В России доля пациентов с III-IV стадией рака желудка превышает 70%. Хирургический метод является основным методом лечения этой патологии. Только хирургическое лечение получают более 76% операбельных пациентов. Оптимальной операцией следует считать гастрэктомию или субтотальную резекцию с лимфодиссекцией D2. Такой объем операции позволяет достоверно улучшить результаты лечения и грамотно установить стадию заболевания. Однако, анализ отдаленных результатов оперативного лечения рака желудка позволяет усомниться в целесообразности дальнейшего наращивания хирургической агрессивности при этой патологии. В структуре рецидива рака после операции основное место принадлежит локо-регионарному рецидиву и перитонеальной диссеминации. Это характеризует рак желудка, как опухоль с высоким риском лимфогенного и имплантационного метастазирования.
Неблагоприятными прогностическими факторами ранней перитонеальной диссеминации и метастатического поражения парааортальных лимфатических узлов являются: уровень инвазии опухоли до серозной оболочки (уровень инвазии SE или T3 по TNM); метастатическое поражение лимфатических узлов второго этапа метастазирования (N-II); М+, в том числе наличие свободных опухолевых клеток в перитонеальной жидкости (Cy+). К дополнительным факторам неблагоприятного прогноза можно отнести: размеры опухоли более 7 см в наибольшем измерении, неблагоприятный гистологический вид опухоли (недифференцированная аденокарцинома, перстневидно-клеточный рак), диффузно-инфильтративный тип роста (Борман-IV), локализацию опухоли (дно желудка, верхняя треть тела на задней стенке), уровень инвазии до субсерозного слоя (SS, что соответствует Т2 по TNM), молодой возраст пациента (с длительным предполагаемым периодом жизни у здоровых лиц соответствующей возрастной группы).
На сегодняшний день, наиболее перспективное направление в хирургии рака желудка у этих пациентов мы видим не в расширении объемов оперативного вмешательства, а в более широком применении комбинированных или комплексных методов на возможно более ранних сроках лечения и направленных на усиление локо-регионарного контроля.
На кафедре онкологии ЦПК и ППС Нижегородской государственной медицинской академии на базе ГУЗ «Нижегородского областного онкологического диспансера» с ноября 2006 года начато исследование по изучению переносимости и эффективности схемы комплексного лечения рака желудка. Схема включает в себя четыре этапа: оперативное лечение (гастрэктомия или радикальная резекция с лимфаденэктомией D2), эндолимфатическая полихимиотерапия в раннем послеоперационном периоде, послеоперационная лучевая терапия на фоне радиомодификации капецитабином и системная внутривенная полихимиотерапия. Показанием к применению комплексного метода лечения является наличие описанных выше факторов неблагоприятного прогноза.
Эндолимфатическая полихимиотерапия проводится в лимфатические сосуды стопы на следующий день после удаления дренажей из брюшной полости (5-8 сутки после операции). Одномоментно вводится 750 мг 5-фторурацила, 100 мг этопозида и 3,0 грамма цефтриаксона. Процедура повторяется дважды с недельным интервалом между введениями, что обусловлено длительным (до 7 дней) депонированием препаратов в лимфатических узлах и коллекторах. Особенности фармакодинамики химиотерапевтических препаратов при эндолимфатическом введении приводит к существенному снижению токсичности и увеличении селективности воздействия, что позволяет начать комплексное лечение в максимально ранние сроки после операции.
Можно выделить следующие механизмы увеличения эффективности и снижения токсичности препаратов при эндолимфатическом введении:
- Препарат вводится непосредственно в регионарную лимфатическую систему и достигает опухоль и зоны лимфогенного метастазирования, минуя малый и большой круги кровообращения и органы, в которых происходит его инактивация.
- Достигается максимальная концентрация препарата в очаге поражения (брюшной полости) и минимальная в органах мишенях его токсического действия.
- Происходит депонирование препарата в лимфатической системе зоны поражения, что обеспечивает его длительный контакт с опухолевой клеткой перекрывающий по времени все фазы клеточного цикла (больше шансов «застать» клетку в наиболее чувствительную для химиотерапии фазу цикла).
- Происходит абсорбция препарата белками (альбуминами) форменными элементами лимфы, биомодификация их свойств, повышение туморотропности и снижение токсичности.
- Промывание лимфатического коллектора под давлением приводит к механическому “вымыванию” биологических тромбов, что ликвидирует блокаду лимфоузлов и тем самым стимулирует лимфопоэз.
- Введение агрессивных препаратов в лимфатическую систему является для нее стрессовым фактором, что приводит к выраженной иммуностимуляции.
- Лимфатическая система обладает обширными рецепторными связями, раздражение которых активирует гипоталламо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что приводит к нормализации нейрогуморального фона организма.
Таким образом, при эндолимфатическом введении цитостатика максимальная концентрация препарата достигается в лимфатических коллекторах брюшной полости, в том числе и парааортальных лимфатических узлах, и перитонеальной жидкости, что соответствует направлению лимфогенной и имплантационной диссеминации рака желудка. Благодаря низкой токсичности возможно проведение эндолимфатической полихимиотерапии в раннем послеоперационном периоде для обеспечения ранней пролонгированной защиты пациента в интервале между хирургическим лечением и началом системной лекарственной терапии.
Системная внутривенная лекарственная терапия проводится через неделю после второго эндолимфатического введения химиопрепаратов, что соответствует третей недели после операции. Схемы для проведения адъювантного лечения, помимо критерия эффективности, должны отвечать критериям переносимости, токсичности, удобства применения и экономической обоснованности. Учитывая профилактический, а не лечебный, характер воздействия, требования к соблюдению указанных критериев должны быть строже, чем при терапии диссеминированных форм рака желудка и диагностированного рецидива заболевания. Опираясь на опыт лечения диссеминированных форм, в качестве возможного варианта мы остановились на схеме ELF: этопозид 120 мг/м2 – 50-минутная внутривенная инфузия в 1, 2 и 3-й день, лейковорин 150 мг/м2 – 10-минутная внутривенная инфузия в 1, 2 и 3-й день, 5-фторурацил 500 мг/м2 – 50-минутная внутривенная инфузия в 1, 2 и 3-й день. Всего проводим 5 курсов с интервалом 3 недели.
В лечении операбельного рака желудка используют лучевую терапию в связи с большой долей локорегионарной прогрессии заболевания. По мнению G. Delaney et al., данный метод лечения может быть показан у 68% пациентов. Курс лучевой терапии мы проводим на послеоперационном этапе между первым и вторым курсами полихимиотерапии на источнике тормозного излучения Philips-SL 75 по схеме дробно-протяженного фракционирования дозы на фоне приёма капецитабина (Кселоды) в суточной дозе 1650 mg/m2 в качестве радиомодификатора. Суммарная очаговая доза 40 Гр подводится за 20 сеансов с перерывами на выходные дни.
При послеоперационном облучении появляется возможность удаления опухоли сразу после установления диагноза без задержки, связанной с курсом лучевой терапии, точно известна распространённость и морфологическое строение новообразования, нет негативного влияния на ход операции, появляется возможность установить границы поля облучения с помощью рентгеноконтрастных меток, исключаются противопоказания для комбинированного лечения, связанные с осложнениями со стороны опухоли (дисфагия, стеноз выходного отдела, угроза развития кровотечения или прободения опухоли).
Использование пероральной формы 5-фторурацила (капецитабина - Кселоды) в качестве радиомодификатора считаем оптимальным. Кселода – пероральный цитостатик, избирательно активирующийся в опухолевой клетке до активного метаболита 5-фторурацила под действием фермента тимидинфосфорилазы. Особенности фармакодинамики препарата обусловливают высокую селективность воздействия и связанную с этим низкую токсичность. Это позволяет использовать капецитабин у пациентов, ослабленных после проведенного обширного оперативного вмешательства. Кселода обладает уникальным профилем безопасности благодаря механизму опухолевой трансформации капецитабина в 5-ФУ непосредственно в раковой клетке Важным является и пролонгированный характер воздействия препарата. Двукратный прием капецитабина обеспечивает эффективную концентрацию активного метаболита 5-фторурацила в опухолевых клетках в течение суток. Следует отметить и удобство пероральной формы. Пациент принимает препарат самостоятельно, что снижает нагрузку на медицинский персонал и позволяет проводить лечение в амбулаторном режиме.
С ноября 2006 года на базе ГУЗ «Нижегородского областного онкологического диспансера» по указанной схеме пролечено 14 пациентов с диагнозом рак желудка IIIA-IV стадии. Максимальный срок наблюдения после завершения лечения 20 месяцев, минимальный 4 месяца, что не позволяет делать адекватные выводы об эффективности лечения. Из 14 пациентов живы без признаков рецидива 13. Одна пациентка погибла после 3-его курса системной полихимиотерапии от фебрильной нейтропении. Еще одна пациентка не завершила курс лечения в связи с необходимостью выполнения повторной операции по поводу спаечной кишечной непроходимости. Двенадцать пациентов полностью завершили курс лечения. При проведении эндолимфатической полихимиотерапии системных осложнений не было, отмечались местные осложнения виде лимфангита и отека конечности на стороне введения препарата в половине случаев. Все осложнения купированы консервативно применением местных мазей. При проведении системной полихимиотерапии отмечен 1 случай фебрильной нейтропении. Других осложнений III-IV степени не было. Основными осложнениями являлись гематологическая токсичность I-II ст., гастроинтестинальная токсичность I-II ст. и печеночная токсичность I ст. При проведении курса лучевой терапии лучевых осложнений III-IV степени не было. Основным осложнением являлась гастроинтестинальная токсичность I-II ст. Специфическим осложнением применения капецитабина в качестве радиомодификатора являлась лимфопения I-II степени, которую во всех случаях удалось купировать консервативно. Других специфических осложнений, в том числе и ладонно-подошвенного синдрома, отмечено не было.
При запущенном метастатическом раке желудка (МРЖ) единственным методом лечения является химиотерапия, которая статистически достоверно увеличивает общую выживаемость больных (с 3–4 до 9–12 месяцев по сравнению с поддерживающей терапией), улучшая качество их жизни. Существующие на сегодняшний день стандарты химиотерапии в первой линии лечения больных МРЖ включают фторпроизводные пиримидина, в т. ч. капецитабин, который в нескольких исследованиях II фазы продемонстрировал свою эффективность как в монотерапии, так и в комбинациях. Интерес представляют результаты изучения сравнительной эффективности капецитабина и фторурацила в первой линии лечения больных МРЖ, полученные в нескольких рандомизированных исследованиях III фазы. В исследовании REAL-2 в четырех лечебных группах сравнивалась эффективность трехкомпонентных режимов химиотерапии с включе- нием эпирубицина (Е), цисплатина (С) или оксалиплатина (О), фторурацила (F) или капецитабина (X) в первой линии лечения больных МРЖ и кардиоэзофагеальным раком (n=1003). Частота объективного ответа в группах ECF, EOF, ECX и EOX составила 41, 42, 46 и 48%, а одногодичная выживаемость - 37,7; 40,4; 40,8 и 46,8% соответственно. Таким образом, комбинации на основе капецитабина (ECX и EOX) характеризовались лучшими показателями эффективности и выживаемости. В исследовании ML17032, в котором сравнивалась эффективность комбинаций XP (капецитабин, цисплатин; n=160) и FP (фторурацил, цисплатин; n=156) в первой линии лечения больных МРЖ, режим на основе капецитабина обеспечивал увеличение частоты объективного ответа до 46% (против 32% в группе FP) и медианы общей выживаемости до 10,5 месяца (против 9,3 – в группе FP). Данных о существенном увеличении медианы времени до прогрессирования получено не было (5,6 и 5,0 месяцев в группах XP и FP). В 2009 г. были опубликованы данные мета-анализа, в котором суммировались результаты исследований REAL-2 и ML17032 (n=1318). Медиана общей выживаемости оказалась достоверно более высокой при использовании капецитабина (n=654) в сравнении с фторурацилом (n = 664): 10,7 и 9,5 месяцев соответственно (р=0,02). Общая частота ответа на терапию также была выше в группе капецитабина: 45,6 и 38,4% (р=0,006).
Таким образом, капецитабин продемонстрировал преимущество при сравнении с фторурацилом. С учетом невысокой эффективности комбинированной химиотерапии при МРЖ (частота объективного ответа – 35–65%), а также низкой выживаемости в этой группе больных, не превышающей 12 месяцев, большой интерес представляет изучение эффективности комбинаций химиотерапии с “таргетными” препаратами. На сегодняшний день опубликованы промежуточные результаты исследования ToGA (n=584), в котором добавление трастузумаба (Герцептина) к стандартной химиотерапии позволило увеличить общую выживаемость больных HER2- позитивным МРЖ (13,5 месяца против 11,1; p=0,0048; отношение рисков – 0,74, 95% доверительный интервал – 0,60–0,91), повысив общую эффективность комбинации (полный и частичный регресс опухоли) с 34,5 до 47,3% (p=0,0017). Интерес представляет тот факт, что более 90% исследователей выбрали в этом исследовании комбинацию цисплатина с капецитабином, а не с 5-фторурацилом.
Так же активно разрабатываются методы адъювантной и неоадъювантной химиолучевой терапии в лечении больных местнораспространенным РЖ. Например, в японском исследовании III фазы ACTS-GC (n=1059) 12-месячное адъювантное пероральное применение в качестве монотерапии у больных резектабельным (R0, D2) РЖ II–III стадий производного фторпиримидина S-1 позволило достоверно увеличить показатели общей 3-летней выживаемости с 70 до 80% в сравнении с контрольной группой наблюдения. Согласно существующим рекомендациям NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2009), капецитабин входит в состав как неоадъювантной, так и адъювантной химиолучевой терапии у больных операбельным РЖ. Целесообразность применения капецитабина и в монотерапии, и в комбинации с цисплатином была доказана в нескольких исследованиях II фазы.
Выводы
* Рак желудка – опухоль с высоким риском лимфогенного и имплантационного метастазирования. Хирургический метод лечения достиг предела своих возможностей. Улучшение отдаленных результатов и качества жизни пациентов может быть достигнуто при использовании мультидисциплинарного подхода.
* Предложенная схема лечения направлена на усиление локорегионарного контроля заболевания. Применение модифицированного пути введения препаратов и препаратов с селективным механизмом действия позволяет существенно снизить токсичность воздействия и максимально приблизить начало лечения к моменту операции. Первые результаты применения указанной схемы продемонстрировали безопасность и хорошую переносимость предложенной методики.
* Для оценки эффективности предложенной схемы считаем необходимым увеличить количество пролеченных пациентов и сроки наблюдения за ними.
* Кселода является оптимальной альтернативой длительным инфузиям фторурацила, обладает благоприятным профилем токсичности и доказанной эффективностью. Все это в сочетании с отсутствием необходимости установки центрального венозного доступа и связанных с ним рисков инфицирования, а также венозной тромбоэмболии делает капецитабин стандартным компонентом терапии как метастатического, так и операбельного рака желудка.
