Моксифлоксацин в лечении внебольничной пневмонии у взрослых: что нового?

А.И. СИНОПАЛЬНИКОВ, д.м.н., профессор, Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Москва

Статья посвящена роли «респираторных» фторхинолонов в лечении внебольничных пневмонии. «Респираторные» фторхинолоны занимают одно из центральных мест в терапии этого заболевания, т. к. воздействуют практически на всех возбудителей внебольничной пневмонии, а также обладают привлекательными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями. В статье описаны результаты нескольких многоцентровых клинических исследований с участием моксифлоксацина, а также затрагиваются вопросы его использования в качестве препарата второй линии при туберкулезном поражении дыхательных путей.

 Обсуждая роль и место различных классов антибиотиков в лечении внебольничной пневмонии (ВП), необходимо учитывать следующие обстоятельства:

А. За последние годы расширились и углубились наши представления об эпидемиологии респираторных инфекций, включая «знакомство» с новыми возбудителями, появились новые методы диагностики, происходит переосмысление значения традиционных методов исследования.

Б. В настоящее время мы располагаем многочисленными свидетельствами драматичного и едва ли не повсеместного роста резистентности ключевых возбудителей респираторных инфекций к различным антибиотикам.

В. Оптимизированы представления о прогностических факторах риска неблагоприятного исхода ВП.

Г. В арсенале современного врача появились новые антибиотики, активные в отношении широкого круга вне- и внутриклеточных возбудителей, способные преодолевать распространенные механизмы резистентности основных респираторных патогенов, что заставляет пересматривать привычные схемы терапии инфекций дыхательных путей, в т. ч. и ВП.

Последнее замечание в немалой степени относится и к «респираторным» фторхинолонам (табл. 1), справедливо занимающим сегодня одно из центральных мест в лечении данного заболевания (рис. 1). Об этом, в частности, говорят международные и национальные эксперты со страниц согласительных клинических рекомендаций (рис. 2) [3--5].

Подобное положение «респираторных» фторхинолонов в иерархии антибактериальных препаратов, применяемых для лечения ВП, объясняется прежде всего их привлекательным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем, обеспечивающим прекрасную пенетрацию препаратов в легочную ткань. Так, например, при однократном приеме 400 мг моксифлоксацина в альвеолярных макрофагах (56,7 мкг/мл) и жидкости, выстилающей эпителий слизистой дыхательных путей (20,7 мкг/мл), концентрации антибиотика существенно превосходят таковую в сыворотки крови (3,2 мкг/мл) [7].

Широкий спектр антимикробного действия «респираторных» фторхинолонов перекрывает практически все возбудители ВП, включая устойчивые к пенициллину и макролидам пневмококки [8].

Как известно, неэффективность стартовой антибактериальной терапии рассматривается как один из важнейших факторов риска летального исхода у больных ВП и единственный из их числа, на который может повлиять врач [9]. В этом контексте показательны результаты недавно опубликованного метаанализа 15 рандомизированных клинических исследований (РКИ), продемонстрировавшего превосходство «респираторных» фторхинолонов над бета-лактамами или их комбинацией с макролидами при лечении больных ВП, требуюших госпитализации, парентерального введения антибиотиков, в случаях тяжелого течения заболевания (рис. 3) [10].

Здесь же уместно сослаться на результаты РКИ, в ходе которого монотерапия моксифлоксацином оказалась клинически и бактериологически эффективнее терапии амоксициллином/клавуланатом ± кларитромицином у больных ВП, нуждавшихся в госпитализации [11]. В целом сводный анализ результатов основных РКИ, включающий более 4 000 больных ВП, свидетельствует, что моксифлоксацин не уступает по эффективности антибиотикам сравнения (кларитромицин, амоксициллин, амоксициллин + кларитромицин, амоксициллин/клавуланат ± кларитромицин, цефтриаксон ± эритромицин, цефтриаксон ± азитромицин ± метронидазол, левофлоксацин, цефтриаксон + левофлоксацин) или превосходит их [12--20].

Неслучайными в этой связи выглядят результаты опроса национальных делегатов Европейского респираторного общества тех стран, в которых были разработаны и приняты рекомендации по ведению больных внебольнычными инфекциями нижних дыхательных путей/ВП -- в 14 из 18 подобных документов (78%) «респираторные» фторхинолоны рассматривались как препараты выбора или альтернативы в лечении ВП у взрослых [21].

Исследование CAPRIVI (Community Acquired Pneumonia: tReatment wIth AVelox® in hospItalized patients)

Фабрикация данных является нечастой формой нарушений научной этики в клинических исследованиях, но когда это все же происходит, то может иметь очень серьезные последствия [22]. В этом плане результаты обсервационных исследований долгое время оставалась весьма уязвимыми, поскольку контроль такого рода исследований, по существу, отсутствовал. Лишь недавно были опубликованы рекомендации FDA (США) по централизованному мониторингу клинической практики, минимизирующего вероятность разного рода статистических уловок и обеспечивающего высокое качество обсервационных исследований [23]. Основные положения данного подхода, обосновывающие подозрения на мошеннические действия того или иного центра, предполагают учет следующих фактов: а) очень большое числа включенных в исследование больных, б) несколько пациентов, включенных в один и тот же день, в) несколько пациентов со сходным графиком визитов к врачу, г) относительно короткий период набора пациентов, д) малое количество запросов и отсутствующих данных на одного пациента, е) малое число нежелательных явлений проводимой лекарственной терапии и др.

Подобный централизованный мониторинг клинической практики был положен в основу и недавно проведенного проспективного многоцентрового обсервационного исследования CAPRIVI, ставившего целью оценку эффективности и безопасности монотерапии моксифлоксацином госпитализированных больных ВП [24]. В исследовании принимали участие 247 центров из 12 стран Центральной и Восточной Европы и Среднего Востока, включая и РФ. В абсолютном большинстве случаев (85,5%, n = 1 840/2 152) моксифлоксацин (Авелокс®, 400 мг/сут) в лекарственной форме для парентерального введения или в лекарственной форме для парентерального введения с последующим переходом на лекарственную форму для приема внутрь (ступенчатая терапия) назначался с первого дня госпитализации пациента.

Для оценки прогноза заболевания использовалась унифицированная шкала CRB-65 [25], в соответствии с которой 87,5% больных имели благоприятный (<2 баллов), а 12,5% -- неблагоприятный (≥2 баллов) прогноз заболевания.

Применение моксифлоксацина в течение 10 сут. (от 2 до 39 сут.) характеризовалось высокой клинической эффективностью (96,7%). Было показано, что в среднем улучшение в состояние больных наблюдалось спустя 2,7 сут. от начала лечения, а у абсолютного большинства пациентов (94%) обратное развитие симптомов заболевания имело место к исходу 5-го дня назначения антибиотика. Столь привлекательная характеристика моксифлоксацина, как «стремительный» регресс проявлений ВП, продемонстрированная в исследовании CAPRIVI, уже была отмечена ранее в сравнении с другими направлениями антибактериальной терапии [26].

Применение моксифлоксацина характеризовалось привлекательным профилем безопасности -- только в 0,9% случаев имела место отмена препарата из-за развития нежелательных явлений.

В целом удовлетворенность врачей и пациентов при назначении моксифлоксацина, характеризовавшаяся как «очень высокая/высокая», составила 95,3 и 94,1% соответственно.

Моксифлоксацин в лечении аспирационной пневмонии

Примерно в половине случаев возникновение аспирационнной пневмонии (абсцесса легкого) обусловлено анаэробными микроорганизмами, что подчеркивает основную причинно-следственную связь между развитием абсцесса легкого и предшествующим актом аспирации, поскольку именно анаэробы являются привычными комменсалами полости рта. Чаще всего из анаэробных микроорганизмов при абсцессе легкого выделяют Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp. (при этом B. fragilis встречаются редко). Еще примерно в половине случаев из полости абсцесса (материал трансторакальной тонкоигольной аспирационной биопсии) выделяют ассоциации анаэробных и аэробных микроорганизмов. Среди последних основное место занимают представители семейства Enterobacteriaceae, прежде всего Klebsiella pneumoniae и K. oxytoca, существенно меньшее значение в развитии абсцесса легкого имеют золотистые стафилококки, еще реже встречаются стрептококки и гемофильная палочка [27]. В этой связи особый интерес представляют «респираторные/антианаэробные» фторхинолоны, и прежде всего моксифлоксацин.

Так, согласно результатам одного РКИ по оценке эффективности и безопасности моксифлоксацина и ампициллина/сульбактама у больных аспирационной пневмонией и «первичным абсцессом легкого» (n = 139) результативность сравниваемых направлений эмпирической антибактериальной терапии оказалась сопоставимой -– излечение достигалось в обеих группах в 66,7% случаев [28]. В серии наблюдений за шестью больными с абсцессом легкого применение моксифлоксацина внутрь (400 мг 1 раз в сутки) после короткого курса стандартной терапии к исходу 4--8-й нед. привело к выздоровлению во всех случаях [29].

 Особый интерес вызывает недавняя публикация, представляющая результаты проспективного многоцентрового открытого РКИ, в ходе которого была предпринята попытка сравнительной оценки бактериологической и клинической эффективности монотерапии моксифлоксацином и левофлоксацином в сочетании с метронидазолом у 77 больных с нетяжелым течением ВП и факторами риска аспирации (неврологические заболевания, эпизоды потери сознания, транзиторные ишемические атаки, механические повреждения верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, повторные эпизоды поперхивания/приступообразного кашля) [30]. Авторами было показано, что спустя 7 дней после окончания лечения клиническая эффективность моксифлоксацина превосходила таковую комбинарованной терапии (левофлоксацин + метронидазол) -- 76,7 и 51,7% (p < 0,05) соответственно, несмотря на сопоставимую бактериологическую эффективность -- 93,3 и 96,4% соответственно. При этом не было выявлено достоверных различий в частоте нежелательных явлений между моно- и комбинированной терапией -- 10,8 и 17,5% соответственно.

Внебольничная пневмония, туберкулез и «респираторные» фторхинолоны

В середине 1950-х гг. XX в. Роберт Хеглин, обращая внимание на трудности дифференциальной диагностики сопоставимых между собой по распространенности пневмонии и туберкулеза органов дыхания, писал, что «Надо поставить за правило -- каждый легочный процесс считать туберкулезным до тех пор, пока не будет совершенно точно выявлена его принадлежность к другой группе заболеваний» [31]. При этом дело, очевидно, не только в диагностических затруднениях, зачастую непростой выбор антибактериальной терапии при специфическом и неспецифическом легочных воспалениях демонстрирует и известный «конфликт интересов» терапевтов/пульмонологов и фтизиатров. На это, в частности, еще указывал основоположник советской школы клинической фармакологии Б.Е. Вотчал: «Стрептомицин действует не только на микобактерию туберкулеза, но и на другие бактерии, прежде всего кишечную палочку, бациллу Фридлендера и отчасти на кокковую флору, в связи с чем широко применяется и терапевтами…», и далее «…при добавлении стрептомицина надо учесть туберкулезный анамнез и подозрение на наличие туберкулезного очага. В случае таких подозрений не следует давать стрептомицин до выяснения, так как лечение одним стрептомицином (без ПАСК и фтивазида) может привести к резистентности туберкулезной флоры» [32].

Данная проблема обострилась с появлением в клинической практике новых, или «респираторных», фторхинолонов, обладающих активностью против Mycobacterium tuberculosis: гатифлоксацин, левофлоксацин (750 мг/сут), моксифлоксацин (максимальная доза 400 мг/сут) и даже офлоксацин, которые решением экспертов ВОЗ были отнесены ко второй линии противотуберкулезной терапии, т. е. рекомендовались к использованию в случаях множественно лекарственно-устойчивой микобактериальной инфекции или выраженной токсичности стандартной терапии [33, 34].

Впрочем, несмотря на официальное признание «респираторных» фторхинолонов в качестве противотуберкулезных препаратов второй линии, исследования по оценке эффективности и безопасности ограничиваются анализом их назначения небольшим группам больных на непродолжительное время [35, 36]. В известной степени недостаток информации о возможностях «респираторных» фторхинолонов в лечении больных туберкулезом органов дыхания восполняется результатами двух масштабных исследований -- Rapid Evaluation of Moxifloxacin in the treatment of sputum smear positive Tuberculosis (REMoxTB) [37] и International Multicentre Controlled Clinical Trial to Evaluate High Dose Rifapentine and a Quinolone in the Treatment of Pulmonary Tuberculosis (RIFAQUIN) [38]. В обоих исследованиях была предпринята попытка путем замены изониазида или этамбутола на моксифлоксацин или добавления моксифлоксацина к рифампину, рифапентину, этамбутолу и пиразинамиду сократить длительность лечения с 6 до 4 мес., тем самым повысив приверженность пациентов врачебным рекомендациям. Предварительные результаты свидетельствуют о сопоставимости клинической эффективности 4-месячного «инновационного» и 6-месячного традиционного (рифампин, изониазид, этамбутол, пиразинамид) режимов терапии.

Но одновременно с получением все новых свидетельств эффективности «респираторных» фторхинолонов в лечении туберкулеза органов дыхания произошла поляризация взглядов врачей и экспертов – от сохранения привычного статуса антибиотиков этого класса как препаратов выбора/альтернативы в лечении широкого круга внебольничных инфекций дыхательных путей до фактического запрета на их использование по столь широким показаниям и ограниченного применения лишь в рамках противотуберкулезной терапии второй линии.

Очевидно, что для разрешения этой непростой тактической дилеммы следует получить ответы на следующие вопросы [38]:

•    Отдаляет ли применение фторхинолонов диагностику туберкулеза у пациентов с симптомами инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП)?
•    Если «Да», то является ли это исключительным свойством фторхинолонов и влиет ли на исход заболевания?
•    Связано ли использование фторхинолонов с меньшим числом случаев выделения культуры M. tuberculosis?
•    Развивается ли резистентность у M. tuberculosis к фторхинолонам при их широком применении в повседневной клинической практике?
•    Если «Да», то какова продолжительность «безопасного» применения фторхинолонов, препятствующая развитию резистентности?
 
Ответы на некоторые из поставленных вопросов сегодня уже даны. Так, в частности, было показано, что у пациентов с симптомами ИНДП независимо от класса принимаемого ими антибиотика имеет место существенная «задержка» установления диагноза туберкулеза по сравнению с больными, не получавшими антибактериальную терапию – 41 и 14 дней соответственно [39]. Так, в частности, вероятность «поздней» диагностики туберкулеза органов дыхания при назначении фторхинолонов, других классов антибиотиков или их сочетания возрастает в 2,18 (95% ДИ 1,42--3,32), 2,0 (95% ДИ 1,67--2,38) и 2,37 (95% ДИ 1,86--3,03) раза соответственно. Следует отметить, что сроки установки диагноза туберкулеза существенно удлиняются в случаях повторных курсов антибактериальной терапии. Все это позволяет считать, что скорее настороженность врача в отношении возможности специфического характера легочного воспаления позволяет приблизиться к своевременной постановке диагноза, тогда как бессистемное, хаотичное назначение антибиотиков (независимо от того, обладают они или нет противотуберкулезной активностью), за которым стоит игнорирование возможности туберкулеза, отдаляет перспективу его установления [40].

Говоря же о возможном влиянии фторхинолонов на исходы заболевания, можно сослаться на недавнее исследование, в ходе которого было показано, что назначение левофлоксацина или моксифлоксацина больным туберкулезом, первоначально трактовавшимся как тяжелая внебольничная пневмония, оказалось независимым предиктором благоприятного исхода, сопровождаясь меньшей 100-дневной летальностью по сравнению с назначением антибиотиков других классов -- 40 и 68% соответственно (p = 0,02) [41].

Ряд авторов свидетельствуют, что назначение фторхинолонов в течение ≥ 5 дней до взятия образца мокроты с последующей окраской мазков по Цилю -- Нильсену снижает частоту обнаружения кислотоустойчивых бацилл [42], однако не влияет на результативность культуральных исследований [43].

Среди многочисленных исследований, посвященных изучению возможной связи приема фторхинолонов с развитием к ним устойчивости M. Tuberculosis, особый интерес вызывают данные R.A. Devasia et al., демонстрирующие связь между длительностью и временем последнего приема фторхинолонов (до установления диагноза туберкулеза легких), с одной стороны, и распространенностью штаммов микобактерий, устойчивых к фторхинолонам, -- с другой [44]. Авторами было показано, что наибольшая вероятность обнаружения резистентных штаммов имеет место у пациентов, принимавших фторхинолоны > 10 сут. за 60 и более дней до установления диагноза заболевания (20,8%), тогда как недавний прием (<60 дней) этого класса антибиотиков в течение менее и более 10 сут. ассоциируется с минимальной вероятностью обнаружения подобной микробиологической «находки» (0 и 6,7% соответственно).

Весьма важным следует считать и вывод многолетнего мониторинга лекарственной устойчивости M. tuberculosis в США (US National Tuberculosis Surveillance System, 1993--2008) [45] -- феномен устойчивости микобактерий к офлоксацину и ципрофлоксацину в бОльшей степени корреспондирует с частотой обнаружения множественно лекарственно-устойчивых штаммов (MDR-TB), чем с фактом приема пациентом фторхинолона.

Заключение

В настоящее время доминирует взвешенный подход к клиническому применению «респираторных» фторхинолонов в лечении внебольничных инфекций дыхательных путей, в т. ч. и ВП. При этом обсуждаются конкретные клинические ситуации, при которых наиболее вероятно потенциальное превосходство (микробиологическое, клиническое) антибиотиков этого класса над стандартной терапией. Прежде всего, это больные ВП с факторами риска лекарственной устойчивости S. pneumoniae: возраст старше 65 лет, системная антимикробная терапия и/или прием системных глюкокортикоидов за последние 3 мес., серьезные сопутствующие заболевания (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, упадок питания). У пациентов пожилого и старческого возраста, кроме высокой частоты обнаружения антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, в развитии заболевания возрастает роль β-лактамазопродуцирующей H. influenzae, представителей семейства Enterobacteriaceae и др. Кроме того, у пожилых больных необходимо учитывать риск аспирации (вероятность анаэробной инфекции), особенно при наличии такой патологии, как болезнь Паркинсона, болезнь, Альцгеймера, последствия острых нарушений мозгового кровообращения. В этой связи особенно возрастает роль фторхинолонов IV поколения, обладающих не только повышенной антипневмококковой, но и антианаэробной активностью. И здесь ведущее место принадлежит моксифлоксацину, что аргументируется не только его доказанным клиническим превосходством или сопоставимой эффективностью по сравнению со стандартной терапией (пенициллины, макролиды, цефалоспорины), привлекательными фармакокинетическими характеристиками (высокая биодоступность при приеме внутрь, достижение значительных вне- и внутриклеточных концентраций в слизистой дыхательных путей и в легочной ткани), возможностью введения в парентеральной и пероральной лекарственных формах, удобным режим дозирования (однократно в сутки), минимальным риском селекции лекарственно-устойчивых пневмококков, но и приемлемым профилем безопасности.

Применение фторхинолонов при ИДП приемлемо даже для регионов, эндемичных по туберкулезу [38], но при этом «…наиболее важной стратегией снижения риска ошибочного диагноза ВП у пациента с легочным туберкулезом всегда является учет «великого подражателя» как возможной причины (респираторных симптомов) и, при подозрении на него, проведение соответствующих диагностических тестов до назначения фторхинолонов» [46].

Литература

1.    Naber K, Adam D. Expertengruppe der PEG. Einteilung der Fluorchinolone. Chemother J., 1998, 7: 66-68.
2.    Bolon MK. The newer fluoroquinolones. Med Clin N Amer., 2011, 95: 793-817.
3.    Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A et al. Infectious Diseases Society of America and American Thoracic Society. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis., 2007, 44(Suppl 2): 27-72.
4.    Woodhead M, Blasi F, Ewig S and the ERS/ESCMID Task Force. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Clin Microbiol Infect., 2011, 17 (Suppl. 6): 1-59.
5.    Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и соавт. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер., 2010, 12(3): 186-226.
6.    Nair GB, Niederman MS. Community-acquired pneumonia: an unfinished battle. Med Clin N Amer 2011, 95: 1143-1161.
7.    Soman A, Honeybourne D, Andrews J et al. Concentrations of moxifloxacin in serum and pulmonary compartments following a single 400 mg oral dose in patients undergoing fibre-optic bronchoscopy. J Antimicrob Cmemother 1999, 44: 835-838.
8.    Blondeau JM, Laskowski R, Bjarnason J et al. Comparative in vitro activity of gatifloxacin, grapafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin and trovafloxacin against 4151 Gram-negative and Gram-positive organisms. Int J Antimicrob Agents, 2000, 14: 45-50.
9.    Leroy O, Santre C, Beuscart C et al. A five-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an intensive care unit. Intensive Care Med 1995, 21: 24-31.
10.     Vardakas KZ, Siempos II, Grammatikos A et al. Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Can Med Assoc J., 2008, 179: 1269-1277.
11.     Finch R, Schurmann D, Collins O, et al. Randomized controlled trial of sequential intravenous (i.v.) and oral moxifloxacin compared with sequential i.v. and oral co-amoxiclav with or without clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46: 1746-1754.
12.     Fogarty CM, Grossman C, Williams J, et al. Efficacy and safety of moxifloxacin vs clarithromycin for community-acquired pneumonia. Infect Med, 1999, 16: 748-763.
13.     Peptipretz P, Arvis P, Marel M, et al. Oral moxifloxacin vs high-dosage amoxicillin in the treatment of mild-to-moderate community-acquired, suspected pneumococcal pneumonia in adults. Chest, 2001, 119: 185-195.
14.     Torres A, Muir JF, Corris P, et al. Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first-line therapy in community-acquired pneumonia. Eur Respir J, 2003, 21: 153-143.
15.     Finch R, Schurmann D, Collins O, et al. Randomized controlled trial of sequential intravenous and oral moxifloxacin compared with sequential intravenous and oral co-amoxiclav with or without clarithromycin in patients with community-acquired pneumonia requiring initial parenteral treatment. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46: 1746-1754.
16.     Katz E, Larsen IS, Fogarty CM, et al. Safety and efficacy of sequential i.v. to p.o. moxifloxacin versus conventional combination therapies for the treatment of community-acquired pneumonia in patients requiring initial i.v. therapy. J Emerg Med, 2004, 27: 395-405.
17.     Welte T, Petermann W, Schuermann D, et al. Treatment with sequential intravenous or oral moxifloxacin was associated with faster clinical improvement than was standard therapy for hospitalized patients with community-acquired pneumonia who received initial parenteral therapy. Clin Infect Dis, 2005, 41: 1697-1705.
18.     Anzueto A, Niederman MS, Pearle J, et al. Community-acquired pneumonia in the elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis, 2006, 42: 73-81.
19.     Torres A, Garau J, Arvis P et al. Moxifloxacin monotherapy is effective in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: The MOTIV study – a randomized clinical trial. Clin Infect Dis, 2008, 46: 1499-1509.
20.     Wenisch C, Krause R, Szell M, et al. Moxifloxacin versus standard therapy in patients with pneumonia hospitalized after failure of preclinical anti-infective treatment. Infection, 2006, 34: 190-195.
21.     Migllori GB, Langendam MW, D’Ambrosio L, et al. Protecting the tuberculosis drug pipeline: stating the case for the rational use of fluoroquinolones. Eur Respir J, 2012, 40: 814-822.
22.     Al-Marzouki S, Evans S, Marshall T, et al. Are these data real? Statistical methods for the detection of data fabrication in clinical trials. BMJ 2005, 14: 267-270.
23.     FDA Guidance for Industry. Oversight of Clinical Investigations — A Risk-Based Approach to Monitoring. 2013. Available at: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm269919.pdf. Accessed 16 July 2014.
24.     Kuzman I, Bezlepko A, Topuzovska IK et al. Efficacy and safety of moxifloxacin in community acquired pneumonia: a prospective, multicenter, observational study (CAPRIVI). BMC Pulm Med, 2014, 14: 105 (doi: 1186/1471-2466-14-105).
25.     Capelastegui A, Espana PP, Quintana JM, et al. Validation of a predictive rule for the management of community-acquired pneumonia. Eur Respir J, 2006, 27: 151-157.
26.     Anzueto A, Niederman MS, Pearle J, et al. Community-acquired pneumonia recovery in the elderly (CAPRIE): efficacy and safety of moxifloxacin therapy versus that of levofloxacin therapy. Clin Infect Dis, 2006, 42: 73-81.
27.     Hammond JM, Potgieter PD, Hamslo D, et al. The etiology and antimicrobial susceptibility patterns of microorganisms in acute community-acquired lung abscess. Chest, 1995, 108: 937-941.
28.     Ott SR, Allewelt M, Lorenz J et al. Moxifloxacin vs ampicillin/sulbactam in aspiration pneumonia and primary lung abscess. Infection, 2008, 36: 23-30.
29.     Polenakovik H, Burdette SD, Polenakovik S. Moxifloxacin is efficacious for treatment of community-acquired lung abscess in adults. Clin Infect Dis, 2005, 41: 764-765.
30.     Tieying S, Li S, Rongmei W, et al. Clinical efficacy and safety of moxifloxacin versus levofloxacin plus metronidazole for community-acquired pneumonia with aspiration factors. Chin Med J, 2014, 127: 1201-1205.
31.     Хеглин Р. Дифференциальная диагностика внутренних болезней. М.: Издательство «Триада-Х», 2001: 800.
32.     Вотчал Б.Е. Очерки клинической фармакологии. М.: Медицина, 1965. 492.
33.     World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis – emergency update 2008. Geneva: World Health Organization, 2008.
34.     Caminero JA. Guidelines for the clinical and operational management of drug-resistant tuberculosis. Paris, France: International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, 2013. Available at: http://www.theunion.org/index.php/en/resources/technical-publications/tuberculosis/item/2363-guideli... (accessed June 11, 2013).
35.     Conde MB, Efron A, Loredo C, et al. Moxifloxacin versus ethambutol in the initial treatment of tuberculosis: a double-blind, randomised, controlled phase II trial. Lancet, 2009, 373: 1183-1189.
36.     Fouad M, Gallegher JC. Moxifloxacin as an alternative or additive therapy for treatment of pulmonary tuberculosis. Ann Pharmacother 2011, 45: 1439-1444.
37.     ClinicalTrials.gov. NCT00864383. Controlled comparison of two moxifloxacin containing treatmentshortening regimens in pulmonary tuberculosis (REMoxTB). Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00864383 (accessed July 9, 2012).
38.     Grossman RF, Hsueh P-R, Gillespie SH, Blasi F. Community-acquired pneumonia and tuberculosis: differential diagnosis and the use of fluoroquinolones. Int J Infect Dis, 2014, 18: 14-21.
39.     Wang M, Fitzgerald JM, Richardson K, et al. Is the delay in diagnosis of pulmonary tuberculosis related to exposure to fluoroquinolones or any antibiotic? Int J Tuberc Lung Dis, 2011, 15: 1062-1068.
40.     Craig SE, Bettinson H, Sabin CA, et al. Think TB! Is the diagnosis of pulmonary tuberculosis delayed by the use of antibiotics? Int J Tuberc Lung Dis, 2009, 13: 208-213.
41.    Tseng YT, Chuang YC, Shu CC, et al. Empirical use of fluoroquinolones improves the survival of critically ill patients with tuberculosis mimicking severe pneumonia. Crit Care, 2012, 16: R207 (http://ccforum.com/content/16/5/R207).
42.     Jeon CY, Calver AD, Victor TC, et al. Use of fluoroquinolone antibiotics leads to tuberculosis treatment delay in South African gold mining community. Int J Tuberc Lung Dis, 2011, 15: 77-83.
43.     Gaba PD, Haley C, Griffin MR, et al. Increasing outpatient fluoroquinolone exposure before tuberculosis diagnosis and impact on culture-negative disease. Arch Intern Med, 2007, 167: 2317-2322.
44.     Devasia RA, Blackman A, Gebretsadik T et al. Fluoroquinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis: the effect of duration and timing of fluoroquinolone exposure. Amer J Respir Crit Care Med., 2009, 180: 365-370.
45.     Ershova JV, Kurbatova EV, Moonan PK, Cegielski JP. Acquired resistance to second-line drugs among persons with tuberculosis in the United States. Clin Infect Dis., 2012, 55: 1600-1607.
46.     Low DE. Fluoroquinolones for treatment of community-acquired pneumonia anf tuberculosis: putting the risk of resistance into perspective. Clin Infect Dis., 2009, 48: 1361-1363.

Источник: Медицинский совет, № 16, 2014