С 18 по 20 февраля 2015 г. в Москве прошел XIII Международный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, в рамках которого состоялся симпозиум «Эндотипы и фенотипы астмы - от алгоритма обследования до подбора терапии», посвященный современным подходам к диагностике и лечению пациентов с бронхиальной астмой.
С вступительной речью выступил председатель симпозиума д.м.н., профессор, заведующий кафедрой аллергологии и пульмонологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования, главный внештатный аллерголог-иммунолог Сибирского и Дальневосточного федерального округа Борис Анатольевич Черняк:
Последние несколько десятилетий мы имеем дело с персонализированными подходами в медицине. GINA в последнюю свою редакцию внесла небольшое, на первый взгляд, но очень существенное изменение в определение бронхиальной астмы (БА). Ключевым стало слово «гетерогенное». То есть астма является гетерогенным заболеванием. А дальше -- привычное нам «хроническое воспаление, протекающее с симптомами…» и т. д. И в этой же редакции GINA впервые определенно начала говорить о том, что существуют фенотип аллергической астмы, фенотип неаллергической бронхиальной астмы, астма с поздним дебютом, астма с фиксированной бронхиальной обструкцией, астма на фоне ожирения, синдром перекреста (о нем тоже сегодня пойдет речь) и т. д. Фенотип -- это совокупность характеристик, развивающихся в результате взаимодействия генетических факторов под воздействием окружающей среды. Это общее определение фенотипа, которое относится в том числе и к БА. На самом деле понимание, что астма -- гетерогенное заболевание, существует довольно давно. Еще в 20-х годах прошлого столетия профессор Акиман выделял по меньшей мере 2 формы БА -- экзогенную и эндогенную. Профессора Адо и Булатов говорили про атопическую и неатопическую формы БА. Профессор Федосеев в 1977 г. уже дифференцировал БА на так называемые клинико-патогенетические фенотипы. И большинство вариантов (фенотипов, как теперь принято говорить) уже тогда им упоминались: атопические, аспириновые, дисгормональные (включая дисовариальную), холинергические и т. д. Таким образом, сегодня мы говорим о тех же вещах, но с позиции современной медицинской науки, с позиции доказательной медицины. При этом я хотел бы подчеркнуть одно новое для нас сегодня понятие, которое часто сопряжено с фенотипом, -- эндотип. Если фенотипы воспринимают часто как внешнее проявление той или иной патологии, то эндотип -- это подтипы или согруппы заболеваний, характеризующиеся уникальным или отличительным патофизиологическим (патогенетическим) механизмом, определяющим в значительной степени ответ на лечение. Профессор S. Wenzel -- одна из крупнейших специалистов по гетерогенности астмы -- совсем недавно предложила представление об эволюции подразделения астмы. В его основе лежит фенотип астмы как совокупность клинических и физиологических наследственных признаков, а дальше мы можем углубляться до молекулярного уровня, говоря о молекулярных фенотипах, которые включают связанные с клиническими проявлениями патобиологические характеристики и маркеры. Но если мы выделяем конкретный патобиологический маркер, который может явиться субстратом или основанием для патогенетической терапии, то это уже можно называть эндотипом. Классический вариант, иллюстрирующий эту ситуацию, -- атопическая БА с маркером на уровне молекулярной характеристики, когда мы можем назначать омализумаб, или эозинофильная астма, когда имеется повышенный уровень интерлейкина-5 и назначаются антиинтерлейкиновые препараты.
Wenzel предложила на основании молекулярного эндотипирования в рамках эндотипов TH2 и не TH2 воспаления выделять определенные фенотипы БА. Для ТН2 это аллергическая астма (в т. ч. ее вариант – атопическая астма), аспириновая БА, которая может быть самостоятельным аллергическим заболеванием или сочетаться с атопией. Сюда же частично относится синдром перекреста (атопическая БА в сочетании с ХОБЛ). Это все -- ТН2 эндотип, который объединяет различные варианты бронхиальной астмы и эозинофильного воспаления. Не ТН2 эндотип -- это астма с очень поздним дебютом, астма с ожирением, астма у курильщиков или астма нейтрофильная у некурящих людей. Сюда же входит очень интересный малоизученный в молекулярном плане вариант, когда речь идет о негранулоцитарном или малогранулоцитарном воспалении.
Почему же нам так важны эти фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы? С моей точки зрения, ответ очевиден: разные этиологические факторы и факторы риска, разное течение заболевания обуславливают разные подходы к терапии и разный ответ на лечение и, соответственно, прогноз.
Д.м.н., главный аллерголог Министерства здравоохранения Республики Татарстан, заведующий кафедрой аллергологии Казанской государственной медицинской академии, профессор Рустем Салахович Фассахов выступил с докладом «Атопическая астма:
клиническая характеристика и возможности современной терапии»:
Атопия -- это генетическая предрасположенность к аллергическим заболеваниям, обусловленная гиперпродукцией IgE-антител к аллергенам. Важнейшим отличительным признаком атопии является наследственная предрасположенность. Хорошо знакомые причины атопической астмы -- это домашние аллергены, источниками которых служат животные, клещи домашней пыли, споры плесневых грибов и т. д.
Какие клинические особенности выделяются у атопической БА? Считается, что типичен старт заболевания в детском возрасте, но на самом деле так происходит не всегда. В большинстве случаев воспалительный процесс в бронхах носит эозинофильный характер. Началу заболевания, как правило, предшествует аллергический ринит. Он выявляется практически у 100% больных с атопической БА.
Обсудим GINA в редакции 2014 г. Документ можно назвать революционным. Он категорически отличается от своих предыдущих версий. Надо сказать, что главное отличительный признак новой редакции -- это приближенность к жизни. Большинство наших врачей довольно давно используют на практике рекомендации, впервые появившиеся в 2014 г.
На рисунке 1 вы можете увидеть все основные изменения, появившиеся в GINA 2014 г. Как уже было сказано ранее, наконец-то в определении астмы прозвучало, что это гетерогенное заболевание. Среди основных изменений в GINA – так же акцент на нефармакологическое влияние на БА. Если говорить о диагностике астмы, отмечено, что симптомы заболевания могут появляться при контакте с аллергенами. Для атопической астмы связь заболевания с контактом с аллергенами -- очень важный признак.
Один из моментов диагностики БА -- наличие вариабельной обструкции. Для этого мы исследуем функцию внешнего дыхания пациента. Если первоначальное исследование дало отрицательный результат, повторите его в период наличия симптомов (сезон цветения, контакт с животными), либо после отмены бронхолитических препаратов.
Контроль астмы -- это две составляющие: контроль факторов риска заболевания и учитывание проблем, связанных с проведением терапии. Факторы риска: риносинусит, ГЭРБ, ожирение, обструктивное апноэ во сне, депрессия. Все это может утяжелять симптомы БА и ухудшать качество жизни. Что подразумевается под проблемами, связанными с проведением терапии? Приверженность к терапии, правильность выполнения техники ингаляций, отношение больного к своему заболеванию и т. д. Очень важно выяснить, правильно ли проводится элиминационная терапия. Проводится ли она вообще? Сохранение контакта с аллергенами -- это фактор риска необратимой обструкции.
Как оценивается степень тяжести астмы? Ретроспективно по объему проводимой для контроля симптомов и обострений терапии в течение нескольких месяцев. Тяжесть БА может изменяться с течением времени. Например, терапия ринита существенно улучшает состояние больного БА. Что важно, когда мы начинаем оценивать проводимую терапию? В зависимости от результатов лечения проводится коррекция терапии, в т. ч. нефармакологическая. То есть соблюдение элиминационного режима, техника проведения ингаляций и т. д.
Что нового в вопросах терапии БА в последней редакции GINA? На второй ступени появляются группы препаратов (антагонисты лейкотриеновых рецепторов и КДБА), которые могут быть использованы у больных с БА и аллергическим ринитом. Периодический прием ИГКС и КДБА по потребности у больных с чисто пыльцевой БА при отсутствии симптомов вне сезона; назначение ИГКС сразу с появлением симптомов и продолжение терапии не менее 4 недель после завершения сезона. Как я уже сказал, это -- новые аспекты терапии БА в редакции GINA 2014, но вполне привычные для наших специалистов.
На третьей ступени есть серьезные изменения, касающиеся базовой терапии. Например, комбинация низких доз ИГКС плюс формотерол -- как препараты поддержки, так и по потребности.
Астма -- это заболевание вариабельное. Обострения могут возникать даже у пациентов с контролируемой БА под воздействием тех или иных триггеров. Но обострения можно предотвратить, увеличив дозу ИГКС в 4 раза. То есть причина увеличения дозы ИГКС -- массивный и длительный контакт с триггером (например, в сезон цветения). Причина для увеличения дозы ДДБА -- превентивное использование перед краткосрочными контактами с аллергенами.
На 4 ступени на первый план выходит терапия комбинированными препаратами ИГКС с ДДБА. Одна из таких фиксированных комбинаций -- это Форадил Комби, содержащий в себе формотерол (12 мг) и будесонид (200) мг. Он прекрасно вписывается в рекомендации GINA 2014. Посмотрите на рисунок 2, где отражено место Форадила Комби в лечении астмы. Его доза отлично встраивается и в терапию третьей ступени, и четвертой, и пятой. На пятой ступени мы можем добавлять этот препарат по потребности, когда в этом есть необходимость. Дозу Форадила Комби можно как повышать, так и понижать. Раздельные ингаляции позволяют нам изменять дозировку каждого компонента в отдельности. Форадил Комби отлично подходил как для терапии впервые выявленной БА, так и в том случае, когда мы вынуждены больному менять один препарат на другой в силу тех или иных обстоятельств.
Пятая ступень терапии БА -- очень важная. Первая рекомендация -- направление больного к специалисту на обследование. О чем это говорит? Первые четыре ступени лечит врач первичного клинического звена. И только на 5 ступени вы отправляете больного к пульмонологу или аллергологу. Опять же эксперты напоминают нам, что необходимо проверить технику использования ингалятора.
На 5 ступени возможно использование препарата омализумаб (антагонист лейкотриеновых рецепторов) у пациентов с подтвержденной аллергической БА, не поддающейся контролю терапией четвертой ступени. Он назначается тем больным, у которых не достигается контроля над заболеванием даже при самой адекватной, современной, правильно выполняемой терапии, в т. ч. комбинированным ингаляционным препаратом. Исследования INNOVATE и PERSIST показали лучший контроль астмы, снижение количества обострений и улучшение качества жизни у получающих препарат больных с аллергической астмой.
Резюмируя вышесказанное, хочу еще раз подчеркнуть, что большинство из новых рекомендаций GINA мы уже давно успешно используем. И это говорит о том, что мы ведем работу в правильном направлении, а экспертные рекомендации максимально приближаются к существующим реалиям.
К.м.н., доцент кафедры аллергологии и пульмонологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования Ирина Ивановна Воржева выступила с докладом «Аспириновая астма: алгоритм диагностики и особенности лечения»:
Аспириновая бронхиальная астма (БА) была описана еще в начале прошлого века. Во второй половине ХХ столетия она получила название аспириновой или астматической триады, что отражало три главных признака этой болезни: наличие астмы, риносинусита (чаще всего полипозного) и непереносимости ацетилсалициловой кислоты (АСК), которая проявляется приступами удушья и назальной симптоматикой. В начале ХХI века появился другой термин: аспирин-индуцированное респираторное заболевание. Этот термин отражает сложившееся понимание, что астма и риносинусит сочетаются не случайно, а имеют очень тесные патогенетические связи, другими словами: одни воздушные пути, одна болезнь. При этом описано уже достаточное количество случаев развития непереносимости АСК у пациентов с риносинуситом без астмы. И, наконец, возникает относительно новое понятие -- НПВП-индуцированное респираторное заболевание или NERD (от англ. nonsteroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease), которое подчеркивает, что триггером может являться не только АСК, но и НПВП, относящиеся к ингибиторам циклооксигеназы 1 типа (ЦОГ-1). И поэтому при NERD наблюдается очень широкий перекрест реакции гиперчувствительности с различными неселективными НПВП.
В настоящее время выделяют пять вариантов чувствительности к АСК и НВПВ. NERD относится к неаллергической, неиммунологической гиперчувствительности, в основе которой лежат генетически обусловленные нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.
НПВП -- лишь часть триггеров аспириновой БА. Кроме них обсуждаются и другие различные пусковые механизмы: персистенция респираторных вирусов, стимуляция антигенами золотистого стафилококка и т. д. Распространенность NERD в общей популяции невелика, а вот от общего количества больных БА по данным анамнеза NERD составляет 11%, в то время как при проведении провокационных тестов частота его возрастает до 21--28%.
Типичная клиническая картина NERD включает БА, гиперпластический риносинусит, полипоз полости носа и придаточных пазух (это, правда, не является облигатным признаком) и характерную эозинофильную инфильтрацию слизистой респираторного тракта. Маркером этой болезни является гиперчувствительность к АСК и НПВП с проявлением симптомов астмы и/или ринита.
Типичным возрастом дебюта аспириновой астмы считается 20--40 лет. Аспириновая астма нередко бывает вариантом поздно возникшей БА. Для нее характерно персистирующее, недостаточно контролируемое течение с частыми обострениями, в т. ч. вирусоиндуцированными. При тяжелом течении может формироваться необратимая бронхиальная обструкции и стероидная зависимость, нередко в сочетании с атопией (до 70% случаев).
Диагностика NERD в рутинной практике достаточно проста: это анамнез БА, сочетающийся с выраженной патологией верхних дыхательных путей, а так же респираторные симптомы, обостряющиеся после применения АСК и/или НПВП. Используются рутинные лабораторные исследования: общий анализ крови, риноцитограмма, где выявляется эозинофилия. Риноскопия позволяет обнаружить гипертрофию слизистой полости носа или полипоз. Компьютерная томография носа и придаточных пазух выявляет гиперпластичность или полипозный риносинусит.
Предположение об аспириновой БА должно, конечно, возникать при всех случаях БА, сочетающейся с полипозным риносинуситом. В тоже время можно даже у больных с отсутствием полипозного риносинусита заподозрить формирование NERD, если течение БА становится неконтролируемым на фоне применения АСК и НПВП.
Диагностика гиперчувствительности к НПВП базируется в первую очередь на данных анамнеза. Провокационный тест (золотым стандартом является пероральный) применяется при наличии клинических признаков NERD, но отсутствии четких указаний в анамнезе на гиперчувствительность к аспирину и НПВП. Кожные пробы с АСК и НПВП не проводятся, т. к. механизм гиперчувствительности при NERD не является иммунологическим.
Лабораторная диагностика пока не получила широкого распространения, включая и тест активации базофилов, т. к. связана с недостаточной доказательной базой в отношении чувствительности, специфичности и воспроизводимости предлагаемых методов.
Принципы лечения NERD складываются из противовоспалительной терапии патологий верхних и нижних дыхательных путей, из исключения, а чаще ограничения триггеров, поддерживающих тканевое воспаление (АСК, НПВП, природные салицилаты), снижения чувствительности к аспирину и НПВП. В некоторых случаях имеются показания к десенситизации АСК, а так же новое направление -- терапия биологическими препаратами.
Фармакотерапия аспириновой БА полностью соответствует принципам ступенчатого подхода к лечению астмы. И поскольку аспириновая астма -- это чаще всего среднетяжелое, а в большей степени и тяжелое персистирующее течение, то лечению, как правило, соответствует 3--5 ступени по GINA. Это комбинации ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и длительно действующих β2-агонистов (ДДБА) на всех ступенях. И если этого недостаточно, то прежде чем повышать дозы, усиливают терапию антилейкотриеновыми препаратами. На 5 ступени добавляют омализумаб и низкие дозы пероральных ГКС. Точки приложения действия противовоспалительных препаратов показаны на рисунке 3. Кортикостероиды прерывают всю цепочку метаболизма активации арахидоновой кислоты в самом начале. Ингибиторы 5-липоксигеназы в РФ не зарегистрированы, поэтому мы чаще всего пользуемся антагонистами цистеиниловых рецепторов лейкотриена. Это препараты, которые действуют в первую очередь в отношении рецепторов лейкотриена D4, в меньшей степени С4 и Е4. Антилейкотриеновые препараты (монтелукаст) применяются как для лечения астмы, так и для риносинусита. Однако они используются только в комбинации с кортикостероидами. Монотерапия антилейкотриеновыми препаратами не позволяет при NERD достичь полноценного контроля над сложными механизмами воспаления. В тоже время добавление монтелукаста к назальным кортикостероидам уменьшает частоту рецидивов полипоза носа после функциональной операции.
Новые направления в лечении NERD -- целевая терапия. Используются моноклональные антитела к IgE (омализумаб). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало уменьшение выраженности симптомов риносинусита и астмы (блокада носа, ринорея, одышка), улучшение обоняния и качества жизни, уменьшение размера полипов (по данным компьютерной томографии). В другом – открытом исследовании, кроме улучшения клинико-функционального статуса было показано еще и повышение толерантности к АСК.
Что же касаемо моноклональных антител к IL-5 (меполизумаб), то по данным рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования отмечалось уменьшение симптомов полипозного риносинусита и размера самих полипов, а так же снижение эозинофилии в мокроте у больных.
На рисунке 4 представлены факторы риска обострений БА и развития фиксированной обструкции.
Следует сказать, что NERD является вариантом болезни, требующим особых подходов к 
диагностике и лечению. Далеко не всегда наблюдается типичная астматическая триада, что затрудняет диагностику. АСК и НПВП широко применяются в терапии многих заболеваний, поэтому гиподиагностика NERD способствует прогрессированию БА и может представлять угрозу для жизни пациента.
Элиминация АСК/НПВП и природных салицилатов не приводит к ремиссии, так как механизмы воспаления при аспириновой БА обусловлены влиянием многих факторов.
Для достижения контроля аспириновой БА необходима одновременная терапия воспаления верхних и нижних дыхательных путей, что в результате позволяет снизить суммарную суточную дозу кортикостероидов.
Контролируемые исследования показали, что доставка ИГКС и ДДБА в комбинированном ингаляторе так же эффективна, как и прием каждого препарата по отдельности (GINA 2014). Современные комбинированные препараты ИГКС/ДДБА улучшают клинико-функциональный статус и качество жизни большинства пациентов, в том числе с тяжелой аспириновой БА.
Результаты российских исследований показали быстрое достижение контролируемого течения БА с помощью комбинации формотерола и будесонида (препарат Форадил Комби) при БА средней степени тяжести и при тяжелой форме БА (рис. 5–6).
Оценка техники ингаляции и использование ингаляторов, которые обеспечивают надежную легочную депозицию, имеют важное значение в достижении контроля астмы (рис. 7).
При плохо контролируемой астме используется сначала бронходилататор, а потом через некоторое время кортикостероид, тогда вероятность попадания его в мелкие дыхательные пути увеличивается. Кроме того, очень удобно корректировать дозировку, изменяя ее от самых высоких доз ингаляционных стероидов до сочетания с ДДБА и постепенно снижая до низких доз монотерапии только одним будесонидом. Возможность использовать Форадил Комби таким образом послужила основанием называть его конструктором для лечения БА. При этом, конечно же, важно помнить, что для эффективного и безопасного применения Форадила Комби необходимо тщательное обучение пациента и постоянный контроль за правильным применением препарата.
Б.А. Черняк, доклад «Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких: синдром перекреста»:
Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких -- сочетание этих двух заболеваний известно давно. Но проблема настолько значима, что два коллективных эксперта в области пульмонологии -- GINA и GOLD -- издали недавно документ, где рассматривается именно этот вопрос. Определение синдрома звучит так: синдром перекреста бронхиальной астмы и ХОБЛ (СПАХ) характеризуется постоянным ограничением воздушного потока и рядом симптомов, которые связаны с астмой, а также признаками, характерными для ХОБЛ. Соответственно СПАХ диагностируется при наличии клинических признаков, соответствующих как БА, так и ХОБЛ.
Это сочетание по данным разных авторов и в разных популяциях варьирует от 15 до 55%. Речь идет не просто о сочетании двух распространенных и тяжелых заболеваниях. Синдром взаимного отягощения приводит к более тяжелому течению заболевания, чем просто при БА или ХОБЛ:
• более частые обострения,
• более низкое качество жизни,
• более быстрое снижение функции легких,
• более высокая смертность,
• больший объем использования ресурсов здравоохранения.
Каковы клинические особенности синдрома перекреста? Обычно это пациент старше 40 лет (хотя в целом это категория больных моложе, чем при изолированной болезни легких) с клинико-функциональными параметрами ХОБЛ, у которых ранее диагностировалась БА. ХОБЛ при СПАХ развивается в более молодом возрасте, даже при меньшей продолжительности и интенсивности курения. Выделяют 2 фенотипа СПАХ: эозинофильный и нейтрофильный, которые различаются ответом на терапию ИГКС.
Синдромальный подход к диагнозу сочетания БА и ХОБЛ построен на том, что учитываются симптомы, характерные для астмы, и симптомы, характерные для ХОБЛ (рис. 8). Если имеются более чем три симптома, характерных для астмы, и 3 и более, характерных для ХОБЛ, то, как правило, этого достаточно, чтобы весьма обоснованно заподозрить сочетание этих заболеваний и синдром перекреста БА и ХОБЛ.
Когда речь идет о СПАХ, то образ больного может быть следующим: во-первых, возраст начала, как я уже сказал, обычно ≥40 лет, но может быть дебют и ранее. Во-вторых, характер респираторных симптомов, в т. ч. одышки при физической нагрузке: эти симптомы постоянные, но сочетаются с выраженной вариабельностью. Функция легких: ограничение воздушного потока не полностью обратимо, но опять же имеется вариабельность. Вне обострений наблюдается постоянное ограничение воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7). В анамнезе заболевания, в семейном анамнезе часто ранее диагностированная БА, аллергия и/или вредные воздействия. Заболевание протекает с типичным прогрессированием и имеет высокую потребность в лечении. При этом даже на фоне терапии симптомы уменьшаются не полностью. Обострения могут быть частыми, но уменьшаются на фоне лечения. Сопутствующие заболевания способствуют ухудшению течения СПАХ. Лучевая диагностика проводится так же, как и при ХОБЛ. При исследовании мокроты обнаруживаются эозинофилы и/или нейтрофилы.
На что следует обращать внимание из дополнительной диагностики? Еще до недавнего времени показатель бронхиальной гиперреактивности позиционировался как своего рода «водораздел» между БА и ХОБЛ. Бронхиальная гиперреактивность считалась признаком БА и была нехарактерна для ХОБЛ. На самом деле в последние годы стало ясно, что этот показатель не имеет диагностического значения. Просто при БА показатель бронихиальной гиперреактивности выше. Бронхиальная гиперреактивность имеет место почти в 90% случаев при ХОБЛ!
Актуальным при СПАХ является компьютерно-томографическое исследование высокого разрешения. Оно позволяет подчеркнуть, что имеет место не просто гиперинфляция легких, которая может отмечаться у больных астмой, не просто повышенная воздушность, а признаки эмфизематозных изменений. На рисунке 9 представлены методы дополнительного обследования.
Диагноз СПАХ строится на обнаружении клинических признаков и БА, и ХОБЛ, которые мы подтверждаем необратимостью бронхиальной обструкции и наличием (если имеются) признаков эмфиземы. Точно так же строится и терапия -- на тех основаниях, которые есть для БА и для ХОБЛ.
Базисная фармакотерапия, включающая сочетание ИГКС с длительно действующими бронходилататорами (ДДБА, ДДмХБ или ДДБА + ДДмХБ). Если мы при БА можем в некоторых случаях проводить монотерапию ИГКС, то у пациентов с синдромом перекреста не должна проводиться монотерапия ИГКС или бронходилататорами. Всегда ИГКС должны сочетаться с длительно действующими бронходилататорами.
Другие важные стратегии лечения:
- отказ от курения,
- легочная реабилитация,
- вакцинация,
- лечение сопутствующих заболеваний.
Поскольку синдром перекреста отличается от «чистой», изолированной БА тем, что там присутствует ХОБЛ, программа реабилитации имеет чрезвычайно важное значение, нередко не менее значимое, чем фармакотерапия.Для успеха реабилитационных программ при ХОБЛ важное значение имеет адекватная медикаментозная терапия. В исследованиях было показано положительное влияние комбинации формотерола/будесонида на переносимость физической нагрузки и уровень одышки.
Еще один важный аспект – бронхопротективный эффект длительно действующих бронхолитиков. Обычно мы говорим о бронходилатирующих эффектах как об очень значимых. Но важна роль препарата и в профилактике возникновения бронхоконстрикции под воздействием различных факторов внешней среды. Длительно действующим бета-2-агонистам (ДДБА) и длительно действующим холинолитикам (ДДХЛ) отдается предпочтение в терапии таких пациентов.
Следует сказать несколько слов про использование холинергических препаратов при ХОБЛ, синдроме перекреста и при БА. Есть схема -- участие парасимпатических нервных систем в БА и ХОБЛ, которую приводит в своих работах профессор Барнес (рис. 10). Здесь показана не только роль парасимпатической нервной системы в формировании повышенного тонуса парасимпатикуса и при бронхоспазме, но и то, что холинергические рецепторы, являются воспринимающим рецепторным полем для разных ирритарных воздействий, что ведет еще к более мощному формированию аксон-рефлекса с выбросом ацетилхолина и последующим каскадом реакций. С этим связаны предпосылки к использованию антихолинергических препаратов при бронхообструктивной патологии:
• Холинергические механизмы участвуют в патогенезе ХОБЛ, БА, СПАХ
• Влияние на ФВД (бронходилатация, снижение гиперинфляции)
• Снижают бронхиальную гиперреактивность и оказывают бронхопротективный эффект (метахолиновая бронхоконстрикция, β-блокаторы)
• Регулярное использование уменьшает гипертрофию гладких мышц дыхательных путей (профилактика ремоделирования бронхов и вторичной бронхиальной гиперреактивности)
• Уменьшение холинергически-опосредованной секреции слизи и ингибирование гиперплазии бокаловидных клеток и слизистых желез
• Снижение нейтрофильного ответа в нижних дыхательных путях
• Снижение экспрессии провоспалительных генов в гладких мышцах дыхательных путей и бронхиального эпителия
• Оказывает стероид-спаринг эффект у больных БА
Напоминаю вам в связи с этим о препарате гликопирроний (Сибри), который выпускается и используется с помощью ингалятора Бризхалер. Бронходилатационный эффект у Сибри сохраняется через 24 часа. Прием гликопиррония на протяжении года улучшает ОФВ1, снижается частота обострений, увеличивается время переносимости физических нагрузок. Кроме того, Сибри, как и Форадил, обладает бронхопротективным эффектом.
В заключение хочется сказать несколько слов о средствах доставки препаратов. Мало создать хорошую молекулу -- нужно суметь эффективно доставить ее в дыхательные пути. Два ингалятора -- порошковый и аэрозольный, бризхалер и аэролайзер -- отличаются, во-первых, наличием низкого сопротивления, что важно для реализации хорошего вдоха. Ингаляторы с низким сопротивлением позволяют пациенту произвести эффективный маневр дыхания. Это приводит к тому, что депозиция легочной ткани возрастает существенно, а нелегочной -- уменьшается. Значит, улучшается профиль безопасности.
Кроме того, важна возможность контроля пациентами своих действий. В данном случае при использовании этих ингаляторов пациенты:
• слышат, как вращается капсула при вдохе,
• чувствуют сладковатый привкус препарата (как при ингаляции формотерола, так и будесонида),
• видят насколько опорожнилась капсула после вдоха (при необходимости можно повторить вдох).
Таким образом, пациенты полностью контролируют процесс ингаляции.
Основным принципом лечения больных астмой при СПАХ остается ступенчатый подход: увеличивается объем терапии при снижении контроля или наличии факторов риска обострений, уменьшается -- при достижении и сохранении приемлемого контроля заболевания в каждом конкретном случае.
Комбинация будесонид/формотерол в сочетании с ДДмХБ (и в частности, с гликопирронием) является эффективным выбором при ведении больных БА и ХОБЛ (СПАХ).
Гость симпозиума – сотрудник университетской клиники им. К.Г. Каруса (г. Дрезден, Германия), профессор Герт Хёффкен выступил с докладом «Опыт ведения пациентов с астмой в Германии»:
Как и во всем мире, врачи в Германии используют стандарты GINA. Однако у нас есть свои национальные рекомендации, которые немного отличаются от международных. Например, у нас используется всего 4 ступени терапии БА, а не пять. 4 и 5 ступени объединены в одно целое. И препараты тиотропия, согласно нашим рекомендациям, назначаются уже на 4 ступени терапии.
Рациональное мышление, принципами которого мы, конечно же, руководствуемся при лечении пациентов, это, во-первых, определение фенотипа БА. Эндотип определить сложнее -- это более экспериментальный подход, но фенотипы (ТН-2 опосредованная астма или ТН-1) определяются обязательно. Используются биомаркеры -- такие как уровень IgE, уровень эозинофилов, измеряется уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе, проводятся тесты по переостину. Но, насколько мне известно, в России они не зарегистрированы.
Во-вторых, естественно проводится сбор анамнеза, выявление триггеров и патогенов, определение гиперчувствительности. Требуется объяснить пациенту, в чем конкретно заключается его заболевание, что его провоцирует. У нас есть масса образовательных материалов, которые мы используем в общении с нашими больными.
Терапия БА начинается с ингаляционных кортикостероидов. ИГКС – краеугольный камень в терапии БА, особенно в комбинации с ДДБА. Мы имеем широкий выбор ингаляционных кортикостероидов. Но какого-то определенного препарата, указываемого в национальных рекомендациях, нет. Мы используем наиболее часто комбинацию из будесонида и формотерола или флутиказона с сальметеролом. Лично я предпочитаю первый вариант. Хочу сказать, что я полностью согласен с российскими коллегами: наличие одного прибора для доставки двух препаратов -- один ингалятор с двумя компонентами -- предпочтительнее двух разных. Ведь мы не должны забывать об удобстве для пациентов. Поэтому мы придерживаемся подхода комбинирования в одном устройстве двух компонентов. На рисунке 11 вы можете посмотреть результаты исследования «Фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА vs монокомпоненты в 2 ингаляторах: взгляд пациентов», проведенного в 2013 г.
Реальная жизнь, как в Германии, так и в России, и во всем мире, естественно, отличается от того, что написано в рекомендациях экспертного заключения. Число пациентов с полностью контролируемой астмой или частично контролируемой составляет около 50% от общего количества страдающих этим заболеванием (рис. 12). Исследование, проведенное в Германии несколько лет назад с участием 483 тыс. пациентов, показало, что обеспеченность необходимыми препаратами (даже для базисной терапии), к сожалению, все еще невысокая. Кто-то из пациентов получает только КДБА, кто-то ДДБА как монотерапию, но это, конечно, неправильно. Вот почему такие мероприятия действительно важны для нас, чтобы мы могли услышать друг друга и обменяться опытом.
Запись симпозиума: Маргарита Полякова
