Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – это представляющая угрозу для жизни болезнь легких, препятствующая нормальному дыханию. Это больше, чем «кашель курильщика». По оценкам ВОЗ, в 2004 г. 64 млн. человек во всем мире страдали ХОБЛ. За 2005 г. от ХОБЛ умерло более 3 млн. человек, что составило 5% всех случаев смерти в мире в этом году. ХОБЛ неизлечима, но применение определенных алгоритмов диагностики и лечения может замедлить развитие болезни.
В условиях ухудшающейся экологии, разрастающейся эпидемии табакокурения и демографических изменений резко увеличилось число хронических заболеваний легких, в т.ч. хронической обструктивной болезни легких и число летальных исходов [1]. По прогнозам ученых, к 2020 г. ХОБЛ, занимавшая в 1990 г. 6-е место в общей структуре смертности населения от заболеваний, займет 3-е место [2].
По прогнозам ученых, к 2020 г. ХОБЛ в общей структуре смертности населения от заболеваний займет 3-е место.
В рамках международной программы по борьбе с ХОБЛ – Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) с 2001 г. публикуется главный документ по ведению пациентов с данным недугом «Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких».
По определению GOLD, ХОБЛ – заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризуется существенными внелегочными проявлениями, способными дополнительно отягощать течение болезни у отдельных пациентов. Легочная составляющая ХОБЛ характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение скорости воздушного потока обычно прогрессирует и связано с патологическим воспалительным ответом легких на действие ингалируемых патогенных частиц или газов [3].
Несколько необычно в определении звучит фраза «заболевание, которое можно предотвратить и лечить». Ее появление обусловлено необходимостью привлечения внимания к возможно более ранней диагностике ХОБЛ, т.к. раннее выявление и начало лечебных программ влияет на течение и исход заболевания. К сожалению, в настоящее время уровень диагностики ХОБЛ неудовлетворителен: эксперты Европейского респираторного общества (European Respiratory Society) отмечают, что заболевание диагностируется своевременно лишь в 25% случаев [4]. Проблема диагностики в первую очередь заключается в минимальной выраженности симптоматики на ранних стадиях.
Характерными симптомами ХОБЛ являются хроническая и прогрессирующая одышка, кашель и продукция мокроты.
Характерными симптомами ХОБЛ являются хроническая и прогрессирующая одышка, кашель и продукция мокроты. Эти симптомы появляются и нарастают постепенно, в течение многих лет, и пациент осознает, что болен, лишь на выраженных стадиях заболевания. В связи с этим в раннем выявлении ХОБЛ огромная роль принадлежит образовательным программам как для пациентов, так и для врачей. Даже минимальная симптоматика в сочетании с выявлением наличия факторов риска (табл. 1) позволяет своевременно реагировать на развивающуюся болезнь.
Следует заметить, что данные признаки не являются критериями постановки диагноза ХОБЛ, хотя сочетание нескольких признаков одновременно повышает вероятность ее наличия. Заподозрить наличие данного заболевания позволяет выявление любого из перечисленных признаков (особенно у пациентов старше 40 лет).
Современная классификация ХОБЛ основывается на степени лимитации движения воздушного потока по бронхиальному дереву [3]. В связи с этим обязательным пунктом диагностики является проведение спирометрии с оценкой постбронходилатационных спирометрических данных. На основе полученных результатов выделяют четыре стадии течения (рис. 1):
Стадия I – легкая ХОБЛ – характеризуется легким ограничением скорости воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70; ОФВ1 ≥ 80% от должного). Симптоматика на этой стадии скудная: могут отмечаться хронический кашель и продукция мокроты, однако их наличие необязательно. На этой стадии человек обычно не осведомлен, что функция его легких нарушена.
Стадия II – среднетяжелая ХОБЛ. На этой стадии выявляется значимое ограничение скорости воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70; 50% ≤ ОФВ1 < 80% от должных значений) с одышкой, которая, как правило, развивается во время физической нагрузки, а также с кашлем и продукцией мокроты. Как правило, пациенты обращаются за медицинской помощью именно на этой стадии из-за хронических респираторных симптомов или обострения болезни.
Стадия III – тяжелая ХОБЛ – характеризуется дальнейшим усугублением ограничения скорости воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70; 30% ≤ ОФВ1 < 50% от должных значений), усилением одышки, снижением толерантности к физическим нагрузкам, утомляемостью и повторяющимися обострениями, которые ухудшают качество жизни пациента.
Стадия IV – крайне тяжелая ХОБЛ – характеризуется тяжелыми ограничениями скорости воздушного потока (ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,70; ОФВ1 < 30% от должного или ОФВ1 < 50% от должного плюс наличие хронической дыхательной недостаточности). Дыхательная недостаточность определяется как снижение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) ниже 8 кПа (60 мм рт.ст.) с повышением или без повышения парциального давления углекислого газа (PaCO2) более 6,7 кПа (50 мм рт.ст.) при дыхании атмосферным воздухом на высоте, соответствующей уровню моря. У пациентов с IV стадией часто развивается легочное сердце, проявляющееся симптомами недостаточности кровообращения по правожелудочковому типу (повышение центрального венозного давления, разной степени выраженности отеки нижних конечностей и гепатомегалия). На этой стадии качество жизни серьезно нарушено, а обострения заболевания могут угрожать жизни.
Программа GOLD предусматривает ступенчатый подход к базисной терапии ХОБЛ в зависимости от стадии течения заболевания (рис. 1), эффективность лечения которого зависит от отработки каждой из следующих тактических задач:
- прекращение воздействия факторов риска (в первую очередь табакокурения);
- уменьшение выраженности симптоматики;
- предупреждение прогрессирования заболевания;
- улучшение переносимости физических нагрузок;
- улучшение общего состояния здоровья;
- предупреждение и своевременное лечение осложнений;
- предупреждение и своевременное лечение обострений;
- снижение смертности;
- профилактика или минимизация негативных эффектов лечения.
Большинство поставленных задач удается решить, правильно подбирая фармакотерапию. К сожалению, медикаментозная терапия не в состоянии в долговременной перспективе предупредить снижение функции легких [4]. Уменьшить риск развития ХОБЛ и остановить прогрессирование заболевания можно только в случае полного прекращения воздействия факторов риска, особенно табачного дыма.
Для решения остальных поставленных задач необходимо добиться адекватной вентиляции, что возможно лишь при обеспечении максимально возможной проходимости бронхиального дерева. В связи с этим краеугольным камнем лечения ХОБЛ является использование бронхолитической терапии [5].
Краеугольным камнем лечения ХОБЛ является использование бронхолитической терапии.
В зависимости от стадии заболевания бронхолитики можно назначать как «по необходимости» (для уменьшения выраженности симптомов), так и регулярно (в этом случае важным эффектом является не только редукция симптоматики, но и профилактика усиления выраженности проявлений ХОБЛ) [3].
При проведении бронходилатационной терапии следует учитывать следующее:
- предпочтительнее назначать ингаляционные формы бронходилататоров;
- при непостоянных симптомах назначают бронходилататоры короткого действия по необходимости;
- при постоянных симптомах бронходилататоры назначают на регулярной основе. Предпочтение следует отдать пролонгированным бронходилататорам, т.к. они более эффективны и повышают приверженность пациентов проводимой терапии;
- выбор конкретного бронходилататора или их комбинаций основывается на индивидуальном подборе с учетом критериев эффективности, безопасности и доступности препарата для пациента;
- комбинация препаратов разных классов бронходилататоров повышает эффективность лечения и снижает риск развития негативных эффектов по сравнению с монотерапией в высоких дозах.
В настоящее время используют три группы бронхолитиков (рис. 2):
- β2-адреномиметики (?2-агонисты);
- М-холиноблокаторы (холинолитики);
- ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины).
Некоторые авторы выделяют в отдельную группу комбинированные препараты β2-агонистов и холинолитиков, т.к. при их использовании происходит не просто суммация бронхолитических эффектов, а потенцирование при равной или даже меньшей частоте развития побочных реакций [6].
Холинолитики, препятствуя действию ацетилхолина на М-рецепторы, снимают спастическое вагусное воздействие на гладкую мускулатуру бронхов, которое является одним из ведущих компонентов бронхиальной обструкции при ХОБЛ [7]. Их использование позволяет значительно снизить частоту тяжелых обострений и респираторную смертность [8]. Эффект при ингаляции холинолитиков проявляется через 30–60 минут, а длительность действия составляет для ипратропия бромида 6 часов, а для тиотропия бромида – более 24 часов. Позитивным фактором при применении холинолитиков является тот факт, что чувствительность М-холинорецепторов не редуцируется с возрастом, следовательно, эти препараты эффективны и при лечении пожилых пациентов [9].
β2-адреномиметики за счет прямой стимуляции β2-адренорецепторов оказывают расслабляющее действие на гладкую мускулатуру. Их бронходилатирующий эффект выше, чем у холинолитиков. За счет повышения уровня цАМФ отмечается стимуляция цилиарной функции эпителия и улучшение мукоцилиарного клиренса [10]. При системном введении они оказывают влияние на гладкую мускулатуру не только бронхов, но и кишечника, матки и др., что значительно увеличивает количество побочных эффектов по сравнению с ингаляционными формами [11]. В связи с этим использование последних предпочтительнее при лечении пациентов с ХОБЛ.
Начало действия ингаляционных β2-агонистов (за исключением салметерола) достаточно быстрое (15–30 минут), а длительность действия составляет для β2-агонистов короткого действия 4–6 часов [12], а для длительно действующих - 12 часов и более без потери эффективности при длительном назначении. (13). Регулярное применение β2-агонистов короткого действия в качестве монотерапии ХОБЛ не рекомендуется [14].
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при использовании β2-агонистов: синусовая тахикардия (в некоторых случаях даже нарушения ритма), тремор и возбуждение, которые, как правило, не требуют отмены препарата и уменьшаются или полностью исчезают со временем.
Учитывая разные точки приложения антихолинергиков и b2-агонистов в трахеобронхиальном дереве, обоснованно их комбинированное использование, позволяющее также уменьшить суммарную дозу b2-агонистов и снизить риск побочного действия последних. Помимо этого достигается пролонгация эффекта при быстром начале бронходилатации.
Ингибиторы фосфодиэстеразы (метилксантины) при лечении ХОБЛ оказывают многофакторное действие. С одной стороны, описаны такие эффекты, как улучшение функции дыхательной мускулатуры за счет блокады действия аденозина и непрямого стимулирующего действия на дыхательный центр [15], стимуляция цилиарного эпителия и мукоцилиарного клиренса [16]. С другой стороны, они оказывают прямое бронхолитическое действие за счет ингибиции ФДЭ. В качестве бронхолитиков метилксантины менее эффективны, чем β2-агонисты длительного действия, однако их применение оправданно значительно более низкой стоимостью [17].
Как позитивные, так и негативные эффекты теофиллина являются дозозависимыми, что, учитывая узость его терапевтического коридора, является отрицательным фактором при его применении. Использование теофиллина в низких дозах уменьшает количество обострений у больных ХОБЛ, но не улучшает показатели постбронходилатационной функции легких [18]. В то же время высокие дозы теофиллина, эффективные с точки зрения бронходилатации, являются потенциально токсичными [19]. Наиболее опасными из побочных эффектов теофиллинов являются предсердные и желудочковые аритмии и большие эпилептические припадки. Часто отмечается головная боль, тошнота, рвота, бессонница, дискомфорт в области сердца.
В связи с более высоким профилем безопасности (в т.ч. и за счет возможности ингаляционного пути введения) предпочтение следует отдавать первым двум группам бронхолитиков, а препараты группы метилксантинов назначать только в случае неэффективности β2-агонистов и холинолитиков (рис. 3).
С целью подавления воспалительного процесса в легких при тяжелых стадиях ХОБЛ (III и IV) возможно назначение глюкокортикостероидов (ГКС). Несмотря на то что ГКС не улучшают показатели функции внешнего дыхания [20] и не снижают показатели общей смертности [21], доказано, что длительная терапия данными препаратами уменьшает частоту обострений и улучшает общее состояние здоровья пациентов с ХОБЛ III и IV стадий и повторяющимися обострениями [22]. Для того чтобы избежать нежелательных побочных эффектов (остеопороз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, васкулит, миастения и т.д.), предпочтительнее местное (ингаляционное) использование ГКС. Но даже при таком способе введения при длительном применении высоких доз возможно развитие системных побочных эффектов, т.к. все существующие в настоящее время ингаляционные ГКС всасываются в легких. Наиболее безопасными с точки зрения системного действия являются будесонид и флутиказон [23]. При использовании в стандартных дозах ингаляционные ГКС способны вызывать лишь локальные побочные эффекты: кандидоз полости рта, дисфонию, кашель. Ингаляция при помощи спейсера и полоскание рта после ингаляции позволяют свести вероятность появления этих побочных эффектов к минимуму [24].
Длительная терапия глюкокортикостероидами уменьшает частоту обострений и улучшает общее состояние здоровья пациентов с ХОБЛ III и IV стадий и повторяющимися обострениями.
Следует отметить, что успешность ингаляционной терапии зависит не только от правильности выбора препарата, но и от особенностей устройства его доставки в дыхательные пути. Большое значение также имеет комплаенс и тот факт, насколько хорошо пациент обучен пользованию конкретным доставочным устройством.
Все ингаляционные средства по способу доставки лекарственного препарата в дыхательные пути делятся на 3 большие группы:
1. Дозированные аэрозоли (ДАИ). Высвобождение препарата осуществляется за счет давления внутри баллончика. Наиболее значимая проблема при использовании ДАИ – сложность синхронизации начала вдоха и выброса аэрозоля из баллончика. В таком случае могут помочь специальные внешние устройства – спейсеры или особые камеры для баллончиков с аэрозолем, выброс препарата из которых активируется изменением давления в мундштуке при начале вдоха.
2. Порошковые ингаляторы (ПИ). Выход препарата из ПИ происходит под влиянием понижения давления в дыхательных путях во время вдоха. Таким образом, отсутствует проблема синхронизации, как в случае с ДАИ, однако такой тип ингаляторов может оказаться недостаточно эффективным у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и низкими значениями инспираторного потока. Также проблематичным может быть использование некоторых видов ПИ в регионах с высокой влажностью.
3. Растворы для ингаляций предназначены для распыления при помощи небулайзера и показаны в первую очередь для лечения пациентов с обострением ХОБЛ, но в случаях тяжелого течения ХОБЛ их можно использовать и для постоянной базисной терапии. Небулайзерная терапия является наиболее дорогостоящей, что обусловлено высокой стоимостью как аппаратуры, так и одной дозы препарата в форме для небулизации.
В Российской Федерации доступен широкий спектр препаратов для адекватной терапии ХОБЛ на любой стадии. Препараты различаются способами доставки, разовыми дозами, количеством доз и ценой. В таблицах 2, 3, 4, 5, 6 обобщены результаты исследования рынка ингаляционных препаратов для лечения ХОБЛ. В зависимости от стоимости препараты поделены на 5 сегментов, которым для облегчения восприятия информации присвоены определенные цвета:
- минимальный ценовой сегмент (до 200 руб.) обозначен зеленым цветом;
- средний ценовой сегмент (200–500 руб.) обозначен голубым цветом;
- умеренно высокий ценовой сегмент (500–1 000 руб.) обозначен желтым цветом;
- высокий ценовой сегмент (1 000–1 500 руб.) обозначен розовым цветом;
- максимальный ценовой сегмент (> 1 500 руб.) обозначен красным цветом.
Бронхолитики короткого действия (табл. 2) в форме дозированных аэрозольных ингаляторов, применяющиеся «по необходимости» на всех стадиях течения ХОБЛ, представлены β2-агонистами (Сальбутамол и Фенотерол), холинолитиком (Ипратропия бромид) и их комбинацией. Большинство представленных в данной группе препаратов занимают ценовой сегмент от 200 до 500 руб., хотя есть ряд препаратов минимального ценового сегмента (до 200 руб.).
Спектр препаратов для регулярного лечения менее широк (особенно учитывая тот факт, что в настоящее время в России отсутствуют монопрепараты салметерола) и преимущественно представлены порошковыми формами. Лечение длительно действующими бронхолитиками более эффективно и удобно по сравнению с препаратами короткого действия, однако является дорогостоящим. Стоимость одного месяца лечения препаратом в среднетерапевтической дозе превышает 1 000 руб.
Среди препаратов для ингаляционной терапии ХОБЛ наиболее широко представлены ГКС. Они доступны в форме как дозированных аэрозольных, так и порошковых ингаляторов. Наиболее доступными (до 500 руб.) являются препараты беклометазона. Препараты будесонида и флутиказона занимают ценовой сегмент от 500 до 1 000 руб.
В случае необходимости назначения ГКС (III и IV стадии ХОБЛ с повторяющимися обострениями), экономически более целесообразно использовать комбинированные препараты ингаляционных стероидов с β2-агонистами длительного действия. Несмотря на более высокую цену комбинированных препаратов, стоимость лечения монопрепаратами, содержащими те же действующие вещества, значительно выше.
В некоторых случаях (при крайне тяжелом течении, у пожилых пациентов) при стабильном течении ХОБЛ возможным вариантом ингаляционной терапии является ингаляция препаратов при помощи небулайзера. Спектр препаратов для небулизации включает бронхолитики короткого действия и глюкокортикостероиды.
Подводя итог, необходимо отметить, что строгое следование приведенным рекомендациям позволяет не только повысить качество жизни пациентов с ХОБЛ, но и улучшить прогноз заболевания. Однако комплаентность пациента и экономическая составляющая могут внести существенные коррективы в процесс лечения. В связи с этим врач должен найти к пациенту индивидуальный подход и назначить эффективную, удобную в использовании и финансово-доступную терапию.
Литература
1. Peto R., Lopez A.D., Boreham J., Thun M., Heath C.Jr. Mortality from tobacco in developed countries: indirect estimation from national vital statistics. Lancet, 1992; 339: 1268–1278.
2. Ng T.P., Niti M., Tan W.C., Cao Z., Ong K.C., Eng P. Depressive symptoms and chronic obstructive pulmonary disease: effect on mortality, hospital readmission, symptom burden, functional status, and quality of life. Arch Intern Med, 2007; 167(1): 60-67.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report updated 2010.
4. Siafakas N.M., Vermeire P., Pride N.B., Paoletti P., Gibson J., Howard P., Yernault J.C., Decramer M., Higenbottam T., Postma D.S., Rees J. on behalf of the Task Force. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). A consensus statement of the European Respiratory Society (ERS). - Eur Respir J, 1995; 8: 1398-1420.
5. Guyatt G.H., Townsend M., Pugsley S.O., Keller J.L, Short H.D., Taylor D.W. et al. Bronchodilators in chronic airflow limitation. Effects on airway function, exercise capacity, and quality of life. Am Rev Respir Dis, 1987; 135(5): 1069-1074.
6. The COMBIVENT Inhalation Solution Study Group. Routine nebulized ipratropium and albuterol together are better than either alone in COPD. Chest, 1997; 112(6): 1514-1521.
7. Gross N.G. Anticholinergic therapy in chronic obstructive pulmonary disease. – London, Franclin Scientific, 1993.
8. Salpenter S.R., Buckley N.S., Salpenter E.E. Meta-analiysis: anticholinergics, but not b2-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med, 2006; 21: 1011-1019.
9. Cell B., Benditt J., Albert R. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Comprehensive Respiratory Medicine, edited by Albert R, Sriro S, Jett J. Mosby. 1999; 37: 1–37, 24.
10. Nelson H.S. Beta-adrenergic bronchodilators. N Engl J Med, 1995; 333: 499-506.
11. Shim C.S., Williams M.H. Jr. Bronchodilator response to oral aminophylline and terbutaline versus aerosol albuterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med, 1983; 75(4): 697-701.
12. van Schayck CP, Folgering H, Harbers H, Maas KL, van Weel C. Effects of allergy and age on responses to salbutamol and ipratropium bromide in moderate asthma and chronic bronchitis. Thorax, 1991; 46(5): 355-359.
13. Cazzola M., Matera M.G., Santangelo G., Vinciguerra A., Rossi F., D’Amato G. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a dose!response study. Respir Med, 1995; 89(5): 357-362.
14. Sestini P. et al Short-acting beta-2-agonists for stable COPD. The Cochrane Library. Issue 4, 2001. Oxford Update Software.
15. Bourke D., Warlry A. The steady state and rebreathing methods compared during morphine administration in humans. J Physiol, 1989; Vol.419: 509-517.
16. Murciano D., Auclair M.H., Pariente R., Aubier M. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 1989; 320(23): 1521-1525.
17. Davies B., Brooks G., Devoy M. The efficacy and safety of salmeterol compared to theophylline: meta-analysis of nine controlled studies. Respir Med, 1998; 92: 256-263.
18. Zhou Y, Wang X, Zeng X, Qiu R, Xie J, Liu S, Zheng J, Zhong N, Ran P. Positive benefits of theophylline in a randomized, double-blind, parallel!group, placebo controlled study of low-dose, slow-release theophylline in the treatment of COPD for 1 year. Respirology, 2006; 11(5): 603-610.
19. McKay S.E., Howie C.A., Thomson A.H., Whiting B, Addis GJ. Value of theophylline treatment in patients handicapped by chronic obstructive lung disease. Thorax, 1993; 48(3): 227-232.
20. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease: Lung Health Study II. N Engl J Med, 2000; 343: 1902-1909.
21. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B., Ferguson G.T., Jenkins C., Jones P.W., Yates J.C., Vestbo J. TORCH investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2007;356(8): 775-789.
22. Spencer S., Calverley P.M., Burge P.S., Jones P.W. Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD. Eur Respir J, 2004; 23(5): 698–702.
23. Lipworth B.J. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med, 1999; 159: 941–955.
24. Williamson I.J., Matusiewicz S.P., Brown P.H., Greening A.P., Crompton G.K. Frequency of voice problems and cough in patients using pressurized aerosol inhaled steroid preparations. Eur Respir J, 1995; 8: 590–592.
Рисунки см. в приложении
