Ю.Э. АЗИМОВА, к.м.н., Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Статья посвящена коморбидности депрессии и алкогольной зависимости. Эти состояния часто сочетаются, но недостаточно диагностируются, поэтому пациенты не всегда получают специфическое лечение. Обсуждаются особенности лечения пациентов с депрессивными расстройствами и алкогольной зависимостью и возможности медикаментозной терапии, направленной на снижение потребления алкоголя.
Употребление алкогольных напитков является неотъемлемой частью культуры во многих странах. Уровень потребления алкоголя значительно различается, однако неуклонный рост алкогольной зависимости отмечается во всем мире. По расчетам экспертов ВОЗ, в России алкогольной зависимостью страдают 10--11 млн человек [37]. Вместе с тем динамично меняются представления об алкогольной зависимости. Если раньше это состояние считалось нарушением поведения, дурной привычкой, то согласно современным представлениям для алкогольной зависимости характерен комплекс когнитивных, эмоциональных и поведенческих нарушений, позволяющих считать алкогольную зависимость болезнью. К сожалению, на сегодняшний день диагноз алкогольной зависимости зачастую ставится на конечном отрезке развития данного заболевания, когда возникают потенциально необратимые изменения нервной системы и внутренних органов. Врач не всегда касается этой проблемы, и пациент не всегда упоминает о ней. Например, в Великобритании 91% пациентов с алкогольной зависимостью не получают никакой медицинской помощи [25].
В последнее десятилетие также отмечается неуклонный рост распространенности и бремени депрессии. Так, по показателю количества лет жизни, потерянных в связи заболеванием (индекс DALY), большое депрессивное расстройство сместилось с 17-го на 11-е место (увеличение на 37%) [24].
Депрессия и алкогольная зависимость имеют двунаправленную взаимосвязь. Депрессия может провоцировать развитие алкогольной зависимости, и алкогольная зависимость может быть одним из этиологических факторов возникновения депрессивного эпизода. Алкоголизм и депрессия увеличивают риск развития друг друга в два раза [8]. Распространенность алкогольной зависимости в течение 12 мес. и в течение жизни у пациентов с большим депрессивным расстройством составляет 3 и 24% соответственно [20]. Длительное злоупотребление высоких доз алкоголя на 40% повышает риск развития депрессии, суицидальных попыток, а также выраженной тревоги и диссомнии [32]. У пациентов с биполярной депрессией злоупотребление алкоголем отмечается особенно часто -- в 55% случаев, и характеризуется более ранним дебютом, высокой коморбидностью с тревожными нарушениями и расстройствами личности, противоправными действиями [31].
Коморбидность депрессии и алкогольной зависимости доказана в нескольких клинических и эпидемиологических исследованиях. В работе F.N. Briere с соавт. было показано, что кумулятивная коморбидность большого депрессивного расстройства и алкогольной зависимости составляет 21% [10]. В крупном 12-летнем обсервационном исследовании отмечено, что алкогольная зависимость увеличивает риск большого депрессивного расстройства, тогда как депрессия увеличивает риск развития алкогольной зависимости лишь у мужчин [11]. Наличие депрессивного и/или тревожного расстройства увеличивает риск рецидива алкогольной зависимости [21]. Согласно расчетам 1,6% от всех лет жизни, потерянных в связи с большим депрессивным расстройством (индекс DALY), можно отнести на счет употребления алкоголя. Сочетание алкогольной зависимости и депрессии сопряжено с большей степенью дезадаптации и высоким риском суицида [10].
Риск развития депрессии зависит от количества потребляемого алкоголя. В крупном исследовании PREDIMED, включившем более 5 500 человек, было показано, что умеренное потребление алкоголя (не более 5--15 г/день) снижает риск развития депрессии, тогда как потребление алкоголя более 2--7 стандартных доз (стандартная доза -- количество алкогольного напитка, в котором содержится этиловый алкоголь в количестве, эквивалентном 10 г чистого спирта -- 30 мл крепкого напитка (40% об.), или 100 мл вина (13% об.), или 250 мл пива (5% об.)) в день) увеличивает риск депрессии [18].
Причинно-следственная связь депрессии и алкогольной зависимости является предметом дискуссии. Не всегда возможно установить, вызвало ли злоупотребление алкоголем депрессию, депрессия привела к злоупотреблению алкоголем или существует третий фактор, который послужил причиной обоих нарушений. Существует точка зрения, что симптомы депрессии являются частью тяжелой алкогольной зависимости, и при прекращении злоупотребления алкоголем, депрессия регрессирует. Очевидно, что злоупотребление алкоголем часто сопряжено с негативными стрессовыми жизненными событиями -- потерей дохода, проблемами в семье и т. д. Хорошо известен факт, что большие дозы алкоголя могут провоцировать эпизоды сниженного настроения. Так, хронический прием больших доз алкоголя вызывает нарушение функций «стрессовой системы», схожих с таковой при депрессии, в частности повышение выделения кортикотропин рилизинг-фактора, активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и вегетативной нервной системы [35]. Эти изменения отмечаются в период злоупотребления алкоголем и в течение 4 нед. после отмены.
Тем не менее в долговременном исследовании, продолжавшемся 30 лет, было показано, что лишь в 31% случаев симптомы депрессии имеют временную связь со злоупотреблением алкоголем, у большинства же пациентов депрессивные эпизоды продолжались свыше периода злоупотребления алкоголем и, следовательно, требовали специфической терапии [32]. Наличие тревожно-депрессивных нарушений может быть предиспозицией злоупотреблению алкоголем. Так, тревожное или депрессивное расстройство повышает риск дебюта алкогольной зависимости (относительный риск составляет 2,69; 95% ДИ 1,37—5,29), но не пагубного потребления алкоголя (относительный риск 0,55; 95% ДИ 0,28—1,09), при этом степень тяжести обоих заболеваний положительно коррелирует [9].
Существует общая генетическая предрасположенность к развитию депрессивного расстройства и алкогольной зависимости. Значимость наследственного фактора в развитии депрессии и алкогольной зависимости составляет 35--60% [5]. Так, полиморфизмы генов дофамин-бета-декарбоксилазы (DBH), катехоламинотрансферазы (COMT), м-холинорецепторов (CHRM2) являются факторами риска развития как алкогольной зависимости, так и депрессии, а также могут увеличивать риск суицида при сочетании этих заболеваний [5, 15, 27, 29]. Эти гены регулируют функцию дофаминергической, норадренергической, серотонинергической, холинергической систем мозга. В крупном геномном исследовании были выявлены 10 генов-маркеров коморбидности депрессии и алкогольной зависимости [16].
В исследовании S.W. Feldstein Ewing с соавт. проводилась функциональная магнитно-резонансная томография у пациентов с первичными тревожно-депрессивными нарушениями и алкогольной зависимостью. Изучался ответ на индуцированные алкогольные стимулы. Было получено, что у пациентов с депрессией и алкогольной зависимостью вкус алкоголя вызывает активацию обширных зон головного мозга, включающих островок, полосатое тело, таламус, вентральную область покрышки, достоверно превышающую степень активации таковых у пациентов без депрессии или если в качестве стимула использовался безалкогольный напиток. Более того, величина зоны активации положительно коррелировала с выраженностью депрессии, которая оценивалась по шкале Бека. Та же закономерность отмечалась у пациентов с тревожными нарушениями [17]. Исследование позволило сделать вывод, что наличие тревожно-депрессивных нарушений увеличивает активность головного мозга в отношении стимуляции алкоголем. Указанные выше структуры головного мозга участвуют в формировании аддикции. Так, в вентральной части полосатого тела находится прилежащее ядро, ответственное как за возникновение удовольствия, так и зависимости. Островок регулирует процессы памяти, в т. ч. и воспоминания о полученном удовольствии. Особую роль при депрессии играет активация вентрального ядра покрышки, дофаминергической структуры, регулирующей эмоции, мотивацию, ощущения вознаграждения. При депрессии и алкогольной зависимости отмечается ее значимая активация в ответ на употребление алкоголя. Полученные данные во многом объясняют резистентность пациентов с сочетанием алкогольной зависимости и депрессии к противоалкогольной терапии. В другом исследовании у пациентов с биполярной депрессией и алкоголизмом проводилась магнитно-резонансная спектроскопия [28], позволившая выявить характерные нейрохимические изменения -- дисфункцию глутаматергической системы в дорсолатеральной префронтальной коре [28]. Также у пациентов с алкогольной зависимостью и депрессией были обнаружены специфические морфологические изменения, а именно нарушение связей между клетками глии в орбитофронтальной коре [23]. Эта зона головного мозга участвует в организации памяти, внимания, суждения, планирования поведения. При ее дисфункции возникают нарушения поведения, отсутствие мотивации, апатия -- симптомы, существенно затрудняющие терапию алкогольной зависимости.
Клинические критерии депрессивного расстройства и алкогольной зависимости представлены в таблице 1.
Характерными симптомами депрессии при алкоголизме являются ощущения беспомощности и безысходности, утрата интересов, нарушения аппетита и изменение веса, нарушения сна, раздражительность и ощущение усталости, снижение внутренней энергии, трудности концентрации внимания, необъяснимые боли [31].
Различить депрессию, связанную с приемом алкоголя, и первичную депрессию клинически может быть сложно. Важным дифференциально-диагностическим критерием является дебют депрессивного расстройства, который предшествует развитию алкоголизма. Кроме депрессии, у пациентов с алкогольной зависимостью отмечаются и другие коморбидные нарушения -- тревожные расстройства, расстройства личности, расстройства соматизации. Нелеченая депрессия в сочетании с алкогольной зависимостью значительно повышает суицидальный риск в 5 раз [26]. Для диагностики депрессии и тревоги у пациентов с алкогольной зависимостью рекомендовано использовать шкалу депрессии Бека, госпитальную шкалу тревоги и депрессии, которые валидизированы для пациентов с алкогольной зависимостью [6, 7, 22], шкалу АУДИТ (AUDIT, The Alcohol Use Disorders Identification Test). В повседневной практике для первичной и быстрой оценки алкогольной зависимости можно использовать краткую версию шкалы АУДИТ -- АУДИТ-С (первые 3 вопроса шкалы АУДИТ) [12].
Основным клиническим феноменом, через который происходит развитие алкогольной зависимости у пациентов с депрессией, является крейвинг (непреодолимое желание принять алкоголь). В нескольких исследованиях показано, что выраженность крейвинга является предиктором резистентности к противоалкогольной терапии и положительно коррелирует со степенью тяжести депрессии [12, 14]. Особого 
внимания заслуживают нарушения сна при алкогольной зависимости, сочетающейся с депрессией. Инсомния является одним из наиболее распространенных симптомов тревожно-депрессивных нарушений и встречается у 62% пациентов с алкогольной зависимостью. Спиртные напитки часто употребляют для улучшения сна, но, несмотря на то что алкоголь может способствовать засыпанию, он также может усугублять инсомнию, а также вызывать апноэ во сне [39].
Основные принципы ведения пациентов с алкогольной зависимостью и сопутствующими эмоционально-аффективными нарушениями включают:
1. Раннюю профилактику алкогольной зависимости у пациентов с депрессией и профилактику депрессии у пациентов с алкогольной зависимостью. Необходимо информирование пациентов об основных симптомах этих расстройств, количестве потребляемого алкоголя, считающегося безопасным (дозы рискованного потребления), показаниях для обращения за медицинской помощью.
2. Обязательное использование психотерапевтических и мотивационных методик.
3. Необходимо лечить алкогольную зависимость, включая ее неврологические осложнения, и депрессию как два первичных заболевания -- использовать как противоалкогольные средства, так и антидепрессанты.
4. Длительное наблюдение пациента, профилактика рецидивов алкогольной зависимости и депрессии.
Терапия депрессии у пациентов с алкогольной зависимостью имеет определенные особенности. Согласно международным рекомендациям эффективна когнитивно-поведенческая терапия. Она приводит к снижению количества дней потребления алкоголя, регрессируют позитивные симптомы в течение 12 мес. наблюдения [34]. Другим методом, эффективным у пациентов с алкогольной зависимостью и коморбидной депрессией, является мотивационное интервью. Мотивационное интервью – метод, ориентированный на пациента. Согласно концепции мотивационного интервью потребность изменения поведения возникает из собственных нужд пациента. Практически любой пациент, даже если он не готов отказаться от приема алкоголя, хотел бы контролировать его потребление. В повседневной практике можно использовать краткое вмешательство (brief intervention) [38]. Основным принципом методики является эмпатия, отсутствие осуждения по отношению к пациенту. Техника включает предоставление прямой, понятной информации, свидетельствующей о том, что врач обеспокоен употреблением пациентом алкоголя, что зачастую имеет сильное воздействие, мотивирующее пациента изменить модель потребления алкоголя. В случае заинтересованности ставятся реалистичные цели, направленные на снижение потребления алкоголя. Проводится динамическое наблюдение, поддержка и поощрение пациента при достижении цели. Далее ставятся новые цели, направленные на улучшение статуса. Процесс занимает длительное время, динамичен и отличается от традиционных отечественных рекомендаций одномоментного полного отказа. Краткое вмешательство используется для пациентов, которые употребляют алкоголь на рискованном для здоровья уровне, не достигающем злоупотребления алкоголем или зависимости [34, 38].
Наличие депрессивного расстройства у пациентов с алкогольной зависимостью является несомненным показанием для назначения антидепрессантов. Среди антидепрессантов препаратами выбора являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). В настоящее время нет убедительных данных, что СИОЗС обладают прямым антиалкогольным действием. Тем не менее они эффективны для лечения депрессии у пациентов с алкоголизмом, а регресс депрессии увеличивает эффективность противоалкогольной терапии [33]. СИОЗС уменьшают потребление алкоголя пациентами с алкогольной зависимостью на 10--70% [1, 3, 4]. Таким образом, если при повторном обращении через 2 нед. после отмены или снижении потребления алкоголя симптомы депрессии и/или тревоги сохраняются, то необходимо назначить антидепрессант или направить пациента к психиатру для решения вопроса о назначении специфической терапии.
Среди СИОЗС преимуществами для лечения алкогольной зависимости обладает эсциталопрам. У эсциталопрама отмечается минимальный риск межлекарственного взаимодействия, что особенно важно для пациентов, не полностью отказавшихся от алкоголя, а снижающих его потребление. В исследование Е.М. Крупицкого и соавт. [2] были включены 60 пациентов, страдающих алкоголизмом в сочетании с депрессией. Пациенты принимали Ципралекс (эсциталопрам) в дозе 10 мг (29 чел.) или плацебо (31 чел.) в течение 3 мес. с еженедельными визитами. Достоверные различия уровня депрессии в группе Ципралекса и плацебо отмечались на 4-й нед. (10,9 балла в группе Ципралекса и 11,9 балла в группе плацебо по шкале Монтгомери -- Асберг, p < 0,05) и сохранялись в течение всего периода наблюдения (13 нед.) (4,4 балла в группе Ципралекса и 7,5 балла в группе плацебо, p < 0,05, (рис. 2). Достоверные различия (2,5 балла в группе Ципралекса и 3,4 балла в группе плацебо по Пенсильванской шкале, р < 0,05) уровня патологической тяги к алкоголю в группе Ципралекса и плацебо отмечались с 5-й нед. и также сохранялись в течение всего периода наблюдения (рис. 3). В группе плацебо достоверной динамики уровня патологической тяги к алкоголю не отмечалось (6,8 балла до начала лечения, 5,8 балла через 5 нед. терапии). Таким образом, Ципралекс эффективно устранял депрессию и тревогу у лиц, страдающих алкогольной зависимостью, уменьшал влечение к алкоголю и способствовал достижению и стабилизации ремиссии алкоголизма [2].
Пациенты с депрессией и алкогольной зависимостью должны получать длительную противоалкогольную терапию с целью профилактики рецидивов. Многообещающим направлением противоалкогольной терапии является концепция не полного отказа от алкоголя, а снижения его потребления. Так, например, даже снижение суточной дозы алкоголя с 80 до 60 мг (8 и 6 доз) в два раза снижает риск смерти от травм, связанных с алкогольным опьянением [30].
До последнего времени доказательная медикаментозная терапия, направленная на снижение потребления алкоголя, была представлена тремя препаратами. В связи с этим появление в Европе нового препарата Селинкро (налмефен), снижающего потребление алкоголя, представляет особый интерес. Препарат модулирует опиоидную систему и обладает с выраженным сродством к μ-, δ- и κ-рецепторам. Селинкро является блокатором в отношении μ- и δ-рецепторов и частичным агонистом в отношении κ-рецепторов. Эффективность Селинкро (налмефен) была доказана в нескольких крупных плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ESENSE 1 [19] был показан достоверно более значимый эффект налмефена по сравнению с плацебо в отношении количества дней тяжелого пьянства (heavy drinking days) и общего потребления алкоголя. Так, при лечении Селинкро число дней злоупотребления в месяц уменьшилось на 58%, а общий средний объем потребления чистого алкоголя в день на 61% в сравнении с плацебо, при приеме которого число дней злоупотребления уменьшилось на 45%, а общий средний объем потребления чистого алкоголя в день снижался на 47%. Разница между двумя группами составила по показателю дней тяжелого пьянства на 2,3 дня в месяц (р = 0,0021); суммарное потребление алкоголя на 1,0 г в день (р = 0,0003) в пользу Селинкро [36].
Похожие данные были получены и в исследовании ESENSE 2 [36]: число дней тяжелого пьянства снизилось на 2,7 в месяц (р = 0,025); суммарное потребление алкоголя на 10,3 г в день (р = 0,040) также в пользу Селинкро. В обоих исследованиях преимущество Селинкро® наблюдалось уже через 1 месяц и сохранялось в течение всего периода исследования. Важно, что побочные эффекты налмефена были умеренными, носили преходящий характер, также не было зарегистрировано клинически значимых различий между двумя группами по изменению жизненно важных показателей.
Таким образом, депрессивные расстройства и алкогольная зависимость часто сочетаются, но недостаточно диагностируются, и пациенты не всегда получают специфическое лечение, несмотря на значимый дистресс и высокий суицидальный риск. Обследование таких пациентов в обязательном порядке нужно включать в скрининг на тревожно-депрессивные нарушения и алкогольную зависимость (рис. 3). Ведение пациентов с сочетанием алкогольной зависимости и эмоционально-аффективных нарушений должно быть длительным, включать психологическую поддержку и специфическую фармакотерапию.
Литература
1. Егоров А.Ю., Крупицкий Е.М., Софронов А.Г. с соавт. Злоупотребление алкоголем у больных, экстренно госпитализированных в больницу скорой помощи. Обозрение психиатрии и медицинской психологии, 2013, 1: 36-41.
2. Крупицкий Е.М., Ериш С.М., Бернцев В.А. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности применения эсциталопрама для коррекции аффективных расстройств у больных алкогольной зависимостью в ремиссии. Вопросы наркологии, 2009, 6: 17-34.
3. Сиволап Ю.П. Антидепрессанты в лечении алкоголизма. Журн невр и психиатр, 2012, 5 (2): 32-35.
4. Alén F, Orio L, Gorriti MÁ, et al. Increased alcohol consumption in rats after subchronic antidepressant treatment. Int J Neuropsychopharmacol., 2013, 16 (8): 1809-18.
5. Baekken PM, Skorpen F, Stordal E, Zwart JA, Hagen K. Depression and anxiety in relation to catechol-O-methyltransferase Val158Met genotype in the general population: the Nord Trondelag Health Study (HUNT). BMC Psychiatry, 2008, 8: 48.
6. Beck, A. & Steer, R. Beck depression inventory: Manual. USA: Harcourt, Brace, Jovanovich. 1987.
7. Beck, A.& Steer, R. Beck anxiety inventory: Manual. USA: Harcourt, Brace, Jovanovich 1990.
8. Boden JM, Fergusson DM. Alcohol and depression. Addiction, 2011, 106 (5): 906-14.
9. Boschloo L, Vogelzangs N, van den Brink W, et al. Depressive and anxiety disorders predicting first incidence of alcohol use disorders: results of the Netherlands Study of Depression and Anxiety (NESDA). J Clin Psychiatry, 2013, 74 (12): 1233-40.
10. Briere FN, Rohde P, Seeley JR, et al. Comorbidity between major depression and alcohol use disorder from adolescence to adulthood. Compr Psychiatry, 2014, 55 (3): 526-33.
11. Bulloch A, Lavorato D, Williams J, Patten S. Alcohol consumption and major depression in the general population: the critical importance of dependence. Depress Anxiety, 2012, 29 (12): 1058-64.
12. Bush K, Kivlahan DR, McDonell MB, et al. The AUDIT alcohol consumption questions (AUDIT-C): an effective brief screening test for problem drinking. Ambulatory Care Quality Improvement Project (ACQUIP). Alcohol Use Disorders Identification Test. Arch Intern Med., 1998, 158 (16): 1789-95.
13. Connolly JM, Kavanagh DJ, Baker AL, et al. Craving as a predictor of treatment outcomes in heavy drinkers with comorbid depressed mood. Addict Behav., 2013, 38 (2): 1585-92.
14. de Timary P, Cordovil de Sousa Uva M, Denoel C, et al. The associations between self-consciousness, depressive state and craving to drink among alcohol dependent patients undergoing protracted withdrawal. PLoS One, 2013, 8 (8): e71560.
15. Edenberg HJ, Foroud T. The genetics of alcoholism: identifying specific genes through family studies. Addict Biol., 2006, 11: 386-396.
16. Edwards AC, Aliev F, Bierut LJ, et al. Genome-wide association study of comorbid depressive syndrome and alcohol dependence. Psychiatr Genet., 2012, 22 (1): 31-41.
17. Feldstein Ewing SW, Filbey FM, Chandler LD, Hutchison KE. Exploring the relationship between depressive and anxiety symptoms and neuronal response to alcohol cues. Alcohol Clin Exp Res., 2010, 34 (3): 396-403.
18. Gea A Beunza JJ, Estruch R, et al. Alcohol intake, wine consumption and the development of depression: the PREDIMED study. BMC Med., 2013, 11: 192.
19. Gual A, He Y, Torup L, van den Brink W, et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur Neuropsychopharmacol., 2013, 23 (11): 1432-42.
20. Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry, 1994, 51 (1): 8-19.
21. Kushner MG, Abrams K, Thuras P, et al. Follow-up study of anxiety disorder and alcohol dependence in comorbid alcoholism treatment patients. Alcohol Clin Exp Res, 2005, 29: 1432-1443.
22. McPherson A, Martin CR. Is the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) an appropriate screening tool for use in an alcohol-dependent population? J Clin Nurs., 2011, 20 (11-12): 1507-17.
23. Miguel-Hidalgo JJ, Wilson BA, Hussain S., et al. Reduced connexin 43 immunolabeling in the orbitofrontal cortex in alcohol dependence and depression. J Psychiatr Res., 2014, 55: 101-9.
24. Murray CJ, Vos T, Lozano R, et al. Disability-adjusted life years (DALYs) for 291 diseases and injuries in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2012, 380 (9859): 2197-223.
25. Nutt DJ, Liam NJ. Addiction. Oxford University Press, 2013.
26. Pompili M, Serafini G Innamorati M et al. Suicidal Behavior and Alcohol Abuse. Int. J. Environ. Res. Public Health, 2010, 7: 1392-1431.
27. Preuss UW, Wurst FM, Ridinger M, et al. Association of functional DBH genetic variants with alcohol dependence risk and related depresssion and suicide attempt phenotypes: results from a large multicenter association study. Drug Alcohol Depend., 2013, Dec 1, 133 (2): 459-67.
28. Prisciandaro JJ, DeSantis SM, Chiuzan C, et al. Impact of depressive symptoms on future alcohol use in patients with co-occurring bipolar disorder and alcohol dependence: a prospective analysis in an 8-week randomized controlled trial of acamprosate. Alcohol Clin Exp Res., 2012, 36 (3): 490-6.
29. Procopio DO, Saba LM, Walter H, et al. Genetic markers of comorbid depression and alcoholism in women. Alcohol Clin Exp Res., 2013, 37 (6): 896-904.
30. Rehm J, Scafato E. Indicators of alcohol consumption and attributable harm for monitoring and surveillance in European Union countries. Addiction, 2011, Mar, 106 (Suppl. 1): 4-10.
31. Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J. Relationships among independent major depressions, alcohol use, and other substance use and related problems over 30 years in 397 families. J Stud Alcohol Drugs, 2013, 74 (2): 271-9.
32. Schuckit MA, Kelsoe JR, Braff DL, Wilhelmsen KC. Some possible genetic parallels across alcoholism, bipolar disorder and schizophrenia. Journal of Studies on Alcohol, 2003, 64: 157-159.
33. Scottish Intercollegiate Guidelines Network. The management of harmful drinking and alcohol dependence in primary care. A national clinical guideline, 2003.
34. Shand F, Gates J, Fawcett J et al. Guidelines for the treatment of alcohol problems. 2003.
35. Sinha R, Fox HC, Hong KA, et al. Enhanced negative emotion and alcohol craving, and altered physiological responses following stress and cue exposure in alcohol dependent individuals. Neuropsychopharmacology, 2009, 34 (5): 1198-208.
36. van den Brink W, Aubin HJ, Bladström A, et al. Efficacy of as-needed nalmefene in alcohol-dependent patients with at least a high drinking risk level: results from a subgroup analysis of two randomized controlled 6-month studies. Alcohol Alcohol., 2013, 48 (5): 570-8.
37. WHO Global Status Report on Alcohol and Health 2014. http://www.who.int/substance_abuse/publications/global_alcohol_report/msb_gsr_2014_1.pdf?ua=1
38. Watson H, Godfrey C, McFadyen A, et al. Screening and brief intervention delivery in the workplace to reduce alcohol-related harm: A pilot randomized controlled trial. Int J Nurs Stud., 2014. pii: S0020-7489 (14) 00170-9.
39. Zhabenko N, Wojnar M, Brower KJ. Prevalence and correlates of insomnia in a polish sample of alcohol-dependent patients. Alcohol Clin Exp Res., 2012, 36 (9): 1600-7.
