«Молчащая эпидемия»: тромбоэмболия легочной артерии в практике клициниста

Авторы: А.Л. Верткин, д.м.н., профессор, И.С. Родюкова, к.м.н., доцент, Е.А. Прохорович, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва

«Молчащая эпидемия - тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) вызывает, как и прежде, живой интерес клиницистов. Частота возникновения ТЭЛА составляет от 0,5 до 2,08 на каждую тысячу человек. Однако более 90% смертельных исходов наблюдаются у пациентов, не получавших этого лечения из-за отсутствия диагноза или подозрения на ТЭЛА. В статье особое внимание уделяется экспресс-методам диагностики ТЭЛА, т.к. известный «золотой стандарт» выявления этого заболевания является дорогостоящим и не доступным в большинстве медицинских учреждений, а простые методы малоспецифичны и не всегда позволяют поставить правильный диагноз.

В век высоких технологий, кажется, уже нет места неизученным проблемам в диагностике и лечении болезней сердца и сосудов. Однако среди всей палитры сердечно-сосудистых заболеваний остается «молчащая» эпидемия - томбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). 

По разным данным, частота возникновения ТЭЛА составляет от 0,5 (Torbicki A., van Beek E. J. R., 2000) до 2,08 (M.Nordstorn, B.Lindblad, 1998) на каждую тысячу человек. В США ежегодно регистрируется до 650 000 случаев ТЭЛА (AMA). Результаты российской части международного регистра ENDORSE показали, что факторы риска венозных тромбозов и ТЭЛА выявлены у 52% хирургических и 39,7% терапевтических больных, госпитализированных в стационары соответствующего профиля. По данным Фрамингемского исследования, ТЭЛА как непосредственная причина смерти составляет 15,6% от всей внутригоспитальной летальности, причем на хирургических больных приходится 18%, а 82% составляли больные с терапевтической патологией. Похожие данные были получены в проспективных когортных исследованиях, в которых смертность от острой легочной эмболии составила 7–11%, а массивное эмболическое поражение легочных артерий прижизненно не диагностировалось у 40–70% пациентов.

Проблема состоит в том, что только небольшая часть пациентов, умерших от ТЭЛА (менее 10%), принимает антитромботические препараты, а более 90% смертельных исходов наблюдаются у пациентов, не получавших этого лечения из-за отсутствия диагноза или подозрения на ТЭЛА. Так, по данным клинико-морфологического анализа причин летальных исходов, более 15% смертельных осложнений в многопрофильном стационаре составляет именно ТЭЛА (Верткин А.Л., Заратьянц О.В., 2005), являясь в то же время наиболее частой причиной расхождения диагнозов (у каждого пятого умершего пациента). Таким образом, получается, что судьба пациента зависит только от своевременной, быстрой диагностики и адекватного лечения. 

ТЭЛА как непосредственная причина смерти составляет 15,6% от всей внутригоспитальной летальности, причем на хирургических больных приходится 18%, а 82% составляли больные с терапевтической патологией.

Что известно о ТЭЛА в настоящее время? Прежде всего это закрытие просвета основного ствола или ветвей легочной артерии эмболом (тромбом), приводящее к резкому снижению кровотока в легких и развитию острой, в ряде случаев жизнеугрожающей, но потенциально обратимой недостаточности правого желудочка.  

Патогенетические механизмы тромбообразования первым описал Рудольф Вирхов, его знаменитая «триада» включает: 

1. Локальное повреждение эндотелия.

2. Повышение свертываемости крови. 

3. Локальное замедление кровотока. 

Среди генетически обусловленных причин гиперкоагуляции самая частая - лейденская мутация, приводящая к появлению фактора свертывания V, устойчивого к протеину С (естественному антикоагулянту). Это точечная миссенс-мутация, представляющая собой замену гуанина на аденин в кодоне 1691 и приводящая к замене аргинина на глутамин в положении 506. В ходе клинического испытания «Исследование здоровья врачей» лейденская мутация была обнаружена примерно у 3% американских врачей-мужчин. У тех, у кого впоследствии развился тромбоз глубоких вен, лейденская мутация встречалась в 3 раза чаще. После отмены антикоагулянтов (минимальная длительность курса - 3 месяца) у лиц с этой мутацией гораздо чаще возникали повторные тромбозы. 

Более редкими причинами наследственной предрасположенности к повышенной свертываемости крови является дефицит протеина С, протеина S и антитромбина III, нарушения образования и активации плазминогена.

Вирхоф, Рудольф Людвиг Карл (1821–1902)

Великий немецкий ученый и политический деятель второй половины XIX столетия, врач, патологоанатом, гистолог, физиолог, основоположник клеточной теории в биологии и медицине, теории клеточной патологии в медицине; был известен также как археолог, антрополог и палеонтолог. Является основателем архива патологической анатомии, физиологии и клинической медицины, известного под названием «Вирховский архив» (Virchow`s Archiv fur pathgische Anatomie und Physiologie undklinische Medezin).

Самые яркие высказывания: 

«Практическая медицина – это примененная теоретическая медицина». 

«Omnis cellula e cellula» (клетка происходит только от клетки).

Он всегда выдвигал необходимость для патологоанатома быть в тесном контакте с клиникой, образно сформулировав это требование следующим образом: «Патологоанатом в своем материале вместо смерти должен видеть жизнь».

Патологенез тромбоэмболии

Главным патогенетическим фактором является окклюзия ветвей легочной артерии, приводящая к нарушению кровотока, вазоконстрикции и повышению давления в малом круге кровообращения, гипоксии, перегрузке и повреждению миокарда правого желудочка. При массивном тромбозе долевых легочных артерий развивается картина кардиогенного шока (рис. 2).

Факторы риска венозного тромбоэмболизма (OR=odds ratio, отношение шансов)

1. Высокое прогностическое значение (OR > 10): 

- перелом бедра или голени;

- замена бедренного или коленного сустава;

- большие хирургические операции, травмы;

- повреждение спинного мозга.

2. Умеренное прогностическое значение (OR – 2–9)

- артроскопические операции на коленном суставе;

- центральные венозные катетеры;

- химиотерапия;

- хроническая сердечная недостаточность;

- хроническая легочная недостаточность;

- заместительная гормональная терапия;

- онкологические заболевания;

- оральная контрацепция;

- ОНМК с развитием паралича;

- беременность/ послеродовый период;

- ВТЭ в анамнезе;

- тромбофилия.

2. Низкое прогностическое значение (OR <2):

- постельный режим >3 дней;

- длительное сидячее положение (поездка в автомобиле, путешествие в самолете);

- возраст;

- лапароскопические операции;

- ожирение;

- беременность/дородовый период;

- варикозные вены.

Диагностика

Решение двух задач: установление диагноза и оценка тяжести состояния пациента определяют дальнейшую тактику врача – решение вопроса о необходимости госпитализации и тактике лечения.

Симптомов, специфичных для ТЭЛА, не существует, поэтому этот диагноз в определенной мере является «диагнозом исключения». При первом контакте с пациентом врач должен выявить основные симптомы/синдромы, обуславливающие тяжесть состояния, исключить с определенной долей вероятности синдромосходные заболевания и состояния. Выявление факторов риска венозного тромбоза и их количественная оценка существенно облегчают решение этой задачи. Если врач решит, что диагноз ТЭЛА более вероятен, чем какой-либо другой, он должен определить тяжесть состояния больного, т.е. определить риск смертельного исхода. Решение этих двух задач (диагноз и оценка тяжести состояния пациента) и определяет дальнейшую тактику врача – решение вопроса о необходимости госпитализации и сортировки; лечебные мероприятия.  

Алгоритм действий врача при первом контакте с пациентом:

- оценить вероятность наличия ТЭЛА; 

- оценить риск смерти, связанной с ТЭЛА; 

- рекомендуется использовать следующие диагностические индексы: Wells или Geneva (табл. 2, 3). 

Клиническая картина ТЭЛА

Специфических симптомов для диагностики ТЭЛА не существует, поэтому ее называют «маской» многих болезней. Ниже представлена частота встречаемости различных симптомов:

- нарушение дыхания - 80%;

- одышка ?20 в минуту - 70%; 

- плевральная боль - 52%; 

- загрудинная боль - 12%;

- кашель - 20%;

- обморок – 19%;

- кровохарканье - 11%;

- тахикардия >100 в минуту - 26%;

- признаки тромбоза глубоких вен – 15%;

- цианоз - 11%;

- лихорадка > 38,5°С - 7%.

В 25–50% случаев при ТЭЛА развивается инфарктная пневмония. При этом на 2–3 день заболевания появляются: 

- кашель; 

- кровохарканье; 

- повышение температуры тела; 

- мелкопузырчатые звонкие хрипы; 

- бронхиальное дыхание; 

- плевральная боль; 

- шум трения плевры. 

   

Наиболее частой причиной обращения пациента к врачу и наиболее частым симптомом при ТЭЛА являются нарушения дыхания и одышка. Однако этот симптом характерен для многих заболеваний: острой и хронической сердечной недостаточности, хронических заболеваний легких (хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, пневмонии, злокачественных поражений легких), реже является эквивалентом острого коронарного синдрома (в основном у лиц пожилого возраста, у пациентов сахарным диабетом, женщин), анемии и др. Еще в 1928 г. А.М.Левин и Д.Д.Плетнев подчеркнули неоднозначность и многогранность симптома одышки.

Д.Д.Плетнев («Основы клинической диагностики», под ред. А.М.Левина и Д.Д.Плетнева. – 1928, Ленинград). 

Дать точное определение понятию одышка затруднительно. Затруднительно потому, что здесь одновременно смешаны двоякого рода явления: объективные и субъективные. В одних случаях больной жалуется на одышку, между тем как врач не находит никаких симптомов ее, за исключением жалоб пациента, и обратно. Могут быть налицо объективные симптомы одышки (учащение или урежение и углубление дыхания, цианоз), в то время как больной не жалуется на одышку.

Критериями неблагоприятного прогноза при ТЭЛА, помимо клинических симптомов, являются: шок, артериальная гипотония, измененные показатели инструментальных исследований и биохимические маркеры повреждения миокарда - сердечные тропонины I или T (табл. 1). 

Одним из простых и эффективных диагностических тестов является определение маркеров фибринолиза, а именно Д-димера (D-dimer).

В зависимости от оценки вероятности по различным шкалам строится дальнейший ход обследований пациента с подозрением на ТЭЛА. В данной статье особое внимание мы хотели бы уделить именно экспресс-методам диагностики ТЭЛА, т.к. известный «золотой стандарт» выявления этого заболевания (ангиография легких, вентиляционно-перфузионная томография, компрессионная ультрасонография и компьютерная томографическая венография) является дорогостоящим и не доступным в большинстве медицинских учреждений, а простые методы (ЭКГ, рентгенография) малоспецифичны и не всегда позволяют поставить правильный диагноз.

Одним из простых и эффективных диагностических тестов является определение маркеров фибринолиза, а именно Д-димера (D-dimer). Д-димер является мельчайшим продуктом распада фибрина вследствие лизиса тромба плазмином. Впервые уникальные моноклональные антитела к Д-димеру DD 3B6/22 были выделены в 1984 г. (Agen), запатентованы и в настоящее время широко используются для диагностики тромбоэмболизма.

Этот метод исследования позволяет на 99,8% отвергнуть диагноз ТЭЛА и других тромбозов, т.е. является отрицательным прогностическим тестом. Так, использование только претестовой вероятности ТЭЛА и определение Д-димера позволяет исключить проведение дорогостоящего обследования более чем в 30% случаев (ten Cate-Hoek A.J., Prins M.H., 2005).

Последние исследования показали значимость определения Д-димера в качестве контроля за проводимой антикоагулянтной терапией и ее эффективности (исследование PROLONG). Так, высокий уровень этого маркера коррелировал с частотой ретромбозов после перенесенных ТГВ/ТЭЛА у пациентов, получавших антагонисты витамина К.

В то же время определение данного маркера обладает низкой специфичностью и не может служить подтверждением диагноза, т.к. повышение уровня Д-димера может быть при любых состояниях, сопровождающихся повышением тромбообразования: беременности, онкологических заболеваниях, обширных ожогах, травмах, сепсисе, тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях печени, ДВС-синдроме, послеоперационном периоде у хирургических больных.

Таким образом, являясь отрицательным маркером, Д-димер позволяет отвергнуть диагноз ТЭЛА либо продолжить обследование и применить другие методы при высокой вероятности ТЭЛА (класс доказательности III-C). 

Наиболее точным, быстрым и удобным методом определения уровня Д-димера является качественный тест Clearview Simplify D-dimer (рис. 3).

Система Clearview основана на иммунохроматографическом качественном методе определения Д-димера в цельной крови или плазме. Конъюгат моноклональных мышиных антител с золотом специфически связывается с содержащимися Д-димер-молекулами в образце крови пациента, и формируется комплекс — «антитело – золото – Д-димер». Комплекс «антитело – золото – Д-димер» мигрирует через мембрану в водную фазу, где захватывается и концентрируется в тестовой зоне, что приводит к появлению в тестовой зоне красной (или розовой) линии. Если концентрации Д-димера не превышают максимальное значение нормы, то захваченный конъюгат золота продолжает двигаться до конца полоски, где связывается с моноклональными мышиными антителами в зоне процедурного контроля (ПК). Появление розовой или красной линии ПК указывает на правильную работу теста.

Проведение тестирования на Д-димер – несложная процедура, состоящая из нескольких последовательных действий. 

Шаг 1. Взятие крови, нанесение на кассету

Шаг 2. Добавление буфера

Шаг 3. Оценка результата

Тест не требует специальных условий хранения, может быть использован на различных этапах оказания медицинской помощи (в поликлинике, на скорой медицинской помощи, в стационаре). Крайне важным для любой диагностики является показатель чувствительности и специфичности теста, а также соответствия показателям центральных анализаторов. Что касается теста Clearview D-dimer, то проведенные исследования показывают высокую корреляцию метода с количественными методиками (табл. 4).

В ряде случаев необходим количественный тест для определения динамики уровня Д-димера, в частности для оценки эффективности терапевтического лечения у беременных женщин, у пациентов в послеоперационном периоде. В данном случае может быть использован иммунофлюоресцентный метод определения уровня Д-димера с помощью прибора Triage, отличающегося высокой корреляцией с методом ELISE (92-97%), широким диапазоном значений (100–5000 нг/л), быстрым получением результата (15 минут). Прибор Triage портативен и используется для диагностики point-of-care (POC – диагностика у постели больного). В трудных случаях при неясной причине одышки и разноплановой клинике можно использовать комбинированный мультимаркерный тест SOB (Triage® Profiler Shortness of Breath Panel), включающий  тропонин, миоглобин, КФК-МВ, BNP, Д-димер (рис. 5). 

Таким образом, в настоящее время врач, обладая знаниями по распространенности, оценке факторов риска развития и прогноза ТЭЛА, имеет возможность определить специфические маркеры, позволяющие определить верную стратегию на всех этапах оказания медицинской помощи. В то же время несомненно, что маркеры не могут использоваться в отрыве от клинической практики и должны определять тактику ведения пациента.

Литература

1. Feied C. Pulmonary embolism. Available at: http://www.emedicine.com/emerg/topic490.htm. Accessed April 11, 2007.

2. Dempfle C.E., Zips S., Ergul H., Heene D.L. The Fibrin Assay Comparison Trial (FACT): evaluation of 23 quantitative D-dimer assays as basis for the development of D-dimer calibrators. Thromb Haemost. 2001;85:671–678. 

3. Stein P.D., Hull R.D., Patel K.C. et al. D-dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism: a systematic review. Ann Intern Med. 2004;140:589–602. 

4. Lee-Lewandrowski E., Van Cott E.M. Evaluation of the Biosite Triage quantitative whole blood D-dimer assay and comparison with the bioM?rieux VIDAS® D-dimer exclusion test: validation and utility for use in the central laboratory and at the point of care. Point of Care. 2005;4:133–137. 

5. Effectiveness of Managing Suspected Pulmonary Embolism Using an Algorithm Combining Clinical Probability, D-Dimer Testing, and Computed Tomography. Writing Group for the Christopher Study Investigators. JAMA. Jan. 11, 2006;295:172–179.

6. M.S.Runyon, D.M.Beam, M.C.King, E.H.Lipford and J.A.Kline Emerg. Med. J. 2008;25;70–75

7. ten Cate-Hoek A.J., Prins M.H. Management studies using a combination of D-dimer test result and clinical probability to rule out venous thromboembolism: a systematic review. J Thromb Haemost 2005; 3: 2465–2470.13. 

8. Righini M., Perrier A., De Moerloose P., Bounameaux H. D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost 2008; 6: 1059–1071.14. 

9. Wells P.S., Anderson D. et al. Derivation of a simple Clinical Model to Categorize Patients Probability of Pulmonary Embolism: Increasing the Models Utility with SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000;83:416–20. 

10. Torbicki A. et al. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. European Heart Journal 2008; 29: 2276–2315.