В статье затрагиваются вопросы этиологии кашля у детей и его клинических проявлений. Рассмотрены принципы рационального выбора антибактериальных препаратов при инфекциях дыхательных путей с учетом чувствительности основных возбудителей. Показана целесообразность назначения β-лактамов или макролидов, клиническая и микробиологическая эффективность которых и высокий профиль безопасности доказаны в рандомизированных клинических исследованиях.
Кашель как симптом инфекции дыхательных путей (ИДП) у детей является самым распространенным поводом обращения к педиатрам и основной причиной непосещения детских дошкольных учреждений и школьных занятий, а также наиболее частым показанием для назначения антибактериальной терапии (АБТ) в амбулаторной практике. По статистике, в США от 5 до 15% амбулаторных визитов к педиатру приходится на детей, у которых кашель остается единственным поводом для обращения к врачу. Количество детей с хроническим кашлем составляет от 10 до 38% [1]. Кашель – это рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей (ДП), он является защитной реакцией организма, способствует выведению из дыхательных путей чужеродных частиц, микроорганизмов или патологического бронхиального секрета, что обеспечивает очищение бронхов. По продолжительности кашель делят на острый (до 3 недель), подострый (3–6 недель) и хронический (больше 6–8 недель).
Кашель у детей – это не самостоятельное заболевание, а симптом патологического процесса. Причиной острого кашля могут быть острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), острый бронхит, пневмония, плеврит, аспирация инородными телами. Подострый кашель встречается при коклюше, микоплазменной инфекции, патологии верхних ДП. Хронический кашель наблюдается при пороках развития бронхолегочной системы, первичной цилиарной дискинезии, муковисцидозе, пропущенной аспирации инородного тела, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, коклюше, туберкулезе, вдыхании различных раздражающих веществ, иммунодефицитных состояниях. Редко, но кашель встречается у детей при заболевании среднего уха (отогенный кашель), при интерстициальных болезнях легких, папилломатозе гортани, опухолях средостения, аневризме аорты, сердечной недостаточности, ингаляциях противоастматическими средствами (табл. 1) [2].
Острый кашель
Чаще всего в педиатрической практике имеет место острый кашель, связанный с ОРВИ. Поскольку ОРВИ характеризуются благоприятным течением и склонны к саморазрешению, при адекватном домашнем режиме ребенка и соответствующем лечении у большинства пациентов кашель бывает непродолжительным и проходит в течение 2-3 недель без АБТ. Другим этиологическим моментом в возникновении кашля в детском возрасте могут стать ИДП. Инфекционно-воспалительный процесс может локализоваться как в верхних отделах ДП (ангины, фарингиты, риниты, синуситы, обострения тонзиллита, ларингиты), так и в нижних отделах ДП (трахеиты, бронхиты, пневмонии) или в обоих отделах одновременно, вызывая кашель у ребенка [3].
Хронический кашель
Более серьезную проблему для педиатров представляет хронический кашель. По данным различных эпидемиологических исследований, частота встречаемости такого кашля, когда он расценивается как ведущий симптом заболевания, варьирует в пределах от 3 до 40% [4]. Хронический кашель может являться проявлением как целого ряда хронических заболеваний дыхательной системы, так и одним из симптомов «внелегочных патологических процессов». Среди последних ведущая роль принадлежит гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и синдрому постназального «затекания» (postnasal drip syndrome) [4, 5]. Второе место среди причин хронического кашля у детей занимает бронхоспазм, вызванный бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом. У 25% детей хронический кашель появляется вследствие бронхиальной астмы [6, 7].
Варианты клинических проявлений кашля
Клинические проявления кашля у детей варьируют от сильного мучительного, сопровождающегося рвотой, беспокойством и/или болевым синдромом, нарушающим сон и самочувствие ребенка, до незаметного постоянного покашливания, почти не оказывающего влияния на самочувствие и поведение. По продолжительности кашель может быть приступообразный (при коклюше), периодический (при бронхите), непрерывный, короткий (при плеврите) (табл. 2). По тембру различают лающий (при поражении гортани и истерии), сиплый и беззвучный (при воспалении и изъязвлении голосовых связок). По продуктивности кашель может быть сухим (непродуктивным), который не сопровождается выделением мокроты, и влажным (продуктивным) — с выделением мокроты. Необходимо обращать внимание на частоту и характер кашля. Он может быть настолько сильным и частым, что вызывает боли в груди и одышку, приводит к эмфиземе легких. Негативное влияние кашель оказывает на кровеносную систему ребенка: за счет уменьшения присасывающего действия грудной клетки происходит затруднение притока крови к сердцу и развивается сердечно-легочная недостаточность [6]. Довольно часто врачу-клиницисту приходится дифференцировать кашель при внебольничной пневмонии (ВП) и остром бронхите у ребенка.
Для ВП характерно острое начало с лихорадкой от 38,0 °С и выше, сохраняющейся более 3 суток, озноб, потеря аппетита, кашель, одышка при отсутствии бронхообструктивного синдрома (свыше 60 дыханий в минуту – у детей до 3 месяцев, свыше 50 – у детей до 1 года, свыше 40 – у детей старше 1 года), физикальные изменения в легких (укорочение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, бронхофония и локальные мелкопузырчатые хрипы и др.). Наибольшее значение в диагностике пневмонии имеют такие признаки, как тахипноэ, температура тела более 38°C, укорочение перкуторного звука, наличие бронхофонии, лейкоцитоз более 11,0 х 109/л. Иногда клинические признаки ВП бывают выражены незначительно, и неспецифичность клинических симптомов заболевания затрудняет диагностику, поэтому у 30–35% пациентов пневмония диагностируется спустя 3–5 дней. Решающим фактором для своевременной постановки диагноза «пневмония» является рентгенологическое исследование грудной клетки, которое позволяет выявить объем поражения и наличие осложнений [8].
Бронхиты у детей являются проявлением вирусной инфекции нижних ДП [6]. Клинически острый бронхит проявляется кашлем, диффузными сухими и разнокалиберными влажными хрипами в легких. При рентгенологическом исследовании специфических признаков для данного заболевания нет, обычно определяется усиление легочного рисунка, расширение и неструктурность корней легкого при отсутствии инфильтративных и очаговых теней в легочной ткани. Острый бронхиолит встречается у детей первого полугодия жизни, он представляет собой форму ОРВИ с преимущественным поражением бронхиол, что клинически проявляется выраженным бронхообструктивным синдромом и дыхательной недостаточностью. Характерна выраженная одышка экспираторного или смешанного характера с участием вспомогательной мускулатуры, втяжением уступчивых мест грудной клетки, раздуванием крыльев носа, цианозом; диффузные влажные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы. На рентгенограмме выявляется резкое вздутие легочной ткани, обеднение сосудистого рисунка.
Острый обструктивный бронхит является проявлением ОРВИ нижних дыхательных путей, но в отличие от бронхиолита характеризуется диффузным поражением бронхов разного калибра. Рентгенологически при обструктивном бронхите определяется повышенная прозрачность легочной ткани, горизонтальное положение ребер, высокое стояние и уплощение куполов диафрагмы, усиление сосудистого рисунка. В случаях повторных (2–3 раза и более в течение года) эпизодов бронхита с обструкцией или без нее речь может идти о рецидивирующем бронхите. Ключевыми моментами в лечении кашля при ИДП остаются антибактериальная и муколитическая терапия.
Комплексный подход к АБ-терапии кашля при ИДП
Общепризнанно, что своевременное выявление этиологии кашля позволяет принять адекватные меры, которые приведут к уменьшению его выраженности или полному исчезновению [9]. Учитывая высокую распространенность кашля в детской практике, сформировалось ложное представление о том, что кашель — не проблема и его могут вылечить родители, знакомые и провизоры аптек. Данное заблуждение довольно часто приводит к неадекватной терапии, что наносит вред больному ребенку. Выбор и применение АБТ в педиатрии предполагает знание следующих аспектов: причины кашля, типичных и атипичных возбудителей заболевания с учетом региональных данных о чувствительности к антибиотикам, механизма действия используемых антибактериальных препаратов.
Не осложненные бактериальной инфекцией ларингиты, трахеиты, бронхиты не требуют АБТ. Как уже отмечалось выше, большинство ИДП у детей имеют вирусную природу. При наличии показаний к системным антибиотикам выбор стартового препарата проводят эмпирически с учетом вероятной этиологии и чувствительности предполагаемого возбудителя. При выборе АБП для лечения кашля при ИДП следует иметь представление о спектре возможных «типичных» и «атипичных» бактериальных возбудителей при определенной нозологии. Из «типичных» возбудителей ИДП у детей наиболее значимы S. pyogenes, S. pneumoniae и H. influenzae. По данным российских исследований, Moraxella catarrhalis не является распространенным возбудителем ИДП в нашей стране [10]. «Атипичные» возбудители M. pneumoniae и C. pneumoniae играют важную роль в этиологии ИДП у детей старше 5 лет, кроме того, в настоящее время активно изучается значение этих микроорганизмов при тонзиллофарингите, рецидивирующих ИДП и длительном кашле у детей [11, 12, 13].
Для лечения кашля при ИДП бактериальной природы в педиатрической практике применяются два основных класса антибиотиков – β-лактамы и макролиды. В связи с этим наибольший практический интерес представляют данные об активности различных представителей именно этих классов АБП в отношении ведущих возбудителей ИДП у детей. У штаммов C. pneumoniae и M. pneumoniae в настоящее время отсутствует клинически значимая резистентность к макролидам [14], однако все β-лактамы против этих «атипичных» возбудителей не активны.
У «типичных» бактериальных возбудителей ИДП возможно развитие резистентности как к β-лактамам, так и к макролидам. Поэтому возможность эффективного применения различных препаратов этих классов для лечения ИДП во многом определяется частотой выделения возбудителей, имеющих различные механизмы приобретенной резистентности в конкретном регионе. Ключевым источником информации о чувствительности S. pyogenes, S. pneumoniae и H. influenzae к антибиотикам в РФ являются результаты многоцентрового проекта «ПеГАС», проводившегося в различных городах нашей страны с 1999 по 2009 г. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что ситуация с антибиотикорезистентностью возбудителей внебольничных ИДП в России вполне благополучная [15]. Не вызывает сомнений, что наибольшую активность in vitro в отношении штаммов БГСА проявляют β-лактамные антибиотики, к которым не отмечено случаев развития приобретенной резистентности у S. pyogenes [15]. Однако частота приобретенной резистентности к макролидам у штаммов пиогенного стрептококка также не превышает 10%, что позволяет рассматривать антибиотики этого класса в качестве приемлемой альтернативы пенициллинам при лечении ИДП.
Среди штаммов пневмококка, выделенных на территории РФ в 2006–2009 гг., изоляты с промежуточным уровнем резистентности к пенициллину составили 9,1%, а с высоким уровнем (МПК пенициллина ≥ 2 мг/л) – 2,1% [15]. В то же время в некоторых регионах РФ (в частности, в Дальневосточном ФО) частота выделения пенициллин-резистентных пневмококков (ПРП) существенно выше: штаммы с промежуточным и высоким уровнем резистентности составляют 17,6 и 7,4%, соответственно [16]. Кроме того, при анализе данных о распространенности ПРП у детей различного возраста оказалось, что частота выделения штаммов S. pneumoniae, нечувствительных к пенициллину, достигает 27,2% у детей 1–3 лет и 17,7% у детей 3–7 лет. Наиболее высокой активностью против штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину среди β-лактамных антибиотиков обладает амоксициллин и амоксициллин клавуланат, к которым нечувствительны всего 0,4% изолятов S. pneumoniae (рис. 1) [16]. Поскольку резистентность к пенициллину у пневмококков не связана с продукцией β-лактамаз, показатели чувствительности к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату (АМК) одинаковы.
Класс-препаратом для определения чувствительности пневмококков к 14-членным макролидам является эритромицин, а показатели чувствительности штаммов к клиндамицину позволяют судить об активности 16-членных макролидов и линкозамидов против S. pneumoniae [17]. По данным исследования «ПеГАС III», в среднем по России частота выделения штаммов S. pneumoniae, нечувствительных к эритромицину и клиндамицину, составляет всего 4,6 и 4,5% соответственно [16]. Таким образом, более 95% штаммов пневмококков, выделенных на территории РФ, чувствительны ко всем макролидным антибиотикам. Максимальной активностью в отношении пневмококка, по данным исследования «ПеГАС», обладает 16-членный макролид джозамицин (Вильпрафен® Солютаб) [15].
Примечательно также, что ситуация с резистентностью S. pneumoniae к макролидам является благополучной во всех регионах РФ (от 0 до 5,5% нечувствительных штаммов) и не зависит от распространенности ПРП в соответствующем регионе (от 9,1 до 25% нечувствительных к пенициллину изолятов) [16]. У детей также во всех возрастных группах показатели устойчивости штаммов S. pneumoniae к макролидам в 2–3 раза ниже, чем к пенициллину, и даже в наиболее «проблемных» возрастных группах (1–3 года и 3–7 лет) не превышают 10% (9,9 и 7,8% соответственно). Подобная ситуация является уникальной, поскольку в большинстве стран Европы частота резистентности S. pneumoniae к макролидам выше или соответствует распространенности ПРП [18], в то время как во всех регионах РФ ПРП выделяются в несколько раз чаще, чем изоляты, нечувствительные к макролидам [16]. Кроме того, во многих странах мира, в т.ч. пограничных с РФ, показатели резистентности к макролидам у S. pneumoniae и S. pyogenes существенно выше, чем в нашей стране [18]. Следовательно, при разработке рекомендаций по лечению инфекций, вызванных перечисленными микроорганизмами, следует обязательно учитывать российские особенности антибиотикорезистентности возбудителей ИДП.
Изоляты гемофильной палочки, выделенные в РФ, сохраняют высокую чувствительность к аминопенициллинам: 95% штаммов чувствительны, а резистентность у оставшихся 5% штаммов H.influenzae связана с продукцией β-лактамаз и преодолевается путем назначения ингибиторозащищенных препаратов – амоксициллина клавуланата (Флемоклав Солютаб®).
Выбор антибактериального препарата при лечении кашля у детей
При лечении ИДП всегда предпочтительна монотерапия пероральным лекарственным препаратом. Одним из направлений решения проблемы адекватной терапии ИДП является обоснованное и рациональное применение уже зарекомендовавших себя антибактериальных средств. Правильность выбора антибиотика подтверждается быстрой положительной динамикой клинического состояния ребенка в течение 2–3 дней.
Амоксициллин – наиболее распространенный препарат группы β-лактамов, он является едва ли не самым назначаемым антибиотиком благодаря активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микробной флоры, более полному, чем у ампициллина, всасыванию из кишечника. Амоксициллин отличается высокой биодоступностью и эффективностью. Для него характерно наиболее высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ) пневмококков, в т.ч. при наличии изменений ПСБ, приводящих к снижению чувствительности к пенициллину и цефалоспоринам, а также низкий потенциал селекции резистентности S. pneumoniae. Амоксициллин создает высокие и стабильные концентрации в крови и многих органах. Так, его концентрация в бронхиальном секрете в 2 раза превышает таковую в крови. Амоксициллин разрушается под действием β-лактамаз. В настоящее время синтезированы соединения, инактивирующие β-лактамазы бактерий: клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Эти соединения получили название ингибиторов β-лактамаз. Создание комбинированных «защищенных» препаратов позволило не только сохранить «старые» пенициллины, но и расширить спектр их действия в отношении основных патогенов ИДП [7, 8]. Эти комбинированные антибиотики по-своему уникальны, поскольку, несмотря на быстрое развитие резистентности бактерий и более чем 20-летний опыт применения, их широкий спектр и высокая эффективность остаются практически неизменными. При отсутствии в течение 2–3 дней отчетливого клинического эффекта при назначении в качестве препарата первого ряда амоксициллина или исходя из эпидемиологических данных, изначально предполагающих его неэффективность, следует прибегнуть к назначению ингибиторозащищенного амоксициллина. Наиболее часто используется сочетание амоксициллина и клавуланата калия.
Интерес к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату в педиатрии возрастает в связи с появлением новых лекарственных форм, улучшающих переносимость и обеспечивающих контролируемое высвобождение активных компонентов. К данным препаратам относятся Флемоксин Солютаб® (амоксициллин, диспергируемые таблетки в виде амоксициллина тригидрата – 125, 250, 500, 1 000 мг) и Флемоклав Солютаб® (амоксициллин/клавуланат в соотношении 4:1; диспергируемые таблетки, содержащие 125/250/500/875 мг амоксициллина тригидрата и 31,25/62,5/125 мг клавуланата калия). Препараты производятся компанией ЗАО «Астеллас Фарма». Антибиотики представляют собой микрогранулы, содержащие амоксициллин (Флемоксин Солютаб®) или амоксициллин и клавулановую кислоту (Флемоклав Солютаб®). Микрогранула содержит кислотоустойчивый наполнитель, не поддающийся разрушающему действию соляной кислоты желудочного сока, поэтому предварительное растворение антибиотика в воде перед приемом внутрь не влияет на его фармакокинетику.
Быстрое и максимально полное всасывание активных веществ в верхних отделах тонкого кишечника обеспечивает не только быстрое проявление антибиотического эффекта, но и значительное уменьшение времени нахождения амоксициллина и клавулановой кислоты в кишечнике, сводя к минимуму его негативное влияние на кишечную микрофлору. Таким образом преодолевается основной негативный эффект стандартных форм амоксициллина/клавуланата – диарейный синдром, связанный с побочными эффектами клавулановой кислоты из-за ее неполного всасывания. [19]. В педиатрической практике появление новой высокотехнологичной формы амоксициллина и амоксициллина/клавуланата способствует также достижению высокой степени комплаенса, так как препарат в растворенном виде имеет приятный фруктовый вкус, что важно для ребенка.
Флемоксин Солютаб® можно назначать детям с рождения. Детям старше 10 лет рекомендуется принимать по 500 мг 3 раза в сутки или по 1 000 мг 2 раза в сутки; детям младшего возраста – из расчета 40–60 мг/кг/сут в 2–3 приема независимо от приема пищи. Таблетку можно проглотить целиком, разделить на части или разжевать, запив стаканом воды, а также можно развести в воде с образованием сиропа (в 20 мл) или суспензии (в 100 мл), обладающими приятным фруктовым вкусом.
Флемоклав Солютаб® назначают детям старше 12 лет, а также детям младше 12 лет с массой тела более 40 кг по 500 мг + 125 мг 3 раза в сутки или по 875 мг + 125 мг 2 раза в сутки. Детям младше 12 лет с массой тела до 40 кг назначают Флемоклав Солютаб® из расчета 40–60 мг/кг/сут (по амоксициллину) в 2–3 приема. Препарат принимают, не разжевывая, запивая водой или растворив таблетку в половине стакана воды (минимум 30 мл), тщательно размешав перед употреблением. Проведенные в России многоцентровые исследования подтвердили, что применение при ИДП у детей Флемоксина Солютаб® и Флемоклава Солютаб® в растворенном виде обеспечивает минимальную частоту нежелательных реакций (3,2%) при максимальной эффективности терапии (96,8%) [20, 21].
Неэффективность эмпирической антибиотикотерапии кашля при ИДП у детей при использовании β-лактамных антибиотиков может свидетельствовать о резистентности основных патогенов или об атипичной этиологии ИДП. Препаратами выбора в данном случае являются макролиды. Высокая эффективность макролидных антибиотиков в терапии кашля, вызванного ИДП, связана с широким спектром их антимикробной активности, включающим большинство респираторных патогенов, в т.ч. и атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы), а также со способностью создавать в очагах воспаления высокие концентрации, превышающие концентрацию антибиотика в сыворотке крови [10, 14]. Создаваемые в легочной паренхиме, бронхах, бронхиальном секрете концентрации антибиотиков во много раз превышают минимальные концентрации, подавляющие чувствительные микроорганизмы. Высокая тропность макролидов к легочной ткани обусловливает эффективность их применения в терапии ИДП. Современные макролиды способны проникать в фагоцитирующие клетки и транспортироваться в очаг воспаления. Концентрации этих антибиотиков в тканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате медленного их высвобождения из клеток. Установлено, что эти препараты одновременно обладают иммуностимулирующими свойствами [23]. Для всех макролидов характерно наличие постантибиотического эффекта, выражающегося в продолжении подавления роста бактерий после прекращения приема антибиотика, что имеет большое клиническое значение. Макролиды не обладают перекрестными аллергическими реакциями с β-лактамами, что позволяет использовать их у пациентов с аллергией на пенициллины и цефалоспорины.
Антимикробный спектр макролидов обусловливает их широкое применение при ИДП. Они эффективны у 80–90% больных с бронхитами и ВП. Макролиды высокоэффективны при пероральном применении, что особенно важно учитывать в детском возрасте. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их в педиатрии для лечения детей всех возрастных групп.
Надо сказать, что джозамицин обладает особенно высокой активностью в отношении S. pneumoniae(в т.ч. ряда штаммов, устойчивых к эритро-, кларитро-, рокситро- и азитромицину) и внутриклеточных возбудителей, характеризуется стабильной биодоступностью при пероральном приеме, которая не зависит от приема пищи. В сравнении с 14-членными макролидами джозамицин отличается низкой частотой лекарственных взаимодействий, а также лучшим профилем безопасности. В настоящее время джозамицин выпускается в форме диспергируемых таблеток Вильпрафен® Солютаб, содержащих 1 000 мг активного вещества, что обеспечивает удобство приема [19, 24]. Таблетку можно проглотить целиком, запивая водой, или предварительно перед приемом растворить в 20 мл воды. Суточная доза для детей определяется из расчета 40–50 мг/кг веса тела и делится на 2–3 приема.
Таким образом, антибактериальные препараты в педиатрической практике должны быть высокоэффективны, безопасны и хорошо переноситься детьми. Рациональное использование антибиотиков предупреждает развитие резистентности, уменьшает продолжительность заболевания и позволяет избежать осложнений.
Литература
1. Christopher J. Hartnick, David Zurakowski, Kenan Haver. Validation of a pediatric cough questionnaire. J Health / Ear, Nose & Throat. Nov 2009.
2. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н. Вопросы дифференциальной диагностики и терапии кашля у детей // Педиатрия. 2006; 2: 19–22.
3. Рачина С.А., Козлов С.Н. Клиническая фармакология противокашлевых препаратов: если доказательства эффективности? Фарматека. 2006; 4: 55–60.
4. Morice A.N., Fontana G.A., Sovijarvi A.R. et al. ERS Task Forse / The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24(3): 481–92.
5. Радциг Е.Ю., Лобеева Н.А., Ермилова Е.В. Хронический кашель у детей. РМЖ «Мать и дитя (Педиатрия). 2008; 16(3): 139–144.
6. Ревякина В.А. Кашель у детей: причины и подходы к терапии |// Consilium Medicum. Прил. «Педиатрия». 2006; 2: 38–41.
7. Самсыгина Г.А. Лечение кашля у детей // Практика педиатра. 2004. С. 8–17.
8. Мизерницкий Ю.Л. Современные подходы к терапии инфекций нижних отделов дыхательных путей в педиатрической практике // Consilium Medicum. Прил. «Педиатрия». 2011; 3: 35–38.
9. Снимщикова И.А., Медведев А.И., Красников В.В. Кашель у детей: современный взгляд на проблему // Трудн. пациент. 2004; 2 (9): 42–6.
10. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Методические рекомендации / под ред. А.А.Баранова и Л.С.Страчунского. Клин микробиол. антимикроб. химиотер. 2007; 9 (3): 200–210.
11. Principi N., Esposito S., Cavagna R. et al. Recurrent respiratory tract infections in pediatric age: a population-based survey of the therapeutic role of macrolides. J Chemother. 2003; 15 (1): 53–9.
12. Wang K., Chalker V., Bermingham A. et al. Mycoplasma pneumoniae and respiratory virus infections in children with persistent cough in England: a retrospective analysis. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30 (12): 1047–51.
13. Thumerelle C., Deschildre A., Bouquillon C. et al. Role of viruses and atypical bacteria in exacerbations of asthma in hospitalized children: a prospective study in the Nord-Pas de Calais region (France). Pediatr Pulmonol. 2003; 35 (2): 75–82.
14. Веселов А.В., Козлов Р.С. Азитромицин: современные аспекты клинического применения. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2006; 8: 71–85.
15. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. соавт. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999–2009 гг. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12 (4): 329–41.
16. Козлов Р.С. Пневмококки: уроки прошлого – взгляд в будущее. Смоленск, МАКМАХ, 2010. 128 с.
17. Методические указания МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам» (утв. главным государственным санитарным врачом РФ 04.03.2004).
18. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2010. Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Stockholm: ECDC; 2011.
19. Козлов Р.С. Современные ингибиторозащищенные пенициллины в практике педиатра. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2009; Выпуск 9: 78–82.
20. Егорова О.А., Жаркова Л.П., Карпова Е.П. и др. Эффективность и безопасность новой лекарственной формы амоксициллина/клавуланата при респираторных инфекциях у детей // Трудный пациент. 2008; 6: 9: 29–32.
21. Смирнова М.О., СорокинаЕ.В. Бронхиты у детей: принципы современной терапи // Трудный пациент. 2009; 8: 9: 38–42.
22. Середа Е.В., Катосова Л.К. Клинико-бактериологическая эффективность инновационной формы амоксициллина/ клавуланата (Флемоклав Солютаб) при болезнях органов дыхания у детей // Трудный пациент. 2010; 5: 6–12.
23. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Макролиды при инфекциях дыхательных путей у детей: современные представления о механизмах действия // Consilium medicum. Прил. «Педиатрия»: 2006; 2: 23–26.
24. Рязанцев С.В, Кочеровец В.И., Молчанова М.В. Лечение острого гнойного синусита у детей макролидами // Consilium medicum. Прил. «Педиатрия»: 2009; 3: 24–28.
Рисунки - в приложении
