Д.Ю. ОВСЯННИКОВ 1, 2, Т.И. НАЗАРОВА 1, 2, М.А. БЕЛЯШОВА 1, М.И. ЛИВШИЦ 2, А.В. ГОРБУНОВ 2, 3
1Российский университет дружбы народов, 2Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения г. Москвы, 3РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Синдром Крузона (черепно-лицевой дизостоз) – аутосомно-доминантное заболевание, относящееся к синдромальным формам краниосиностозов; характеризуется преждевременным закрытием черепных швов, гипоплазией верхней челюсти и прогнатизмом нижней, выраженным проптозом и страбизмом [1]. Эпонимное название синдрома происходит от фамилии французского невролога Октава Крузона, впервые описавшего нарушение развития черепа и лица у матери с дочерью в 1912 г. [2].
Синдром Крузона относится к многочисленной группе заболеваний, связанных с рецепторами факторов роста фибробластов (fibroblast growth factor receptor, FGFR). В основе более 90% случаев болезни лежат мутации гена FGFR2, картированного на 10-й хромосоме в сегменте q25–q26. Данный ген состоит из 20 экзонов. Мутации, вызывающие развитие синдрома Крузона, в основном располагаются в экзонах 7 и 9. Всего в гене FGFR2 выявлено 35 различных мутаций, приводящих к заболеванию. Около четверти случаев возникают в семье впервые, т. е. предположительно вызваны новыми мутациями. Синдром Крузона составляет примерно 4,8% случаев с черепным синостозом, выявляемых при рождении; частота заболевания 16,5:1 000 000 новорожденных [2, 3].
Клиническая картина включает следующие аномалии: искажения в строении черепа (краниосиностоз) и строении лица; короткую верхнюю губу; гипопластичную верхнюю челюсть и выступающую нижнюю челюсть. Нос напоминает клюв попугая (вдавленная переносица, приводящая иногда к закупорке во внутреннем строении носа). Характерны экзофтальм и низкое расположение ушей [4]. Кисти и стопы не изменены, в отличие от пациентов с синдромами Апера, Пфейффера, Мюнке - других синдромальных форм краниосиностозов, связанных с патологией FGFR1-3 [2]. Интеллект не затронут. У 30% больных развивается прогрессирующая гидроцефалия, у 55% - кондуктивная тугоухость, у 13% - атрезия наружного слухового прохода. Аномалии шейного отдела позвоночника (слияние СII-III) встречается у 30% пациентов. Отек диска зрительного нерва является следствием повышения внутричерепного давления (ВЧД), частота атрофии зрительного нерва составляет 20% [1].
Помимо преждевременного закрытия черепных швов, нарушения соотношения частей черепа и признаков лицевого дисморфизма, результирующих развитием краниостеноза, к редким проявлениям у пациентов с синдром Крузона относят поражение системы органов дыхания. Оно включает в себя расщелину нёба, расщепление нёбного язычка, стеноз клапана легочной артерии, трахеобронхомаляцию, патологию хрящей трахеи [2, 5-7]. Обструкция верхних дыхательных путей часто вынуждает детей дышать через рот, но редко достигает такой степени, чтобы вызвать дыхательную недостаточность [2]. Вместе с тем хроническая обструкция верхних дыхательных путей в результате микрогнатии или подглоточного стеноза у пациентов с синдромом Крузона может привести к развитию тяжелой альвеолярной гиповентиляции вследствие обструктивного апноэ во сне и, как следствие, к вторичной легочной гипертензии и правожелудочковой гипертрофии (хроническому легочному сердцу) [8, 9].
Представляем наблюдение пациента с синдромом Крузона и поражениями органов дыхания.
Мальчик А., 6 лет, наблюдается с 4-месячного возраста. Из анамнеза известно, что ребенок от 2-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания в 1 триместре. Во второй половине беременности отмечались анемия, многоводие, раннее старение плаценты. Роды 2-е, физиологические, на 40-й неделе гестации, масса тела при рождении 4 300 г. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. До года рос и развивался по возрасту. Ходит с 1 года 2 мес. Состоял на диспансерном учете у невролога с диагнозом: гипертензионно-гидроцефальный синдром. У матери и старшей сестры также синдром Крузона.
С возраста 4 мес. у ребенка отмечаются повторные эпизоды вирусного крупа (острого стенозирующего ларинготрахеита). В течение 2007 г. – 3 эпизода, 2 из которых потребовали стационарного лечения, госпитализировался в МДГКБ, в ОРИТ. Кроме того, ребенок перенес двустороннюю нижнедолевую пневмонию в возрасте 9 мес., повторно в 1 год 10 мес., потребовавшую госпитализации.
В возрасте 1 года 10 мес. у ребенка установлена темповая задержка речевого развития, диагностирована офтальмопатия (экзофтальм 4-й степени, миопия высокой степени, застойный диск зрительного нерва, частичная атрофия зрительного нерва). Ребенок консультирован генетиком, установлен диагноз: Синдром Крузона, наследственная форма.
В возрасте 1 года 11 мес. ребенок впервые перенес острый обструктивный бронхит. В анамнезе аллергия на лекарственные средства (супрастин, биопарокс, ципрофлоксацин), аллергический ринит. С учетом сопутствующего аллергического ринита, рецидивирующего синдрома крупа ребенок был обследован. Иммунологическое и аллергологическое обследования от 20.11.2008: IgЕ общий – 58,9 МЕ (норма 0-60,0), IgА - 0,97 г/л (норма 0,3-1,5), IgM - 0,89 г/л (норма 0,8-1,6), IgG - 7,85 г/л (норма 8,815,4), IgЕ-специфические антитела к аллергенам выше порогового уровня (низкий/средний уровень): к пыльцевым (пыльца ранних и поздних трав, деревьев) и бытовым (клещи домашней пыли Dermat. pteronyssinus, домашняя плесень, шерсть собаки) аллергенам. Был поставлен диагноз бронхиальная астма, назначена базисная терапия будесонидом (Пульмикортом).
В возрасте 2 лет 10 мес. связи с наличием жалоб на заложенность носа, затруднение носового дыхания у ребенка проведена компьютерная томография (КТ) носоглотки, которая выявила синусит, гипертрофию слизистой оболочки ноcовых раковин, двустороннее искривление носовой перегородки, гипертрофию аденоидов 3-й степени.
В возрасте 2 лет 11 мес. (26.10.2010) проведена КТ органов грудной клетки: между S1/S2 правого легкого определяется утолщение межсегментарной плевры. Легочный рисунок усилен, преимущественно за счет сосудистого компонента. Трахея – без особенностей. Бронхи 1–3 порядка проходимы. Сегментарные бронхи расширены, деформированы с образованием единичных бронхоэктазов.
По данным сцинтиграфии легких от 26.10.2010, отмечается незначительное повышение перфузии в верхней и средней зоне левого легкого, а также в верхней зоне правого легкого. Кроме того, отмечается снижение перфузии в нижней зоне правого легкого.
Для исключения первичного иммунодефицита в связи с выявленными бронхоэктазами проведено иммунологическое обследование (26.10.2010): лейкоциты – 13 600, лимфоциты – 7 208 кл., 53% (норма 3 000-6 400 кл., 40-60%), Т-клетки (CD3+) – 62% (норма 62-73%), T-хелперы (CD3+CD4+) – 43% (40-50%), цитолитические Т-клетки и Т-супрессоры (CD3+CD8+) – 18% (норма 16-30%), В-клетки (CD19+) – 24% (норма 16-28%), NK-клетки (CD3-CD16+56+) – 11% (норма 8-18%).
Фиброларингобронхоскопия 20.01.2011. Выражена дисфункция гортани по типу ларингомаляции, патологически подвижные верхушки черпаловидных хрящей и надгортанник при вдохе перекрывают вход в гортань на 50%. Трахея: на границе средней и верхней трети имеется кольцевидный рубец, не суживающий просвет трахеи (после интубации). Кольца трахеи в этой области не дифференцируются. Ниже трахея не деформирована, сужена, мембранозная часть сужена до 2 мм.
Исследование функции внешнего дыхания 19.10.2011. Отмечается снижение форсированной жизненной емкости легких за 10 (FEV 1,0), индекса Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), ПСВ и МОС 50%. Показатель ЖЕЛ в пределах нормы.
С 2008 г. по настоящее время ребенок находится на контролирующей (базисной) терапии бронхиальной астмы ингаляционным стероидом будесонидом (Пульмикортом), произведено снижение дозы препарата с 750 до 250 мкг/сут за счет подключения к терапии с 2011 г. антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста (Сингуляра). Попытка перевода ребенка на ингаляции Буденита неб, Фликсотида оказалась неэффективной, отмечались обострения заболевания. За этот период отмечались нетяжелые приступы бронхиальной астмы в мае 2009 г., июле и августе 2011 г., августе 2012 г., августе 2013 г., не потребовавшие госпитализации. Периодически отмечаются обострения аллергического ринита, купируемые назначением Назонекса. На рисунке 1 представлена динамика клинических данных и терапии пациента.
Последняя госпитализация в МДГКБ в возрасте 6 лет с направляющим диагнозом: синдром Крузона, наследственная форма. Синдромальный краниостеноз. Синдром внутричерепной гипертензии. Застойный диск зрительного нерва, частичная атрофия зрительного нерва, миопия высокой степени. Рецидивирующий синдром крупа. Бронхиальная астма, тяжелое течение, ремиссия. Бронхоэктатическая болезнь.
Аллергический ринит, ремиссия. Ларингомаляция. Задержка психомоторного развития.
Настоящая госпитализация – плановая. Ребенок находился на стационарном лечении в МДГКБ с 11.09.13 по 25.13.13. При поступлении состояние расценивалось как тяжелое по основному заболеванию. При осмотре рвоты, судорог нет. Катаральных явлений нет. Кашель редкий, непродуктивный. Грудная клетка деформирована, не вздута. Одышки нет. Перкуторно звук с коробочным оттенком. Аускультативно дыхание жесткое, хрипов нет, ЧД 24 в минуту.
За время нахождения в стационаре ребенок обследован.
Общий анализ крови и биохимический анализ крови – без патологии.
По данным КТ черепа, обнаруживаются КТ-признаки краниостеноза по типу брахиоцефалии (рис. 2). Двусторонний экзофтальм.
По данным рентгенографии органов грудной клетки - легочные поля без очаговых и инфильтративных изменений. Легочный рисунок не изменен. Корни легких структурны, не расширены. Тень средостения не смещена, не расширена. Диафрагма расположена обычно. Контуры диафрагмы четкие, ровные. Видимые плевральные синусы свободны.
Выписан с рекомендациями продолжения базисной терапии бронхиальной астмы и аллергического ринита
.Рисунок 1. Компьютерная томограмма пациента А. Реконструкция в режиме 3D. Объяснения в тексте
Данное наблюдение иллюстрирует развитие и сочетание рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания у ребенка с редкой синдромальной патологией, каждое из которых заслуживает отдельного рассмотрения.
Рецидивирующий синдром крупа. Рецидивы синдрома крупа – не редкость. По данным ретроспективного исследования, проведенного в Бельгии и включавшего детей в возрасте 5-8 лет, 16% из них перенесли круп, а у 5% отмечались ≥3 эпизодов крупа [10]. В развитие рецидивирующего (спастического) крупа важнейший вклад вносит атопия. Хроническое аллергическое воспаление при рецидивирующем крупе документируется высоким уровнем общего IgE, интерлейкинов 3, 4, 6, 8, фактора некроза опухолей α, низким содержанием интерферона γ; снижением содержания CD4+ Т-клеток и повышением CD8+ Т-клеток, снижением фракции NK-клеток (CD16+), ослаблением функции клеток системы мононуклеарных фагоцитов [11]. Частота развития бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим синдромом крупа в анамнезе составляет от 17% [12] до 37,3% [13]. Рецидивирующая и хроническая обструкция верхних дыхательных путей у нашего пациента была связана с трахеомаляцией. Однако, как показало динамическое наблюдение (развитие повторных эпизодов бронхиальной обструкции) и проведенное аллергологическое обследование (сенсибилизация к непищевым и неинфекционным аллергенам), помимо этого анатомического фактора, рецидивирующий синдром крупа имел атопический генез, транформировавшись в бронхиальную астму.
Бронхиальная астма. Диагностика бронхиальной астмы у детей первых пяти лет жизни является трудной задачей. К причинам этого относят широкую распространенность эпизодов свистящих хрипов в грудной клетке и кашля у детей даже в отсутствие астмы, особенно в возрасте младше 3 лет; ограниченную возможность/невозможность тестирования функции легких. Поэтому диагноз бронхиальной астмы в данной возрастной группе основывается на жалобах, данных анамнеза и осмотра. Оценка проявлений и степени тяжести заболевания основывается обычно на впечатлениях третьего лица (родственников/ не родственников ребенка) [14]. В то же время большая часть случаев манифестации заболевания происходит в возрасте 23 лет, как это имело место и у нашего пациента. Большим достижением в разработке диагностических критериев бронхиальной астмы у детей явились Международные рекомендации по астме у детей рабочей группы из 44 экспертов из 20 стран PRACTALL (Practical Allergology) Pediatric Asthma Group. Согласно этому документу, персистирующая бронхиальная астма диагностируется при сочетании бронхиальной обструкции со следующими факторами: клиническими проявлениями атопии (экзема, аллергический ринит, конъюнктивит, пищевая аллергия), эозинофилией и/или повышенным уровнем общего IgЕ в крови; специфической IgE-опосредованной сенсибилизацией к пищевым аллергенам в грудном и раннем детском возрасте и к ингаляционным аллергенам в последующем; сенсибилизацией к ингаляционным аллергенам в возрасте до 3 лет, прежде всего при сенсибилизации и высоком уровне экспозиции бытовых аллергенов в домашних условиях; наличием бронхиальной астмы у родителей [15]. Именно с учетом этих критериев у пациента была диагностирована бронхиальная астма.
Бронхоэктазы. Бронхоэктазы достаточно редко диагностируются у пациентов с бронхиальной астмой. По данным И.В. Макарова (1964), С.Ю. Каганова (1966), при бронхографическом исследовании детей, больных бронхиальной астмой, бронхоэктазы были выявлены всего у 4-5% больных [16, 17]. Более поздние исследования демонстрируют еще более низкую частоту бронхоэктазов у пациентов с астмой. Так, в исследовании О. Säynäjäkangas и соавт. (1997) частота бронхоэктазов у пациентов с астмой составила 1,8% [18]. В исследовании I.K. Oguzulgen и соавт. (2007), включавшем 1 620 пациентов с астмой, бронхоэктазы были выявлены у 51 (3%) больного. У 50% из этих пациентов отмечалась тяжелая астма, у 2/3 пациентов астма была диагностирована раньше, чем бронхоэктазы [19]. Данных о диагностике бронхоэктазов у детей с синдромом Крузона мы не обнаружили. Вместе с тем с учетом этиологии данного синдрома (мутации гена FGFR2) формирование бронхоэктазов представляется патогенетически закономерным. Известно, что факторы роста фибробластов (FGF) вовлечены во многие процессы формирования легких на протяжении всего периода их морфогенеза. FGFR2b является рецептором, который во время легочного морфогенеза передает сигналы от FGF10, для того чтобы управлять начальным процессом ветвления зачатков бронхов [20].
Литература
1. Неонатальная хирургия. Под ред. Ю.Ф. Исакова, Н.Н. Володина, А.В. Гераськина. М.: Династия, 2011: 264-281.
2. Джонс КЛ. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник. М.: Практика, 2011: 492-505.
3. Glaser RL, Jiang W, Boyadjiev SA et al. Paternal Origin of FGFR2 Mutations in Sporadic Cases of Crouzon Syndrome and Pfeiffer Syndrome. Am J Hum Genet., 2000, 66 (3): 768-777.
4. Lowe LH, Booth TN, Joglar JM et al. Midface anomalies in children. Radiographics, 2000, 20 (4): 907-922.
5. Beck R, Sertie AL, Brik R, Shinawi M. Crouzon syndrome: association with absent pulmonary valve syndrome and severe tracheobronchomalacia. Pediatr Pulmonol., 2002, Dec, 34 (6) :478-481.
6. Davis S, Bove KE, Wells TR et al. Tracheal cartilaginous sleeve. Pediatr Pathol., 1992, May-Jun, 12 (3): 349-364.
7. Devine P, Bhan I, Feingold M et al. Completely cartilaginous trachea in a child with Crouzon syndrome. Am J Dis Child., 1984, Jan, 138 (1): 40-43.
8. Brouillette RT, Fernbach SK, Hunt CE. Obstructive sleep apnea in infants and children. J. Pediatr., 1982, 100: 31-40.
9. Noonan JA. Cor pulmonale. In: Kendig’s disorders of the respiratory tract in children. Ed. by V. Chernick et al. Philadelphia: WB Saunders, 1997: 826-37.
10. Van Bever HP, Wieringa MH, Weyler JJ et al. Croup and recurrent croup: their association with asthma and allergy. Eur. J. Pediatr., 1999, 158: 253-257.
11. Кладова О.В. Иммунопатогенез, клиника и лечение рецидивирующего крупа у детей. Автореф. дисс. … д.м.н. М., 2003: 44.
12. Старикова М.Г. Клинико-иммунологическая характеристика рецидивирующих ларинготрахеитов у детей, лечение и профилактика. Автореф. дисс. … .к.м.н. Екатеринбург, 2004: 24.
13. Nicolai T, Mutius E. Risk of asthma in children with a history of croup. Acta Paediatr., 1996, 85: 1295-1299.
14. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2011 г.). Под ред. А.С. Белевского. М.: РРО, 2012: 108.
15. Геппе НА, Ревякина ВА. Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей PRACTALL. Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2008, 1: 60-68.
16. Макаров И.В. Трахеобронхиальной дерево у детей в норме и при бронхиальной астме (бронхографические наблюдения). Дисс. … д.м.н. М., 1963.
17. Каганов С.Ю. Некоторые вопросы клиники и патогенеза бронхиальной астмы у детей. Дисс. … д.м.н. М., 1966.
18. Säynäjäkangas O, Keistinen T, Tuuponen T, Kivelä SL. Links between hospital diagnoses of bronchiectasis and asthma. Allergy, 1997, 52 (11): 1120-2.
19. Oguzulgen IK, Kervan F, Ozis T et al. The impact of bronchiectasis in clinical presentation of asthma. South Med J., 2007, 100 (5): 468-71.
20. Rutter M, Post M. Molecular Basis for Normal and Abnormal Lung Development. The Newborn Lung: neonatology questions and controversies. Ed. By E. Bancalary. Elseiver, 2008: 3-41.
