С.И. ШАТАЛИНА, к.м.н., Н.Г. КОЛОСОВА, к.м.н., Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедра детских болезней
Болезни органов дыхания у детей являются социально значимыми. Это обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, инвалидизацией, значительными затратами государства на обеспечение больных лекарственными препаратами и оказание квалифицированной медицинской помощи этой группе населения [1, 2].
Одним из наиболее часто встречающихся заболеваний органов дыхания у детей раннего возраста является острый стенозирующий ларинготрахеит, или круп. Круп, или острый стенозирующий ларинготрахеит -- это угрожающее жизни заболевание верхних дыхательных путей различной этиологии, характеризующееся стенозом гортани различной степени выраженности, с лающим кашлем, дисфонией, инспираторной или смешанной одышкой у детей, с обструкцией нижних дыхательных путей [3]. Круп имеет преимущественно вирусную этиологию и крайне редко бактериальную. Чаще всего болеют дети второго и третьего годов жизни, несколько реже грудные (до 1 года) и четвертого года жизни.
Источником инфекции является больной человек, особенно имеющий выраженные катаральные проявления. Причиной быстрого развития стеноза и отека гортани являются анатомо-физиологические особенности строения гортани и трахеи у маленьких детей: изначально малый диаметр, короткие голосовые связки, обильная лимфоидная ткань и богато васкуляризированная слизистая оболочка.
Клиническая картина развивается довольно быстро. Заболевание может начаться с повышения температуры до субфебрильных или фебрильных значений и катаральных явлений -- насморка, боли в горле. Проявления крупа чаще возникают внезапно, в основном ночью или в ранние утренние часы. У ребенка появляется шумное дыхание или он просыпается от грубого «лающего» кашля, появляется инспираторная одышка. Голос становится осиплым. В дальнейшем может присоединиться обструкция нижних дыхательных путей у предрасположенных детей. Клинические проявления крупа быстро прогрессируют во времени и без своевременно начатого лечения могут закончиться асфиксией.
При крупе патогенетически обосновано использование глюкокортикостероидов, основным эффектом которых является противовоспалительный, а также они уменьшают отек гортани, экссудацию и снижают проницаемость капилляров. Препаратом выбора при стенозирующем ларинготрахеите является суспензия будесонида.
Будесонид -- это негалогенизированный глюкокортикостероид, оказывающий выраженное местное действие и обладающий хорошей переносимостью. Он представляет собой смесь эпимеров 22S и 22R со сходными фармакологическими свойствами. Данный глюкокортикоид имеет несколько меньшую липофильность в сравнении с другими современными ИГКС, такими как флутиказон и мометазон, что позволяет ему быстрее и эффективнее проникать через слой слизи, покрывающий слизистую оболочку [4, 5]. Это во многом определяет его клиническую эффективность. Также установлено, что будесонид обладает выраженной селективностью в отношении ткани легких. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы, высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с глюкокортикостероидным рецептором. Конъюгация с длинноцепочечными жирными кислотами является уникальной особенностью будесонида, благодаря которой создается внутриклеточное депо препарата и обеспечивается его продолжительное действие (до 24 ч). Это свойство позволяет использовать будесонид один раз в сутки без снижения эффективности [4, 6]. При снижении концентрации свободного будесонида в клетке активируются внутриклеточные липазы и высвобождающийся из эфиров будесонид вновь связывается с глюкокортикостероидным рецептором.
Механизм действия ГКС разносторонний, его основным звеном является влияние на функциональную активность генетического аппарата человеческой клетки. Пассивно проникнув в клетку, гормон связывается с глюкокортикостероидным рецептором, находящимся в цитоплазме. Активированный гормоно-рецепторный комплекс перемещается в ядро клетки и связывается в нем со специальным участком ДНК. «Передвигаясь» по ДНК, он индуцирует и угнетает работу различных генов. Таким образом, осуществляется т. н. геномный эффект ГКС -- способность индуцировать синтез одних и угнетать синтез других белков в клетке. ГКС чаше всего индуцируют синтез липомодулина, который блокирует активность фосфолипазы А2, влияющей на высвобождение арахидоновой кислоты из клеточных мембран. Тем самым уменьшается образование метаболитов арахидоновой кислоты -- лейкотриенов и провоспалительных простагландинов. Существует также негеномный эффект ГКС, который реализуется путем связывания в цитоплазме активированного гормоно-рецепторного комплекса с нуклеарным фактором капа-В и другими подобными транскрипционными факторами. Следствием указанного эффекта является угнетение различных аспектов воспаления -- образования цитокинов и хемотаксических факторов, выброс воспалительных ферментов. Также негеномный эффект будесонида включает в себя сосудосуживающее действие, уменьшение экссудации плазмы, уменьшение продукции мокроты в дыхательных путях [7, 8].
Еще одним важным преимуществом будесонида является его быстрое начало действия. В исследованиях P. Gibson и J. Barnes было показано, что через 5--6 ч после ингаляции значительно улучшались функциональные показатели легких и уменьшалось количество маркеров воспаления в мокроте, особенно эозинофилов (25%), по сравнению с плацебо (37%, p < 0,05) [6, 9]. В другом исследовании при использовании 800 мкг будесонида отмечались повышение ОФВ1 и чувствительности к метахолину, уменьшение NO в выдыхаемом воздухе и также снижение числа эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже [10]. Исследование, проведенное в УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, показало бронхорасширяющий эффект будесонида через 20--30 мин после ингаляции у детей первых пяти лет жизни [11]. Также было показано, что улучшение по шкале дыхательных расстройств было выше у тех детей с острыми проявлениями бронхиальной астмы, которые получали ингаляционный будесонид, по сравнению с детьми, получавшими преднизолон per os (1,7 по сравнению с 2,5ч соответственно; р < 0,01) [12].
В исследовании Busse W. было показано, что функциональные показатели легких зависят от дозы ингаляционного будесонида, т. е. чем выше доза, тем выше ОФВ1 и др., но даже низкие дозы (200 мкг/сут) будесонида Турбухалера вызывают значительное улучшение функции легких, что отражает его высокую противовоспалительную активность. Также в этом исследовании было показано, что при использовании будесонида значительно снижалось количество тяжелых обострений БА, а при увеличении дозы с 200 до 800 мкг количество их снижалось на 26% [13].
Foresi et al. показали, что увеличение дозы будесонида в периоды обострения астмы имеет клинические преимущества, т. к. при этом снижается продолжительность обострений и потребность в пероральных глюкокортикостероидах [14]. В этом шестимесячном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах повышение дозы будесонида во время ухудшения состояния (на 7 дней) с поддерживающей дозы 200 мкг/сут до 800 мкг/сут было так же эффективно, как и прием будесонида в дозе 800 мкг/сут в течение всего исследования и гораздо эффективнее, чем добавление в этот период плацебо. Это исследование показывает возможность гибко дозировать этот препарат, используя его преимущество -- быстроту в достижении контроля над астмой при увеличении дозы и поддержание этого контроля при снижении доз до минимально эффективных.
Многочисленными исследованиями была доказана безопасность будесонида. В исследовании Agertoft L. наблюдали 142 детей, получавших будесонид в течение более 9 лет, средняя доза составляла 412 мкг (мин. 110 мкг, макс. 877 мкг) [15]. Было показано, что дети, получавшие длительную терапию будесонидом, достигли нормального для взрослых роста и не отличались от детей, никогда не получавших ИГКС. Теми же исследователями было изучено влияние длительного лечения будесонидом на минеральную плотность костей у детей. Было обследовано 157 детей, страдающих астмой, получавших будесонид в средней дозе 504 мкг/сут в течение 3--6 лет. Не было выявлено значительной разницы в минеральной плотности, уровне кальция в костях у этих детей по сравнению с контрольной группой [16].
Таким образом, будесонид обладает следующими важными свойствами:
- высокая эффективность (даже в низких дозах);
- безопасность -- в рекомендованных терапевтических дозах не оказывает побочных системных эффектов. Не оказывает клинически значимого действия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, не снижает минеральную плотность костей у детей, не влияет на конечный рост детей при длительном использовании [16--18];
- быстрое начало действия -- при ежедневном использовании значительно снижает количество обострений астмы, требующих приема системных кортикостероидов;
- возможность гибкого дозирования -- увеличение дозы будесонида при ухудшении состояния значительно снижает риск развития тяжелого обострения;
- возможность однократного использования -- при достижении контроля над заболеванием может использоваться 1 раз в день, т. к. в организме создается депо препарата (принципиальное отличие от других ИГКС);
- хорошая переносимость -- необходима для достижения комплаенса.
Многочисленными исследованиями и на практике доказано, что для купирования бронхобструкции, особенно у детей младшего возраста, наиболее эффективным является применение растворов ГКС для ингаляций через небулайзер. Небулайзер -- это прибор для ингаляции лекарств у детей, начиная с рождения, т. к. при его использовании не требуется выполнения никаких специальных дыхательных маневров. Ингаляции через небулайзер обеспечивают быструю доставку лекарства в дыхательные пути, а значит, и получение быстрого эффекта. Детям до 3--4 лет следует проводить ингаляции через маску соответствующего размера. Маска должна плотно прилегать к лицу ребенка.
На фармацевтическом рынке представлено несколько суспензий будесонида разных фирм, предназначенных для небулайзерной терапии, одним из которых является Буденит Стери-Неб. Препарат выпускается в пластиковых небулах объемом 2 мл и в двух дозировках: 0,25 мг/мл и 0,5 мг/мл.
Буденит Стери-Неб имеет ряд преимуществ. Упаковка Стери-Неб устраняет возможные ошибки дозирования, присущие индивидуальному смешиванию. В Стери-Небах лекарственное вещество находится в виде стерильного изотонического раствора, содержащего активные молекулы, готовые к использованию, без запаха и консервантов. Лекарственные растворы в стеклянных флаконах, содержащие несколько доз, могут быть источником внутрибольничной инфекции. Препарат в небулах не может быть обсеменен бактериями в условиях стационара, даже в случае падения флакончика на пол. В одной пластиковой ампуле Стери-Неба содержится 1 доза лекарственного вещества в объеме, достаточном для ингаляции, т. е. добавления физиологического раствора не требуется. Пластиковая ампула Стери-Неб мало весит и не может разбиться.
Купирование симптомов крупа является новым зарегистрированным показанием Буденита Стери-Неб. Ингаляции Буденита обеспечивают быстрое исчезновение симптомов заболевания, что позволяет сократить сроки госпитализации, а в нетяжелых случаях и вовсе избежать необходимости нахождения ребенка в стационаре [19, 20]. Национальными и международными руководствами рекомендованы ингаляции будесонида в дозе 2 мг однократно или 1 мг дважды с промежутком в 30 мин. В дальнейшем после купирования острого периода продолжать ингаляции будесонида в дозе 1 мг каждые 12 ч до улучшения состояния пациента.
Для оценки и сравнения эффективности Буденита Стери-Неб и оригинального препарата Пульмикорт было проведено международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, целью которого было оценить эффективность препарата Буденит Стери-Неб в ходе короткой острой фазы у детей с острым приступом астмы, а также безопасность его использования в течение 12 нед. в качестве поддерживающей терапии в сравнении с препаратом Пульмикорт. В исследовании принимали участие дети в возрасте от 5 лет до 11 лет и 8 мес., госпитализированные с острым приступом бронхиальной астмы. Исследование проводилось в две фазы. В I (острой) фазе принимало участие 302 пациента, из них Буденит Стери-Неб получало 123 пациента, Пульмикорт -- 119 пациентов, плацебо -- 60 пациентов. Продолжительность острой фазы составляла до 24 ч. Первичная эффективность оценивалась через 2 ч. Во II (поддерживающей) фазе участвовало 299 пациентов (Буденит Стери-Неб -- 181 пациент, Пульмикорт -- 118 пациентов) в течение 12 нед. Исследование подтвердило терапевтическую эквивалентность Буденита Стери-Неб и Пульмикорта в лечении обострений астмы у детей (рис. 1).
Заключение
Таким образом, Буденит Стери-Неб является эффективным и безопасным препаратом для использования у детей с 6-месячного возраста для купирования симптомов крупа, что было подтверждено в большом количестве исследований. Препарат быстро поступает в дыхательные пути, имеет высокую местную противовоспалительную активность и обладает выраженным сосудосуживающим эффектом. Будесонид единственный кортикостероид, действующий в течение 24 ч, а значит, его можно применять 1 раз в сутки.
Литература
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA); 2011. Global Initiative for Asthma. http://www.ginasthma.org
2. Papadopoulos N.G. et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy, 2012, 67 (8): 976-997.
3. Круп у детей. Клинические рекомендации. М., 2014.
4. Brattsand R. [et al.] The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin. Ther., 2003, 25 (Suppl.): S28-41.
5. Miller-Larsson A. [et al.] Prolonged Airway Activity and Improved Selectivity of Budesonide Possibly Due To Esterification. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162: 1455-1461.
6. Peter G. Gibson, Nicolas Saltos, and K. Fakes Acute Anti-inflammatory Effects of Inhaled Budesonide in Asthma A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163: 32-36.
7. Horvath G, Wanner A. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma. Eur Respir J., 2006, Jan., 27 (1): 172-87.
8. Kumar SD, Brieva GL, Danta I Wanner A. Transient Effect of Inhaled Fluticasone on Airway Mucosal Blood Flow in Subjects with and without Asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161: 918-921.
9. Jatakanon A, Kharitonov S, Sam Lim, Peter J Barnes. Effect of differing doses of inhaled budesonide on markers of airway inflammation in patients with mild asthma. Thorax, 1999, 54: 108-114.
10. Lim S, Jatakanon A, John M, Gilbey T, O'connor BJ, Chung KF, Barnes PJ. Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inflammation. Assessment by various inflammatory markers in mild asthma. Am J Respir Crit Care Med., 1999, Jan., 159 (1): 22-30.
11. Геппе Н.А. Ингаляционные глюкокортикостероиды в лечении бронхиальной астмы у детей. Педиатрия, 2006, 8 (1). Геппе Н.А., Бераиа Т.Т. Ингаляционные глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы у детей. Cons. Med. Педиатрия, 2008, 1: 50-3.
12. Devidayal EY, Singli S., Kumar L., Jayshree M. Efficacy of nebulized budesonide compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma. Acta Pediatr., 1999, 88: 853-40.
13. Busse WW, Chervinsky P, Condemi J, Lumry WR, Petty TL, Rennard S, Townley RG. Budesonide delivered by Turbuhaler is effective in a dose-dependent fashion when used in the treatment of adult patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol., 1998, Apr., 101 (4 Pt 1): 457-63.
14. Foresi A, Morelli MC, Catena E. Low–dose budesonide with the addition of an increased dose during exacerbations is effective in long–term asthma control. Chest, 2000, 117: 440-6.
15. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med., 2000, Oct., 12, 343 (15): 1064-9.
16. Agertoft L, Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med., 1998, Jan., 157 (1): 178-83.
17. Aaronson D, Kaiser H, Dockhorn R, Findlay S, Korenblat P, Thorsson L, Källén A. Effects of budesonide by means of the Turbuhaler on the hypothalmic-pituitary-adrenal axis in asthmatic subjects: a dose-response study. J Allergy Clin Immunol., 1998, Mar., 101 (3): 312-9.
18. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med., 2000, Oct., 12, 343 (15): 1064-9.
19. Acute management of croup in children/ I. Syed [et al.] Br. J. Hosp. Med., 2009, 70 (1): 4-6.
20. Glucocorticoids for croup (Review)/ K.F.Russell [et al.] The Cochrane Library, 2011, 9. URL: http: //www.thecochranelibrary.com.
