Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) – самый частый повод к назначению антибактериальных препаратов (АБП) в амбулаторной практике [1, 2]. К группе ИНДП принято относить острый трахеобронхит (или острый бронхит), обострение хронического бронхита, пневмонию, обострение хронических гнойных заболеваний легких (бронхоэктазы, муковисцидоз) [3].
Возбудители ИНДП
ИНДП могут быть вызваны очень широким кругом возбудителей. Как правило, в амбулаторной практике вид возбудителя не уточняется, а антибактериальная терапия носит эмпирический характер. Более того, проведение микробиологического исследования у амбулаторных больных считается нецелесообразным (уровень доказательности С) [3–5]. S. pneumoniae достаточно широко встречается практически при всех ИНДП: на его долю приходится до 46% всех случаев внебольничной пневмонии и 15–25% обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [2]. Пневмококк высокочувствителен к β-лактамным антибиотикам и макролидам. Единственным механизмом резистентности пневмококка к АБП является модификация пенициллинсвязывающих белков клеточной стенки, при этом пневмококки приобретают резистентность к природным и синтетическим пенициллинам, но, как правило, сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения, ванкомицину и респираторным фторхинолонам. В целом по России доля S. pneumoniae, устойчивых к пенициллину, не превышает 5%. Роль вирусов в этиологии ИНДП долгое время недооценивалась. На сегодняшний день считается, что вирусы являются не только основными возбудителями острого бронхита, но нередко встречаются у больных с пневмонией и ХОБЛ. У детей вирусами вызвано 14–35% всех случаев пневмонии [4], а у взрослых – около 13% [4].
Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ [8]. Наиболее часто в качестве возбудителей ИНДП выступают вирусы гриппа А и В (8,1% от всех случаев пневмонии) [4]. Назначение АБП при ИНДП, вызванных вирусами, не только нецелесообразно, но и отрицательно влияет на исход заболевания (уровень доказательности А) [3].
Атипичные микроорганизмы не выявляются при рутинном микробиологическом исследовании, т.к. располагаются внутриклеточно. Их общая особенность – отсутствие чувствительности к β-лактамным АБП. На долю хламидий (С. pneumoniae) приходится до 10% случаев пневмонии и около 5% случаев острого трахеобронхита [8]. С. pneumoniae также встречается при остром фарингите и синусите. В последнее время у детей в качестве возбудителя пневмоний нередко выявляется С. trachomatis [10]. Легионелла (L. pneumophila) выступает в качестве возбудителя в 0,4–2,8% случаев внебольничной пневмонии [4]. Инфекция, вызванная L. pneumophila, как правило, протекает тяжело. Этот возбудитель чаще встречается у пожилых больных, курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с хроническими заболеваниями легких и при длительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) [8]. Микоплазма (M. pneumoniae) – второй по частоте возбудитель острого трахеобронхита (после S. pneumoniae). На долю этого микроорганизма приходится также до 13% случаев внебольничной пневмонии [4]. Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных атипичными возбудителями, являются макролиды и доксициклин [11] (уровень доказательности В).
H. influenzae и M. catarrhalis – наиболее частые возбудители ИНДП у больных ХОБЛ и курящих. На долю H. influenzae приходится примерно 2–11% случаев внебольничной пневмонии и 30–59% случаев обострений ХОБЛ [2]. M. catarrhalis встречается при обострениях ХОБЛ в 3–22% случаев [2]. H. influenzae и M. catarrhalis – грамотрицательные микроорганизмы, способные к продукции β-лактамаз, которые делают их устойчивыми к природными полусинтетическим пенициллинам. По данным исследования ПеГАС-1 (2000), резистентность H. influenzae к ампициллину в РФ не превышала 4,9% [6].
Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных H. influenzae, являются цефалоспорины III поколения, доксициклин, защищенные пенициллины, азитромицин [11] (В). В РФ доля штаммов H. influenzae, резистентных к этим АБП, не превышает 0,5% [6]. К более редким возбудителям относятся S. aureus, P. Aeruginosa и другие грамотрицательные бактерии. На их долю приходится лишь несколько процентов случаев ИНДП, не требующих госпитализации.
Острый бронхит
Острый бронхит (трахеобронхит) характеризуется острым началом и продуктивным кашлем. Наиболее часто возбудителями острого бронхита являются вирусы. В большинстве случаев применения АБП не требуется (А) [3]. Назначение антибиотиков может потребоваться в случаях, если кашель и мокрота сохраняются длительное время (С); если заболевание протекает тяжело и требует госпитализации [2, 3] (B); при выделении гнойной мокроты (B).
Обострение ХОБЛ
Несмотря на издание ряда национальных и международных руководств, основывающихся на принципах доказательной медицины, ряд вопросов, касающихся проведения антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ, остаются остро обсуждаемыми. В частности, положение о ключевой роли бактерий в развитии обострений и определении клинических и биологических маркеров, позволяющих выявить различия между бактериальной и иными причинами обострений ХОБЛ. А также вопрос о том, насколько эффективны те или иные антибактериальные препараты в сравнении друг с другом и плацебо, какой именно антибиотик должен быть назначен пациенту с обострением ХОБЛ [7].
Для обострений ХОБЛ характерны три кардинальных симптома: усиление одышки, увеличение продукции мокроты и гнойный характер мокроты. Современные рекомендации по лечению ХОБЛ (GOLD, 2011) свидетельствуют о необходимости применения антибиотиков при обострении ХОБЛ в следующих клинических ситуациях:
1. При наличии трех кардинальных признаков обострения: усилении одышки, увеличении объема выделяемой мокроты, гнойном характере мокроты.
2. При наличии двух кардинальных признаков обострения, причем обязательным является наличие гнойной мокроты.
3. У пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ, требующим проведения механической вентиляции легких.
Выбор оптимального антибактериального препарата для лечения обострения ХОБЛ должен базироваться на четырех основных принципах [9]:
1. Вероятность наличия тех или иных бактериальных возбудителей инфекционного процесса (почти всегда отмечается корреляция между этиологическим фактором обострения и клинической картиной обострения).
2. Тяжесть течения ХОБЛ, которая часто обуславливает колонизацию дыхательных путей определенной бактериальной флорой, а также присутствие более агрессивных возбудителей во время обострений.
3. Наличие факторов риска развития рецидива обострений, что требует от врача назначения более агрессивной антибактериальной терапии.
4. Анализ сведений о факторах резистентности к антибиотикам микроорганизмов, наиболее часто вызывающих обострения ХОБЛ.
К факторам риска развития рецидивов обострений ХОБЛ после проведенного амбулаторного лечения относят (Dewan и соавт., 2000; Adams и соавт., 2000; Miravitlles и соавт., 2002):
- Наличие сопутствующей кардиальной патологии.
- Частые обращения за амбулаторной помощью из-за респираторных проблем.
- Частые обострения ХОБЛ в анамнезе.
- Ухудшение показателя ОФВ1.
- Потребность в применении длительной оксигенотерапии в амбулаторных условиях.
Идеальный антибиотик для терапии респираторных инфекций должен характеризоваться следующими параметрами:
- Высокой активностью против грамотрицательной и грамположительной флоры.
- Бактерицидным характером действия.
- Высокой концентрацией в слизистой бронхов и альвеолярных макрофагах.
- Удобным режимом назначения: возможность однократного применения в сутки, короткий курс применения.
- Доказанной в клинических исследованиях эффективностью при респираторных инфекциях.
- Высоким профилем безопасности, хорошей переносимостью.
- Низкой стоимостью.
В качестве препаратов выбора выступают АБП, потенциально эффективные в отношении S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis [9]: амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, препаратов второго ряда – макролиды (азитромицин или кларитромицин), фторхинолоны (офлоксацин или ципрофлоксацин), цефуроксим, доксициклин (С).
В таблице 1 представлены все классы антибактериальных препаратов, рекомендованных на сегодняшний день для лечения обострений ХОБЛ в зависимости от тяжести и прогноза заболевания, а также пути введения препарата. При этом пероральный путь введения всегда предпочтительнее. При выборе внутривенного пути введения переход на пероральный прием рекомендуется по мере стабилизации состояния. Основываясь на результатах проведенных клинических исследований, курс антибактериальной терапии при обострениях ХОБЛ должен составлять от 3 до 7 дней (уровень доказательности D).
Принимая во внимание рекомендации по лечению ХОБЛ [13] и данные исследований по резистентности респираторных патогенов, фторхинолоны могут быть отнесены к препаратам первого выбора при средней тяжести и тяжелых обострениях ХОБЛ, в т.ч. с признаками инфицирования P. aeruginosa. Данный класс антибактериальных препаратов, наряду с оптимальными фармакокинетическими параметрами и режимом дозирования, обладает высокой стабильностью в отношении β-лактамаз H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis, респираторные фторхинолоны характеризуются улучшенной активностью в отношении пенициллиночувствительных штаммов пневмококка [15].
В настоящее время группа фторхинолонов насчитывает около 15 препаратов, большинство из которых зарегистрировано в РФ. Благодаря широкому антимикробному спектру действия, высокой биодоступности при приеме внутрь, хорошим фармакокинетическим свойствам фторхинолоны широко применяются при лечении бактериальных инфекций различной локализации. Классификация препаратов и спектр антимикробной активности представлены в таблице 2.
Антибактериальная активность фторхинолонов в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий зависит от концентрации и постантибиотического эффекта. Фармакодинамические параметры коррелируют с клинической и микробиологической эффективностью терапии, принципиальными, в т.ч. для предотвращения развития резистентности, являются значения AUC0-24/МПК и Сmax/МПК в сыворотке [16]. Следует отметить, что среди фторхинолонов имеются различия в активности в отношении как разных групп микроорганизмов, так и отдельных видов бактерий. Наиболее активными in vitro фторхинолонами являются ципрофлоксацин (в отношении Enterobacteriaceae и Pseudomonasaeruginosa) и офлоксацин (в отношении грамположительных кокков и хламидий).
Внебольничная пневмония
Различные клинические руководства существенно отличаются по подходам к выбору АБП для амбулаторного лечения пневмонии. В большинстве европейских стран препаратами выбора считают пенициллины, а в США отдают предпочтение макролидам (азитромицин) [4]. Российские рекомендации указывают в качестве препаратов первого ряда для амбулаторного лечения нетяжелой пневмонии амоксициллин и современные макролиды. Вопрос о выборе между β-лактамным и макролидным АБП в нашей стране остается открытым. Практически во всех регионах РФ уровень резистентности пневмококка к пенициллину значительно выше, чем к эритромицину, и почти в 4 раза выше, чем к новым макролидам (азитромицину) (А).
β-лактамные антибиотики
β-лактамные АБП эффективны в отношении большинства возбудителей ИНДП за исключением атипичных. Природные и полусинтетические пенициллины разрушаются β-лактамазами. Амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины III поколения могут применяться при инфекции, вызванной H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими β-лактамазы. У большинства β-лактамных АБП концентрация в паренхиме легкого меньше, чем в крови, а в мокроте – намного меньше, чем в слизистой бронхов. Поэтому для успешного лечения требуются большие дозы АБП [21]. Эффективность β-лактамных АБП зависит от времени, в течение которого концентрация препарата превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК). Для поддержания высокой концентрации требуется их частое введение (исключение – цефтриаксон, назначаемый 1 раз в день). В терапевтических дозах большинство β-лактамов эффективны против штаммов пневмококка, чувствительных к пенициллину и с промежуточной чувствительностью. В отношении H. influenzae эффективные концентрации создаются при использовании амоксициллина/клавуланата, цефиксима и цефтриаксона (А) [21].
Макролиды
В течение нескольких последних десятилетий антибиотики группы макролидов заняли центральное место в терапии ИНДП благодаря их высокой активности против большинства наиболее часто встречающихся возбудителей и оптимальному профилю безопасности у детей и взрослых.
Появившиеся в последние 10 лет новые макролиды – рокситромицин, кларитромицин и азитромицин не обладают значительными преимуществами по спектру действия перед первым макролидом – эритромицином, однако отличаются от него по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, высоким профилем безопасности, возможностью уменьшить кратность приема и в ряде случаев минимизировать продолжительность лечения, что повышает комплаенс терапии [4, 11, 12, 13].
Фторхинолоны
Новые (респираторные) фторхинолоны являются антибиотиками широкого спектра, который охватывает практически все наиболее частые возбудители ИНДП. Эти препараты не разрушаются β-лактамазами. Фторхинолоны накапливаются в слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме. Их концентрация в эпителиальной жидкости очень высока, а внутриклеточные концентрации выше, чем внеклеточные, что объясняет их эффективность при легионеллезной пневмонии. Резистентность типичных возбудителей ИНДП к современным фторхинолонам обычно невелика. Единственное обстоятельство, затрудняющее их использование, – их высокая стоимость по сравнению с другими классами АБП.
При тяжелых инфекциях или невозможности применять ЛС внутрь назначают инъекционные лекарственные формы фторхинолонов, которые разработаны для некоторых препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). В настоящее время препараты, имеющие лекарственные формы для парентерального и перорального применения, успешно используют для проведения ступенчатой терапии: после относительно короткого курса внутривенного введения переходят на пероральный прием препаратов. Ступенчатая терапия сопоставима по эффективности с парентеральной, но более удобна для пациентов и медперсонала, позволяет сократить сроки госпитализации и существенно снизить общие затраты на лечение.
Заключение
Выбор АБП при ИНДП в амбулаторных условиях осуществляется обычно эмпирически. Постоянные колебания уровня резистентности респираторных патогенов определяют необходимость проведения локальных эпидемиологических исследований и предъявляют высокие требования к эффективности антибактериальных препаратов, используемых для эмпирической терапии тяжелых обострений ХОБЛ.
Респираторные фторхинолоны, характеризующиеся оптимальным фармакокинетическим/фармакодинамическим профилем, широким спектром антибактериальной активности, коротким курсом (возможность назначения на 5–7 дней) и удобством приема, обладают прекрасными возможностями для амбулаторной терапии среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, а также при переходе с парентеральных форм при проведении ступенчатой антибактериальной терапии.
Литература
1. Macfarlane T., Colville A., Guion A. et al. Prospective study of the aetiology and outcome of adult lower respiratory tract infection in the community. Lancet 1993; 341: 511–514.
2. Guthrie R. Community-Acquired Lower Respiratory Tract Infections Etiology and Treatment. Chest 2001; Vol. 120, #6. http://www.mdconsult.com
3. Huchon G., Woodhead M. Management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. EurRespir Rev 1998; 8: 391–426.
4. BTS Guidelines for the Management of Community Acquired Pneumonia in Adults. Torax 2001; Vol. 56, Suppl 4.
5. Guidelines for the Management of Adults with Community-acquired Pneumonia. Diagnosis, Assessment of Severity, Antimicrobial Therapy, and Prevention. Am J RespirCrit Care Med, 2001; Vol. 163: pp. 1730–1754.
6. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М., 2007. http://www.antibiotic.ru/ab/
7. Miravitlles M., Torres A. Antibiotics in exacerbations of COPD: lessons from the past. EurRespir J 2004; 24: 896–897.
8. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995; 108 (suppl.): 43–52.
9. Miravitlles M. Do we need new antibiotics for treating exacerbation of COPD. Therapeutic advance in respiratory disease 2007, 1, 61–76.
10. Bell T.A., Stamm W.E., Wang S.P. et al. Chronic Chlamydia trachomatis infections in infants. JAMA 1992; 267: 400–402.
11. Bartlett J.G. et al. Practice guidelines for management of community-acquired pneumonia in adults. Guidelines from the infectious diseases of America. Clin Infect Diseases; 2000; 31; 347–82.
12. Centers for Disease Control and Prevention: Prevention and Control of influenza, 2000.
13. Anthonisen N.R., ManfredaJ.,Warren C.P. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary desease. Ann. Intern. Med. 1987; 106: 196–204.
14. Celli B.R., MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS positionpaper. EurRespir J 2004; 23(6): 932–46.
15. Anzeuto A., Bishai W.R., Pottumarthy S. (2006). Role of oral extendedspectrumcephems in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: focus on cefdinir. 118(Suppl 7A): 39–44.
16. Cazzola M., Matera M.G. Interrelationship between pharmacokinetics and pharmacodynamics in the design of dosage regimens for treating acute exacerbations of chronic bronchitis. Respir Med 1998; 92:895–901.
21. Bergogne-Berezin E. Pharmacokinetics of Antibiotics in the Respiratory Tract: Clinical Significance. Clinical Pulmonary Medicine. juli 1998; Vol. 5, # 4.; p 211–220.
Рисунки, таблицы - в приложении
