ДАИ) 400 мкг каждые 4−6 ч. Ответ на ингаляционный симпатомиметик наблюдается обычно в течение 10−15 мин, если же облегчение симптомов отсутствует, то назначают повторные ингаляции. При тяжелом обострении ХОБЛ кратность введения симпатомиметиков может быть значительно увеличена – возможно назначение препаратов каждые 30–60 мин до достижения контроля. Такие большие дозы β2-агонистов при обострении ХОБЛ объясняются повышением клиренса препаратов вследствие значительного увеличения общего метаболизма [8]. Использование ДАИ, активированного вдохом, позволяет избежать передозировки лекарственного препарата и достичь максимального эффекта у больных ХОБЛ.
Заключение
Применение β2-агонистов является необходимой терапий для больных с ХОБЛ. В ее задачи входит создание высоких концентраций лекарственного препарата в дыхательных путях при минимальных системных нежелательных эффектах. Для достижения адекватной бронхолитической и противовоспалительной терапии необходимы эффективные способы доставки лекарственных препаратов, и ингаляторы, активизируемые вдохом, являются именно такими устройствами. Больным с ХОБЛ подобные ингаляторы позволяют избежать ошибок при выполнении процедуры, обеспечить максимальную доставку лекарственных средств в бронхиальное дерево при небольшой объемной скорости вдоха, которая характерна для данного заболевания.
Список литературы
1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2011 г. М.: Российское респираторное общество, 2012.
2. World Health Report. Geneva: World Health Organization. Availiable from URL: http://www.who.int/whr/2000/en/statistics.htm;2000.
3. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. Пульмонология. Под ред. Чучалина А.Г. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005:171-222.
4. Fridman M. Changing practices in COPD. A new pharmaqcologic treatment algorithm. Chest, 1995;107,5:194-197.
5. Княжеская Н.П., Белевский А.С. Особенности применения Саламола Эко Легкое Дыхание при хронических обструктивных заболеваниях легких. Пульмонология и аллергология, 2009;3:29-33.
6. Al-Showair RA, Tarsin WY, Assi KH, Pearson SB, Chrystyn H. Can all patients with COPD use the correct inhalation flow with all inhalers and does training help? Respir. Med., 2007;101:2395-401.
7. Шмелев Е.И. Амбулаторное лечение больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (Результаты Всероссийской программы «СВОБОДА»). Сonsilium Medicum, 2007;9:58-63.
8. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur. Respir. J., 1995;8:1398-1420.
Хроническая обструктивная болезнь легких – заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, имеющее тенденцию к прогрессированию, обусловленную хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов [1]. Хроническая обструктивная болезнь легких является одним из распространенных заболеваний в мире и занимает четвертое место среди причин смертности. Кроме этого, важной характеристикой заболевания является прогрессирующее и инвалидизирующее течение [2, 3].
В настоящее время показано, что ни одно из лекарственных средств, применяемых для лечения ХОБЛ, в долговременной перспективе не позволяет предупредить снижение функции легких, являющееся отличительной чертой болезни. Однако даже незначительное повышение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ во время обострения приводит к снижению сопротивления дыхательных путей, уменьшению дыхательного усилия и гиперинфляции и, как следствие, улучшению клинических симптомов. Поэтому основными препаратами для лечения ХОБЛ являются бронхолитики, применяемые по потребности или на регулярной основе как при обострении, так и во время ремиссии. Среди средств данной группы важное место занимают β2-агонисты, обладающие выраженной бронхоспазмолитической активностью [4].
Бета2-агонисты
Упоминание о применении β2-агонистов – производных эфедры – встречается в источниках, датируемых несколькими тысячелетиями до нашей эры. Ренессанс средств данной группы начался в конце ХIX – начале XX в., когда был открыт адреналин. Эффективное снижение бронхиальной обструкции при применении адреналина сопровождается рядом нежелательных реакций в виде тремора, тахикардии, подъема артериального давления. Несмотря на это, адреналин и сейчас является препаратом выбора неотложной помощи при острых аллергических реакциях.
В 70-х гг. ХХ в. в клиническую практику вошли селективные агонисты β2-рецепторов, которые обладали преимущественным действием на гладкую мускулатуру бронхов при значительном снижении числа нежелательных проявлений. Сальбутамол и тербуталин приобрели статус золотого стандарта среди селективных β2-агонистов. Селективные β2-агонисты обладают быстрым началом действия, оказывают мощное бронхорасширяющее действие, но мало влияют на β1-адренорецепторы, преобладающие в сердечно-сосудистой системе.
Основным принципом действия β2-агонистов является расслабление гладкой мускулатуры бронхов благодаря стимуляции β2-адренергических рецепторов, которые повышают уровень циклических аденозинмонофосфат и вызывают функциональный антагонизм к бронхоконстрикции. Бета2-агонисты устраняют констрикцию гладкой мускулатуры бронхов, кроме того они проявляют противовоспалительный эффект за счет блокировки синтеза лейкотриенов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли-α тучными клетками и эозинофилами, препятствуют дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, снижают проницаемость кровеносных сосудов, тормозят секрецию слизи, улучшают мукоцилиарный клиренс и подавляют кашлевой рефлекс [5]. Значительно уступая ингаляционным глюкокортикоидам в противовоспалительной активности, β2-агонисты тем не менее дополняют и усиливают их противовоспалительное действие, особенно при совместном назначении.
Хотя терапевтическая активность β2-агонистов связана со стимуляцией β2-адренорецепторов бронхов, превышение дозы может вызвать отрицательные эффекты со стороны других органов и систем, поскольку данные рецепторы представлены и в сердечно-сосудистой системе. Стимуляция β2-рецепторов в сосудах может привести как к тахикардии, так и к снижению диастолического давления. Кроме того, чрезмерное применение β2-агонистов может вызвать метаболические изменения, приводящие к гипокалиемии, удлинению интервала QT на ЭКГ и возможному развитию аритмии. В скелетной мускулатуре также находятся β2- адренорецепторы, и их стимуляция приводит к тремору, а при сахарном диабете необходим контроль за гликемией.
Данные нежелательные эффекты характерны для всех β2-агонистов, как пролонгированных, так и короткодействующих, но они встречаются довольно редко. Однако пациенты с ХОБЛ нередко имеют сопутствующую патологию сердечно-сосудистой системы, скелетной мускулатуры и эндокринной системы, поэтому контроль за интервалом QT на ЭКГ, уровнем калия и глюкозы в сыворотке крови для них весьма важен.
Способ доставки β2-агонистов
Большое значение для уменьшения нежелательных эффектов имеют способы доставки лекарственных препаратов. Оптимальным способом доставки β2-агонистов является ингаляционный, он обеспечивает максимальное попадание лекарства в дыхательные пути и минимальную системную абсорбцию при размере частиц 2–5 мкм. Депозиция аэрозоля в бронхиальном дереве зависит от размера частиц лекарственного препарата, техники и скорости ингаляции.
При назначении ингаляционных препаратов больным с ХОБЛ необходимо уделять внимание обучению техники ингаляций. Выбор ингаляционного устройства зависит от наличия и стоимости устройств, предпочтений врача, навыков и возможностей пациентов. Больные ХОБЛ могут иметь проблемы с координацией движений, и им бывает тяжело использовать обычный простой дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), из-за чего лекарство не попадает в нижние дыхательные пути и эффективность ингаляции снижается. Существует альтернатива в виде ингалятора, активизируемого вдохом [6].
ДАИ, активизируемый вдохом, для больных ХОБЛ прост в использовании. При его использовании необходимо сделать следующие маневры: для активации ингалятора необходимо только открыть колпачок ингалятора и вдохнуть лекарство, синхронизации вдоха с моментом активации баллончика не требуется (маневр «рука – легкие» отсутствует). Лекарство попадает в бронхиальное дерево при небольшой пиковой объемной скорости вдоха, поэтому его можно успешно применять у пациентов с выраженной обструкцией дыхательных путей, которые не могут осуществить полноценный форсированный вдох. В этом заключено для больных ХОБЛ важное преимущество, особенно при обострении, когда задержка вдоха затруднена и его сила снижена.
Сальбутамол-Тева − это активируемый вдохом ДАИ с пропеллентом гидрофторалканом, содержащий в одной дозе 100 мкг сальбутамола. Гидрофторалкан обеспечивает лекарственному средству определенное преимущество, создавая меньшую скорость струи аэрозоля и более высокую температуру аэрозольного облака, что облегчает проведение ингаляции и не снижает эффективность лекарственного препарата. Устройство Сальбутамол-Тева позволяет использовать ингалятор при обострении, когда ингаляционный поток недостаточен для применения других ингаляционных устройств. При этом существенно увеличивается респирабельная фракция препарата и уменьшается его оседание в полости рта.
Исследование «СВОБОДА»
Эффективность и безопасность Сальбутамола-Тева (Саламол Эко Легкое Дыхание), а также легкость его применения были продемонстрированы в различных исследованиях, в т. ч. в многоцентровом российском исследовании «СВОБОДА». В исследовании участвовало 8 475 взрослых больных бронхиальной астмой и ХОБЛ. Проводилось сопоставление использования обычного ДАИ Сальбутамол и Сальбутамола-Тева. Сравнение ошибок при применении ингаляторов показало, что при использовании обычного ДАИ пациенты допускали в среднем по 2,2 ошибки, а при использовании ДАИ, активизируемого вдохом, количество ошибок снизилось до 0,3 (p < 0,001). При исследовании скорости наступления бронхолитического эффекта у больных, получающих обычный ДАИ, только у 49,2% отмечался эффект менее чем за 5 мин, а у больных, получающих Сальбутамол-Тева, уже у 92,8% пациентов (p < 0,0001). Продолжительность бронхолитического эффекта более 4 ч в группе больных с обычным ДАИ наблюдалась у 45,6%, а у больных с Сальбутамолом-Тева у 86,6 % (p < 0,0001) (рис. 1). После перевода пациентов с бронхолитика ДАИ на Сальбутамол-Тева происходило достоверное уменьшение числа сердечных сокращений с 78,9 до 74,9 в минуту (p < 0,001), величины систолического от 137,2 до 130,6 мм рт. ст. (p < 0,0001) и диастолического с 84,7 до 80,2 мм рт. ст. (p < 0,001) артериального давления (рис. 2). Тремор рук в группе пациентов с обычным ДАИ составлял 29,6%, а у больных с Сальбутамолом-Тева всего 2,8%. Пациенты оценили использование Сальбутамола-Тева как более удобное и легкое в технике использования. Исследование показало, что применение Сальбутамола-Тева эффективно контролирует клиническую симптоматику бронхиальной обструкции как бронхиальной астмы, так и ХОБЛ. Применение ДАИ, активизируемого вдохом, продемонстрировало высокую комплаентность по сравнению с обычным ДАИ. Кроме того, данный ингалятор показал безопасность в применении. Эффективные способы доставки позволяют избежать нежелательных эффектов применения β2-агонистов [7].
При назначении симпатомиметиков обычным режимом для сальбутамола является доза 2,5 мг при помощи небулайзера или при помощи дозированного ингалятора (ДАИ) 400 мкг каждые 4−6 ч. Ответ на ингаляционный симпатомиметик наблюдается обычно в течение 10−15 мин, если же облегчение симптомов отсутствует, то назначают повторные ингаляции. При тяжелом обострении ХОБЛ кратность введения симпатомиметиков может быть значительно увеличена – возможно назначение препаратов каждые 30–60 мин до достижения контроля. Такие большие дозы β2-агонистов при обострении ХОБЛ объясняются повышением клиренса препаратов вследствие значительного увеличения общего метаболизма [8]. Использование ДАИ, активированного вдохом, позволяет избежать передозировки лекарственного препарата и достичь максимального эффекта у больных ХОБЛ.
Заключение
Применение β2-агонистов является необходимой терапий для больных с ХОБЛ. В ее задачи входит создание высоких концентраций лекарственного препарата в дыхательных путях при минимальных системных нежелательных эффектах. Для достижения адекватной бронхолитической и противовоспалительной терапии необходимы эффективные способы доставки лекарственных препаратов, и ингаляторы, активизируемые вдохом, являются именно такими устройствами. Больным с ХОБЛ подобные ингаляторы позволяют избежать ошибок при выполнении процедуры, обеспечить максимальную доставку лекарственных средств в бронхиальное дерево при небольшой объемной скорости вдоха, которая характерна для данного заболевания.
Список литературы
1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких. Пересмотр 2011 г. М.: Российское респираторное общество, 2012.
2. World Health Report. Geneva: World Health Organization. Availiable from URL: http://www.who.int/whr/2000/en/statistics.htm;2000.
3. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. Пульмонология. Под ред. Чучалина А.Г. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005:171-222.
4. Fridman M. Changing practices in COPD. A new pharmaqcologic treatment algorithm. Chest, 1995;107,5:194-197.
5. Княжеская Н.П., Белевский А.С. Особенности применения Саламола Эко Легкое Дыхание при хронических обструктивных заболеваниях легких. Пульмонология и аллергология, 2009;3:29-33.
6. Al-Showair RA, Tarsin WY, Assi KH, Pearson SB, Chrystyn H. Can all patients with COPD use the correct inhalation flow with all inhalers and does training help? Respir. Med., 2007;101:2395-401.
7. Шмелев Е.И. Амбулаторное лечение больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких (Результаты Всероссийской программы «СВОБОДА»). Сonsilium Medicum, 2007;9:58-63.
8. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur. Respir. J., 1995;8:1398-1420.
