В связи с тем, что в последнее время появился широкий выбор антиэпилептических препаратов (АЭП), возникла необходимость индивидуально подбирать их для лечения данного заболевания, основываясь не только на типе приступов и эпилептического синдрома, но и учитывая индивидуальные клинико-инструментальные характеристики эпилептического процесса у конкретного больного [1,2]. Большинство экспертов рекомендуют включать в стандарты лечения парциальных эпилепсий у детей карбамазепин (CBZ), препараты вальпроевой кислоты (VPA), топирамат (TPM), а также относительно недавно появившийся на отечественном рынке окскарбазепин (OXC) [3-8]. Было показано, что эффективность АЭП и спектр их нежелательных эффектов могут зависеть от локализации очага [9-11].
Для сравнения эффективности проведения медикаментозной терапии в зависимости от локализации очага при симптоматических и криптогенных парциальных эпилепсиях у детей было предпринято ретроспективное исследование, основанное на данных реальной клинической практики. Из 3260 пациентов с симптоматическими и криптогенными парциальными эпилепсиями были отобраны пациенты, у которых топика очага не вызывала сомнения. В исследование не были включены больные с неясной локализацией очага и мультифокальными эпилепсиями, а также случаи, где могли быть заподозрены идиопатические эпилепсии. В группу вошло 205 пациентов с височной медиальной эпилепсией, 106 пациентов с затылочными эпилепсиями и 277 пациентов с лобными эпилепсиями. Возраст дебюта заболевания составлял от 2 месяцев до 17 лет, а срок наблюдения от момента последнего изменения терапии - от 3 до 10 лет.
Под эффективностью препарата в данном исследовании понимали его способность обеспечить ремиссию в течение не менее 3 лет.
По клиническим характеристикам, а также данным ЭЭГ и МРТ достоверных различий между группами, получавшими CBZ, VPA, TPM, выявлено не было, что позволило провести прямое сравнение эффективности препаратов.
По клиническим характеристикам, а также данным ЭЭГ и МРТ достоверных различий между группами, получавшими карбамазепин (CBZ), препараты вальпроевой кислоты (VPA) и топирамат (TPM), выявлено не было, что позволило провести прямое сравнение эффективности препаратов.
В целом во всех трех группах эффективность VPA была выше по сравнению с CBZ и TPM (при височных 79% против 61%, p<0,05 для CBZ и 53%, p<0,001 для TPM; при затылочных 69% против 36%, p<0,01 для CBZ и 8% для TPM, p<0,001; при лобных 56% против 22%, p<0,001 для CBZ и 10% для TPM, p<0,001). Если TPM показал эффективность, сравнимую с CBZ в группе больных с палеокортикальной эпилепсией (53 и 61% соответственно), то в группе пациентов с неокортикальными эпилепсиям CBZ позволил достичь долговременной ремиссии у большего числа пациентов (при затылочных 36% против 8% для TPM, p<0,001; при лобных — 22% против 10% для TPM, p<0,01).
Помимо этого при палеокортикальной эпилепсии риск аггравации приступов после применения CBZ был значительно выше (10%), чем при применении VPA (1%, p<0,001) и TPM (3%, p<0,01). При неокортикальных эпилепсиях риск аггравации после применения TPM был таким же высоким, как при применении CBZ (при затылочных 13 и 12%, p>0,05; при лобных эпилепсиях 16 и 15%, p>0,05 соответственно). При применении VPA аггравация приступов во всех группах встречалась значительно реже, чем после применении CBZ при любой локализации и чем после применения TPM при неокортикальных эпилепсиях – 0--1% случаев (p<0,001 для всех групп).
В целом во всех трех группах эффективность VPA была выше по сравнению с CBZ и TPM. Если TPM показал эффективность, сравнимую с CBZ в группе больных с палеокортикальной эпилепсией, то в группе пациентов с неокортикальными эпилепсиям CBZ позволил достичь долговременной ремиссии у большего числа пациентов.
Во всех возрастных группах эффективность VPA была максимальной при любой локализации очага. При височной медиальной эпилепсии эффективность TPM при дебюте заболевания до 1 года выше, чем у CBZ (20 против 0%, p<0,05), а от 7 до 15 лет была сопоставима с таковой у VPA (66--80% для TPM и 49--56% для CBZ, p<0,01 и 81--84% для VPA, p<0,001). При назначении TPM у детей при затылочной эпилепсии с дебютом заболевания до 10 лет достичь ремиссии не удалось ни в одном случае, а при дебюте заболевания после 10 лет эффективность TPM была сопоставима с таковой при применении CBZ (58 и 56%, p>0,05 соответственно), но уступала VPA (95%, p<0,001). При лобных эпилепсиях назначение TPM позволило достичь полного контроля над приступами, главным образом у детей с ранним дебютом заболевания, у которых его эффективность была сопоставима с CBZ (10--28% и 16--23%, p>0,05 соответственно). При височной медиальной и затылочной эпилепсиях эффективность CBZ увеличивается с возрастом (с 0 до 52%, p<0,001 при височной и с 17 до 67%, p<0,001 при затылочной эпилепсии), а при лобной - не зависит от возраста дебюта заболевания (16--25%, p>0,05).
Как при криптогенных, так и при симптоматических формах любой локализации эффективность VPA была максимальной (p<0,001 для всех групп по сравнению с CBZ, а также TPM при криптогенных эпилепсиях любой локализации и симптоматических неокортикальных). При палеокортикальной эпилепсии у детей с наличием очаговой неврологической симптоматики, интеллектуального снижения и аффективных расстройств эффективность применения TPM была сопоставима с эффектом VPA (62 и 65%, p>0,05 соответственно) и превышала эффективность CBZ (29%, p<0,05). При неокортикальных эпилепсиях с наличием неврологического дефицита и/или психических расстройств эффективность TPM была крайне низкая, и препарат уступал CBZ (0 против 21%, p<0,001 при затылочных эпилепсиях и 6 против 17%, p<0,01 при лобных эпилепсиях).
Аналогичная тенденция отмечалась при оценке влияния ЭЭГ-характеристик на эффективность препаратов. Как при палеокортикальной, так и при неокортикальных эпилепсиях эффективность VPA была выше, чем у CBZ при наличии изменений фоновой активности (при височной медиальной 70 против 37%, p<0,01, при затылочной 59 против 33%, p<0,05 и при лобной 51 против 20%, p<0,01) и эпилептиформной активности (84 против 66%, p<0,001 при височной медиальной, 69 против 38% p<0,01 при затылочной и 57 против 19%, p<0,001 при лобной). При палеокортикальной эпилепсии эффективность TPM при диффузном и региональном замедлении фонового ритма была сопоставима с таковой у VPA и превышала эффективность применения CBZ (67% для TPM против 37% для CBZ, p<0,01; 71% для TPM против 52% для CBZ, p<0,05 соответственно).
При затылочной эпилепсии лечение TPM при наличии изменений фоновой активности на ЭЭГ не позволило достичь полного контроля над приступами ни у одного пациента. При лобной эпилепсии эффективность TPM была сопоставима с эффективностью CBZ как при изменениях фоновой активности (12 и 20%, p>0,05 соответственно), так и при наличии эпилептиформной активности (11 и 19%, p>0,05 соответственно).
В группе больных с височной медиальной эпилепсией применение VPA и TPM оказалось достоверно более эффективным по сравнению с CBZ при фокальных корковых дисплазиях (89 против 0%, p<0,01 и 100 против 0%, p<0,01 соответственно) и исходе перивентрикулярной лейкомаляции (77 против 40%, p<0,05, 100 против 40%, p<0,01 соответственно). При неокортикальных эпилепсиях эффективность VPA значительно превосходила CBZ в случае наличия патологических изменений на МРТ (при затылочных эпилепсиях 61 против 30%, p<0,05, при лобных эпилепсиях 48 против 21%, p<0,001). При затылочных эпилепсиях назначение TPM при наличии изменений на МРТ было неэффективно. Достоверное различие эффективности VPA и CBZ было характерно для фокальных корковых дисплазий (63 против 20%, p<0,05 соответственно), но не для атрофических изменений (43 против 29%, p>0,05 соответственно) и арахноидальных кист (75 и 67%, p>0,05 соответственно).
У пациентов с лобными эпилепсиями при наличии изменений на МРТ эффективность TPM была минимальной (2%). Достоверное различие эффективности VPA и CBZ было характерно как для фокальных корковых дисплазий (55 против 21%, p<0,01 соответственно), так и атрофических изменений (42 против 22%, p<0,05 соответственно). Применение TPM при наличии фокальных корковых дисплазий и атрофических изменений было неэффективно.
Полного контроля над приступами при инициальной терапии VPA височной медиальной эпилепсии удалось достичь в достоверно большем проценте случаев, чем при инициальной терапии CBZ (79 против 52%, p<0,05). Результаты инициальной терапии TPM были сопоставимы с VPA (80 и 79% соответственно). При назначении CBZ после предшествующей безуспешной терапии другим препаратом доля пациентов, достигших ремиссии, снижается (с 52 до 17%, p<0,01), причем при использовании TPM эта закономерность отмечена в меньшей степени (с 80 до 46%, p>0,05). В качестве препарата второго выбора TPM оказался более эффективным в достижении ремиссии, чем CBZ (46 против 17%, p<0,05). Эффективность применения VPA не зависит от очереди их применения и превышает эффект CBZ (p<0,01). При неокортикальных эпилепсиях эффективность инициальной терапии VPA была выше по сравнению как с CBZ (при затылочных эпилепсиях 82 против 37%, p<0,001; при лобных 63 против 26%, p<0,001), так и TPM (при затылочных эпилепсиях 82 против 33%, p<0,01; при лобных 63 против 13%, p<0,05). При затылочных эпилепсиях результаты инициальной терапии TPM достоверно не отличались от CBZ (33 и 37%, p>0,05). При назначении после проведения предшествующей безуспешной терапии другим препаратом эффективность применения всех трех препаратов снижается, но эффективность VPA в качестве препарата второй очереди превосходит как CBZ (56 против 15%, p<0,01), так и TPM (56 против 14%, p<0,01). При лобных эпилепсиях эффективность исследуемых препаратов существенно не зависела от очередности их применения. Наиболее часто полный контроль над приступами достигался при применении VPA как при инициальной терапии (63 против 26%, p<0,001 для CBZ и 13% для TPM, p<0,001), так и после предшествующей безуспешной терапии другим средствами (50 против 30%, p<0,05 для CBZ и 7%, p<0,001 для TPM). TPM уступал по эффективности CBZ как препарат первой очереди (13 против 26%, p>0,05), так и в качестве препарата второй очереди (7 против 30%, p<0,05).
Частота возникновения нежелательных эффектов, потребовавших отмены препарата (главным образом за счет нейротоксических и психиатрических осложнений), при применении VPA была минимальной и не зависела от локализации очага (5--6%). Частота нежелательных эффектов CBZ также не зависела от локализации очага (19--21%), была во всех группах выше по сравнению с VPA (p<0,001). При височной медиальной эпилепсии нежелательные эффекты TPM встречались реже, чем при лечении CBZ (9 против 19%, p<0,05), и их частота была сопоставима с VPA (9 и 5% соответственно, p>0,05). При затылочной эпилепсии частота нежелательных эффектов при применении TPM была сопоставима с CBZ (17 и 21% соответственно, p>0,05) и превышала таковую у VPA (17 против 6%, p<0,05). При лобной эпилепсии частота нежелательных эффектов была максимальна у TPM (31%), превышая таковую у CBZ (20%, p<0,001) и VPA (6%, p<0,001).
В зависимости от локализации очага особенности эпилептического процесса могут по-разному предопределять эффективность антиэпилептических препаратов, что может быть обусловлено различной экспрессивностью и чувствительностью мишеней в различных структурах головного мозга [12].
В большинстве клинических ситуаций наибольшей эффективностью обладают VPA. При выборе второго препарата необходимо учитывать локализацию очага, этиологию симптоматической парциальной эпилепсии, возраст начала заболевания и картину ЭЭГ.
При височной медиальной эпилепсии в качестве препарата второй очереди наиболее эффективно применение TPM (особенно при дебюте заболевания до 1 года, наличии клинико-энцефалографических маркеров органического поражения головного мозга, фокальных корковых дисплазий и исходе перивентрикулярной лейкомаляции). При неокортикальных эпилепсиях в качестве второго препарата возможно применение как CBZ, так и TPM.
При лобных эпилепсиях в качестве второго препарата эффективность карбамазепина выше, особенно при дебюте заболевания после 1 года, наличии клинико-энцефалографических маркеров поражения головного мозга, фокальных корковых дисплазиях и атрофических изменениях. Применение TPM также может оказаться эффективно при дебюте заболевания до 1 года, криптогенной форме или при наличии арахноидальных кист. Однако в этих случаях следует помнить о более высокой частоте развития осложнений (главным образом нейротоксических) при лечении TPM.
При затылочных эпилепсиях при наличии изменений на МРТ, клинико-энцефалографических маркеров органического поражения головного мозга и при дебюте заболевания до 11 лет TPM неэффективен. Возможно его эффективное применение при дебюте заболевания в возрасте от 11 лет и старше у пациентов с криптогенными формами затылочной эпилепсии.
Таким образом, при фокальных эпилепсиях применение вальпроевой кислоты оправдано, эффективно и наиболее безопасно в клинической практике.
Литература
1. Marson A.G., Kadir Z.A., Hutton J.L., Chadwick D.W. The new antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia, 1997; 38; 859—880.
2. Asconape J.J. Some common issues in the use of antiepileptic drugs. Semin Neurol 2002 Mar;22(1):27—39.
3. В.А.Карлов, П.Н.Власов, А.О.Хабибова. Депакин 300 и депакин-хроно в терапии эпилепсии. Ж. Неврол. Психиатр. им. С.С.Корсакова, 1999;99(10):20—5.
4. Карлов В.А., Бондарева И.Б., Андреева О.В. Оптимизация дозирования препаратов финлепсин и финлепсин-ретард у больных парциальной эпилепсией на основе популяционного моделирования и лекарственного мониторинга. Ж. Неврол. Психиатр. им. С.С.Корсакова 2002;102(6):15—20.
5. Connock M., Frew E., Evans B.W., Bryan S., Cummins C., Fry-Smith A., Li Wan Po A., Sandercock J. The clinical effectiveness of newer drugs for children with epilepsy. A systematic review. Health Technology Assessment 2006, 10 (7) 1—1149.
6. Coppola G. Treatment of partial seizures in childhood. CNS Drugs, 2004; 18 (3), 133—156.
7. French J.A., Kanner A.M., Bautista J., Abou-Khalil B., Browne T., Harden C.L., Theodore W.H., Bazil C., Stern J., Schachter S.C., Bergen D., Hirtz D., Montouris G.D., Nespeca M., Gidal B., Marks W.J Jr., Turk W.R., Fischer J.H., Bourgeois B., Wilner A., Faught R.E. Jr., Sachdeo R.C., Beydoun A., Glauser T.A.; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology. 2004 Apr 27;62(8):1261—73.
8. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B., Cnaan A., Chadwick D., Guerreiro C., Kalviainen R., Mattson R., Perucca E., Tomson T. ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia. 2006 Jul;47(7):1094—120.
9. Hirsch E., de Saint-Martin A., Arzimanoglou A. New insights into the clinical management of partial epilepsies. Epilepsia. 2000;41 Suppl 5:S13—17.
10. Mula M., Trimble M.R., Sander J.W. The role of hippocampal sclerosis in topiramate-related depression and cognitive deficits in people with epilepsy. Epilepsia. 2003 Dec;44(12):1573—7.
11. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Петрухин А.С., Миронов М.Б., Соборнова А.М. Топамакс при монотерапии эпилепсии. Ж. Неврол. и психиатр им. С.С.Корсакова 2004;104(8):35—40.
12. Hassel B., Taub?ll E., Shaw R., Gjerstad L., Dingledine R. Region-specific changes in gene expression in rat brain after chronic treatment with levetiracetam or phenytoin. Epilepsia, 2010; Early View publication.
