Одной из самых важных проблем фармакотерапии является поражение печени, возникающее в результате приема медикаментов. Многие антибактериальные, противотуберкулезные, антипротозойные и противогрибковые средства, препараты натуральных и синтетических половых стероидов, парацетамол и многие другие лекарственные средства являются гепатотоксичными. Лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых гепатотоксических реакций занимают средства противоопухолевой химиотерапии.
Так, Berkovitch M. с соавт. сообщают о выраженной гепатотоксичности 6-меркаптопурина, используемого для лечения детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом. По данным Hofmann M.A. и др., лечение больных диссеминированной меланомой с использованием высоких доз препаратов платины (цисплатина и карбоплатина) приводит к возникновению тяжелых (3--4) степеней поражения печени в 2% случаев.
Диагностика лекарственных поражений печени затруднена, т.к. клиническая картина может имитировать заболевания печени другой этиологии. Для точной постановки диагноза необходимо тщательно собирать анамнез (уточняя все принимаемые препараты и биодобавки). Особенно важно выяснить, какие лекарства пациент принимал за последние несколько месяцев, т.к. действие некоторых антибиотиков (таких как Амоксиклав и Эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период составляет до 6 недель. При возникновении подозрения на другую патологию печени необходимо провести серологические тесты на вирусный гепатит, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела. В некоторых случаях назначают исследования железа крови, церулоплазмина и определение фенотипа a1-антитрипсина. Для исключения заболеваний желчевыводящих путей проводят ультразвуковое исследование. Перед постановкой окончательного диагноза необходимо выявить или исключить гипотензию, сепсис, ишемическую болезнь сердца и алкоголизм, а также наследственную недостаточность ферментной системы печени.
При повреждении паренхимы печени различной этиологии, например, лекарственными препаратами или их метаболитами, при вирусном и аутоиммунном гепатите, а также при некоторых инфильтративных нарушениях, таких как гемохроматоз, дефицит a1-антитрипсина и жировое повреждение печени, наблюдается увеличение уровня аминотрансфераз. Щелочная фосфатаза и ГГТП могут быть незначительно повышены при некоторых других заболеваниях, но при отсутствии обструкции желчных путей или значительного нарушения функционирования печени уровень билирубина остается нормальным. Наиболее частой причиной повышения АЛТ является токсичность лекарственных средств. При длительном приеме повреждающего печень препарата уровень АЛТ часто повышается, но ее значения не превышают 300 Ед/л. Поражение печени часто вызывают НПВП, антибиотики, статины, препараты для купирования приступов, цитостатики, противовирусные препараты, особенно применяемые для лечения вируса иммунодефицита человека. При употреблении вышеперечисленных препаратов необходимо постоянно контролировать уровень ферментов печени. В настоящее время все большее значение придается поражениям печени, вызванным приемом лекарственных трав, но гепатотоксичность многих из них требует дополнительных исследований.
В зависимости от вида повреждения, продолжительности и интенсивности повреждающего воздействия выделены многочисленные морфологические варианты лекарственных поражений печени. Для препаратов, используемых в химиотерапии опухолей, характерны следующие из них [10,12]:
- фиброз (цитостатики);
- стеатогепатит (синтетические эстрогены);
- поражение сосудов печени:
-- расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне (половые стероиды и азатиоприн);
-- пелиоз – морфологический вариант лекарственного поражения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью (синтетические эстрогены, андрогены, антиэстрогеновые препараты (тамоксифен), антигонадотропные препараты);
-- веноокклюзионная болезнь наиболее часто ассоциирована с приемом цитостатиков (циклофосфана, производных мочевины) и характеризуется повреждением в первую очередь мелких печеночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токсическим агентам;
- острый гепатит (андрогены (флутамид);
- канальцевый холестаз (андрогены, эстрогены);
- склерозирующий холангит (5-фторурацил, цисплатин).
Представляем описание случая острого лекарственного гепатита (ОЛГ), вызванного приемом 6-меркаптопурина.
У больного С. 35 лет был диагностирован острый миелобластный лейкоз. Проведено 3 курса цитостатической терапии – CVAMP, VAMP и COAP, включающие прием Винкристина, Метотрексата, 6-меркаптопурина, Циклофосфана, Цитозара, Преднизолона. Течение заболевания осложнилось острым холестатическим гепатитом, лейкопенией, очаговой пневмонией, в связи с чем курс консолидации (Эндоксан, Цитозар, 6-меркаптопурин) был проведен через месяц после перерыва в лечении, длительность его составила 15 дней. При этом сохранялась ремиссия острого лейкоза. Объективно отмечалась иктеричность склер и умеренная гепатомегалия. Биохимические показатели были следующие: уровень билирубина превышал норму в 4,5 раза, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы – в 6 раз. После курса консолидации активность органоспецифических ферментов печени -- глутаматдегидрогеназы (ГГТП) превысила нормальные показатели более чем в 4 раза. Вирусы гепатитов А, В, С, D, Е и G в, маркеры TTV СMV, герпеса 1, 2 типа (HSV) и антинуклеарные антитела в сыворотке крови выявлены не были. Амбулаторно был назначен 6-меркаптопурин, но через 25 дней после начала лечения у больного появился кожный зуд по ночам и периодическое потемнение мочи. Через 46 дней после курса консолидации пациенту был назначен очередной курс лечения основного заболевания в стационаре. Гематологические показатели, в т.ч. и данные стернальной пункции, свидетельствовали о ремиссии острого лейкоза.
Лечение 6-меркаптопурином было продолжено. Больной жаловался на кожный зуд, слабость. При осмотре отмечались желтушная окраска склер и кожных покровов, яркие «печеночные» ладони, при пальпации – увеличенная печень с гладким, болезненным, плотноватым краем. Для уточнения характера желтухи было проведено УЗИ желчного пузыря, при котором выявлены признаки калькулезного холецистита. На ЭРХПГ определялись «дефекты» в общем желчном протоке и желчном пузыре. Был поставлен диагноз желчно-каменная болезнь, холедохолитиаз. От предложенной операции больной отказался. В дальнейшем желтуха продолжала нарастать, усилился кожный зуд. Уровень билирубина увеличивался и превысил 26 норм, преимущественно за счет прямого – 15 норм. Активность щелочной фосфатазы превышала нормальные показатели в 3 раза, аминотрансфераз – в 2. Учитывая нарастание желтухи, данные лабораторных и инструментальных исследований, больному было рекомендовано оперативное лечение по поводу желчно-каменной болезни с холедохолитиазом. При лапаротомии выявлено выраженное сращение между желчным пузырем и большим сальником. Желчный пузырь не увеличен, мягкий, конкрементов не содержал. Для уточнения диагноза пациенту провели пункцию желчного пузыря и биопсию печени. На холангиограмме теней подозрительных на конкременты не обнаружено, контрастное вещество свободно поступало в двенадцатиперстную кишку. Таким образом, данных в пользу механической желтухи получено не было. При гистологическом исследовании ткани печени отмечались дистрофические изменения, внутриклеточное накопление пигмента, медикаментозный холестаз, проявляющийся тяжелым поражением портальных трактов с выраженной инфильтрацией лимфоцитами и эозинофилами.
В связи с этим было высказано предположение о развитии лекарственного гепатита, отменен 6-меркаптопурин, назначен Гептрал в дозе 1200 мг, обладающий холеретическим, холекинетическим, антиапоптотическим, антихолестатическим и цитопротективным эффектами. Через 14 дней желтушное окрашивание склер и кожных покровов уменьшилось, кожный зуд исчез. Уровень билирубина снизился до 3 норм, нормализовался показатель тимолвероналовой пробы и снизилась активность ферментов: глутаматдегидрогеназы, a1-глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз.
Заключение
У наблюдаемого больного на фоне лечения острого миелобластного лейкоза развился ОЛГ. При цитостатической терапии, которая обусловливает продолжительную нагрузку на печень, необходимо изучение в динамике функционального состояния печени в течение всего периода лечения, учитывая гепатотоксическое действие 6-меркаптопурина. При установлении диагноза ОЛГ 6-меркаптопурин необходимо временно отменить и назначить адеметионин (Гептрал) в дозе 800 мг до нормализации печеночных проб печени. Для коррекции лекарственных поражений рекомендовано использовать адеметионин, т.к. он обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект препарата обусловлен внутриклеточной реакцией синтеза глутатиона (рис. 3), который предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.
Синтез глутатиона при введении Гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7-14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400-800 мг (1-2 таблетки) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.
В настоящее время диагностика лекарственных гепатитов затруднена, диагноз «лекарственный гепатит» устанавливается достаточно редко, поэтому статистика развития данного заболевания изучена недостаточно. Выявление медикаментозных поражений печени практически осуществляется на стадии развернутой клинической картины, сопровождающейся желтухой, гепатомегалией, что обусловлено отсутствием единой классификации лекарственных гепатитов. В связи с этим, во-первых, необходимо разработать алгоритм дифференциальной диагностики лекарственных гепатитов, а во-вторых, тщательно изучить свойства лекарственных препаратов и условия, благоприятствующие развитию нежелательных эффектов, что позволит оптимизировать их назначение.
Литература
1. Ballet F. Hepatotoxicity in drug development: detection, significance and solutions. J Hepatol 1997; 26 Suppl 2:26–36.
2. Berkovitch M., Matsui D., Zipursky A., Blanchette V.S., Verjee Z., Giesbrecht E., Saunders E.F., Evans W.E., Koren G. Hepatotoxicity of 6-mercaptopurine in childhood acute lymphocytic leukemia: pharmacokinetic characteristics. Med Pediatr Oncol. 1996 Feb;26(2):85-9.
3. Danan G., Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs—I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993; 46:1323–30.
4. Degott C., Feldmann G., Larrey D., et al. Drug-induced prolonged cholestasis in adults: a histological semiquantitative study demonstrating progressive ductopenia. Hepatology 1992;17:244–51.
5. Hofmann M.A., Gabriel V., Milling A., Kiecker F., Sterry W., Trefzer U. High-dose platinum combination therapy in pretreated patients with disseminated melanoma. Chemotherapy. 2007; 53(6):422-8. Epub 2007 Oct 19.
6. Farrell G. Liver disease caused by drugs, anesthetics, and toxins. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Sleisenger & Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, and management. 7th ed. Philadelphia: Saunders; 2002.
6. Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation. Drug Saf 2001; 24:483–90.
7. Kaplowitz N., Aw T.Y., Simon F.R., Stolz A. Drug-induced hepatotoxicity. Ann Intern Med 1986; 104:826–39.
8. Keays R., Harrison P.M., Wendon J.A., et al. Intravenous acetylcysteine in paracetamol induced fulminant hepatic failure: a prospective controlled trial. BMJ 1991;303:1026–9.
9. Liu Z.X., Kaplowitz N. Immune-mediated drug-induced liver disease. Clin Liver Dis 2002; 6:755–74.
10. Makin A.J., Wendon J., Williams R. A seven year experience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987–1993). Gastroenterology 1995; 109:1907–16.
11. O’Grady J. Paracetamol-induced acute liver failure: prevention and management. J Hepatol 1997; 26 Suppl 1:41–6.
12. Ostapowicz G., Fontana R.J., Schiodt F.V., et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med 2002; 137:947–54.
13. Schi?dt F.V., Rohling F.A., Casey D.L., Lee W.M. Acetaminophen toxicity in an urban county hospital. N Engl J Med 1997; 337:1112–7.
14. Seeff L.B., Cuccherini B.A., Zimmerman H.J., et al. Acetaminophen hepatotoxicity in alcoholics: a therapeutic misadventure. Ann Intern Med 1986; 104:399–404.
15. Smilkstein M.J., Knapp G.L., Kulig K.W., Rumack B.H. Efficacy of oral N-acetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. N Engl J Med 1988; 319:1557–62.
16. Stieger B., Fattinger K., Madon J., et al. Drug- and estrogen-induced cholestasis through inhibition of the hepatocellular bile salt export pump (BSEP) of rat liver. Gastroenterology 2000; 118: 422–30.
