Е.Е.АРИНИНА, к.м.н., ст.н.с. лаборатории фармакоэкономики ММА им. И.М.Сеченова
В России сегодня зарегистрировано более 2 млн. больных СД, 85% из которых страдают инсулинонезависимым диабетом, или СД II типа. При этом количество пациентов ежегодно увеличивается на 5–10%. Все это обусловливает широкий выбор и большую востребованность гипогликемических ЛС, а также других препаратов для лечения указанного заболевания.
Самой применяемой группой гипогликемических препаратов до сих пор являются производные сульфонилмочевины (ПСМ). Несмотря на гиперинсулинемию, являющуюся результатом инсулинорезистентности, у больных СД II типа всегда наблюдается более или менее выраженный дефицит (относительный) инсулина, а также нарушение его секреции. Эффект от применения ПСМ обусловлен их способностью стимулировать секрецию эндогенного инсулина и тем самым нивелировать его недостаток.
Представители данной группы связываются со специфическими белками на мембранах β-клеток поджелудочной железы (ПЖ), что приводит к быстрому закрытию АТФ-К+-каналов, пассивному выходу ионов калия из β-клеток, деполяризации мембраны, открытию потенциалзависимых Са2+-каналов и значительному увеличению кальциевого тока внутрь β-клетки. Это, в свою очередь, активирует внутриклеточные системы, контролирующие выброс инсулина. В настоящее время при лечении СД II типа используются ПСМ II и III поколений.
Особенности химической структуры ПСМ II генерации обусловливают их высокое сродство к рецепторам сульфонилмочевины на мембране β-клеток ПЖ. Терапевтический эффект достигается при назначении минимальных доз, на фоне которых возникновение побочных реакций практически исключено.
Из препаратов данного поколения в настоящее время широко используются глибенкламид, глипизид и гликлазид. ПСМ II генерации обладают различной способностью стимулировать секрецию инсулина, что учитывается в каждом конкретном случае при назначении препарата. При большом «стаже» заболевания и выраженной дисфункции β-клеток предпочтение отдается препаратам, которые стимулируют β-клетки в большей степени (традиционный глибенкламид - Манинил 5 мг). А вот в дебюте заболевания, наоборот, терапию начинают с ЛС, в меньшей степени стимулирующих секрецию инсулина и снижающих риск гипогликемии. Это связано с тем, что в начале заболевания секреция инсулина нарушена менее выраженно, а рецепторы β-клеток лучше отвечают на стимуляцию. Здесь предпочтение отдается микронизированному глибенкламиду (Манинил 1,75 или 3,5 мг), ГИТС в форме глипизида (Глибенез Ретард), гликлазиду (Диабетон), а также ПСМ III поколения.
Механизм действия всех ПСМ идентичен, но вызываемый ими секреторный ответ различен. Глибенкламид обладает максимальным сродством к АТФ-зависимым К-каналам β-клеток и оказывает самый мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии. Панкреатическое действие препарата связано со стимуляцией выделения инсулина β-клетками и усилением инсулиносекреторного действия глюкозы. Кроме того, глибенкламид повышает чувствительность β-клеток к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду, что позволяет смоделировать более физиологический профиль постпрандиальной (т.е. через 2 ч после приема пищи) гликемии.
Экстрапанкреатическое действие ЛС основано на повышении чувствительности инсулиновых рецепторов периферических тканей к инсулину за счет стимуляции активности тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, а также подавления глюконеогенеза и гликогенолиза в печени.
Заметим, что упоминавшиеся микронизированные формы глибенкламида характеризуются значительно большей биодоступностью, чем обычный глибенкламид, и большей эффективностью при употреблении в меньших дозах.
Глипизид в настоящее время представлен препаратом Глибенез ретард, представляющим собой гастроинтестинальную терапевтическую систему (ГИТС). Эта форма содержит специальную мембрану, которая в нормальных условиях проницаема для воды, но не для ЛС или осмотического акцептора в структуре препарата. Вода, поступая из ЖКТ в таблетку, увеличивает давление в осмотическом слое, которое «выдавливает» активную часть препарата из центральной зоны. В результате, поступление ЛС из таблетки в ЖКТ осуществляется постоянно и постепенно. Глибенез ретард минимизирует риск гипогликемии, что особенно ценно при лечении пациентов старше 65 лет, у которых выше риск гипогликемий при физических нагрузках и пропуске приема пищи. ЛС снижает уровень глюкозы в крови, стимулируя выброс инсулина; усиливает инсулинотропный эффект пищи.
Гликлазид в современной практике применяется преимущественно в форме таблеток с модифицированным высвобождением (Диабетон МВ), используемых 1 раз в день. Данная форма обладает мягким сахароснижающим эффектом, т.к. стимулирует ранний пик секреции инсулина. В связи с этим препарат безопасен на начальных стадиях СД, а также у пожилых пациентов. Модифицированное высвобождение ЛС в течение всех суток при однократном приеме Диабетона МВ обеспечивается особой структурой препарата: гликлазид здесь заключен в особые гранулы, которые находятся в гидрофильном матриксе препарата.
В целом, гликлазид обладает не только сахароснижающим действием, но и улучшает реологические свойства крови, микроциркуляцию, предупреждает поражение сетчатки при диабетической ретинопатии, проявляет антиоксидантные свойства.
Глимепирид (Амарил, Глемаз) относится к ПСМ III поколения. В отличие от остальных ПСМ, которые на рецепторе АТФ-зависимых К-каналов β-клеток связываются с белком молекулярной массы 140 Kda, глимепирид ассоциируется с протоном 65 Kda, вызывая высвобождение инсулина при нормальном и повышенном уровне глюкозы в крови. Эта особенность объясняет быстрое начало действия препарата и низкий риск гипогликемий не только при физической нагрузке, но и при пропуске приема пищи. Глимепирид, как правило, назначают при впервые выявленном СД II типа, а также при неудовлетворительных результатах лечения другими ЛС.
Другие группы базовых ЛС
Независимо от особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, все ПСМ стимулируют секрецию инсулина в ответ на прием пищи, но не влияют на повышенную продукцию глюкозы печенью и инсулинорезистентность. Из-за этого возникает необходимость их комбинирования с бигуанидами.
Бигуаниды в настоящее время представлены препаратами метформина (Глюкофаж, Сиофор и др.). Данное ЛС тормозит глюконеогенез в печени, повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, замедляет всасывание глюкозы в ЖКТ. Прием метформина значительно снижает базальную (натощак) гликемию в связи с повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину, снижением продукции глюкозы печенью и гликогенолиза, а также увеличением синтеза гликогена. ЛС уменьшает продукцию глюкозы из аланина, пирувата, лактата, глютамина и глицерола вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования ферментов, регулирующих этот процесс. У больных с преобладающей инсулинорезистентностью и ожирением бигуаниды считаются препаратами выбора для нормализации гликемии в дневное время.
Комбинированная терапия ПСМ и бигуанидов показана при отсутствии эффекта от монотерапии, а также при плохой переносимости отдельной группы гипогликемических ЛС. Сочетание препаратов позволяет применять их в меньшей дозе и тем самым уменьшить побочные эффекты. Отметим, что в настоящее время применяются комбинированные препараты Глибомет и Глюкованс, содержащие метформин и глибенкламид. Они одновременно стимулируют секрецию инсулина, подавляют продукцию глюкозы печенью и снижают инсулинорезистентность.
Особое место среди ЛС для базовой терапии СД II типа занимают репаглинид (Ново-Норм) и ЛС из подгруппы глитазонов, к которым относятся пиоглитазон (Актос) и росиглитазон (Авандия).
Ново-Норм является регулятором постпрандиальной концентрации глюкозы с опосредованным действием через β-клетки ПЖ. Блокируя АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток при посредстве белков-мишеней, он вызывает деполяризацию этих клеток и открытие Ca2+-каналов, а повышенный приток Ca2+ индуцирует секрецию инсулина. Препарат обеспечивает быстрое высвобождение инсулина из β-клеток с последующим быстрым снижением гликемии. Стимулирующее действие препарата на секрецию инсулина является глюкозозависимым.
Действие глитазонов, в свою очередь, включает в себя стимуляцию рецепторов в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. При их активации изменяется транскрипция генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. В результате периферические ткани организма более эффективно отвечают на эндогенный инсулин. Глитазоны блокируют липолиз, уменьшают количество свободных жирных кислот в крови, влияют на перераспределение жировой ткани из абдоминальной области в подкожную. Кроме этого, они снижают уровни триглицеридов, повышают концентрацию ЛПВП.
Обратим особое внимание, что прием росиглитазона может повлечь увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому ЛС при появлении соответствующих ухудшений в обязательном порядке отменяется. Использование глитазонов сопровождается увеличением массы тела в среднем на 1-3 кг.
Последними по времени инновационными пероральными гипогликемическими ЛС являются селективные ингибиторы фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) ситаглиптин (Янувия) и вилдаглиптин (Галвус). Избирательное подавление ДПП-4 этими препаратами вызывает повышение как базальной, так и стимулированной приемом пищи секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) из кишечника в системный кровоток в течение всего дня. Подобный результат действия, в свою очередь, обусловливает повышение чувствительности β-клеток к глюкозе, улучшение глюкозозависимой секреции инсулина и, как следствие, нормализации уровня сахара в крови.
Добавим, что вилдаглиптин выпускается еще и в комбинации с метформином (Галвус Мет), который вызывает более выраженное снижение концентрации глюкозы натощак и может назначаться тем пациентам, у которых монотерапия каждым из этих ЛС не приносила искомых результатов. Поскольку через 24 нед. после приема Галвус Мет у некоторых больных может отмечаться снижение систолического и диастолического АД по сравнению с исходным состоянием, средство имеет ограничения по приему при ряде кардиологических заболеваний. В то же время оба компонента препарата улучшают липидный профиль крови.
Последние из названных свойств препарата немаловажны потому, что лечение больных СД II типа не ограничивается только сахароснижающей терапией.
Второй по счету (но не по значимости) целью терапии является поддержание целевых значений АД (на уровне 136/86 мм рт.ст.). Рациональное использование имеющихся на сегодняшний день средств для коррекции гликемии, артериальной гипертензии и дислипидемии позволяет избежать развития тяжелых сосудистых осложнений СД.
Вспомогательная фармакотерапия
Для повышения эффективности применения базовых ЛС в комплексную терапию СД II типа нередко включаются вспомогательные препараты с многосторонним положительным воздействием на обмен веществ. Так, в связи с высокой значимостью в патогенезе СД свободных радикалов, немалую роль играет антиоксидантная терапия. Среди соответствующих ЛС в настоящее время широко используются препараты Мексидол и Мексикор, обладающие эффективностью на молекулярном и клеточном уровнях и прямым действием на углеводно-липидный обмен. Широкий спектр активности препаратов дает возможность при комплексном применении сократить дозы других противодиабетических ЛС и снизить частоту побочных реакций.
Антиоксидантная терапия представлена и другими препаратами, механизм и выраженность действия которых зависят от того, в какой среде они реализуют свое действие. Так, водорастворимая аскорбиновая кислота проявляет антиоксидантную активность в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть защищен от реактивных форм кислорода жирорастворимыми витаминами A (ретинол) и E (токоферол). Что касается защиты внутриклеточных структур, то она осуществляется соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах. К ним относится витаминоподобное вещество тиоктовая (липоевая) кислота (Эспа-Липон, Тиогамма и др.).
Применение витаминных и минеральных соединений при СД продиктовано, помимо прочего, и тем, что больные должны соблюдать диету, которая приводит к уменьшению поступления, нарушению обмена эссенциальных веществ и увеличению потребности в них. В особенности это относится к витамину B1 (тиамину), который играет важнейшую роль в обмене углеводов в нервной ткани, цинку и хрому, необходимым для образования активной формы инсулина, а также к упомянутым витаминным антиоксидантам.
Возвращаясь к тиамину, подчеркнем, что его применение особенно важно в лечении больных с «диабетической стопой», у которых этот витамин вызывает улучшение состояния за счет нейропротекторного действия. В последние годы с этой целью тиамин часто назначается в жирорастворимой форме (бенфотиамин). Эта модификация витамина B1, входящая в состав препаратов Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум, в силу ряда фармакокинетических преимуществ увеличивает накопление тиамина в клетках и повышает его эффективность.
Перечисленные эссенциальные соединения могут применяться больными как порознь, так и в составе комплексных ЛС. Примером последних могут служить препараты Компливит Диабет, Селмевит, сочетающие в своем составе витамины A, E, C, группы B, липоевую кислоту, цинк, хром и другие биологически активные компоненты.
Несколько особняком среди эссенциальных ЛС стоит препарат Дибикор на основе таурина, представляющего собой абсолютно нетоксичный конечный продукт обмена серосодержащих аминокислот. Дибикор уменьшает инсулинорезистентность, снижает базальную и постпрандиальную гликемию, защищает β-клетки ПЖ. Положительно влияет Дибикор и на липидный обмен, снижая уровень общего холестерина, триглицеридов и повышая содержание «хороших» ЛПВП в крови. Восполнение дефицита таурина на фоне СД предупреждает осложнения со стороны сетчатки, миокарда, нарушения реологических свойств крови, а также холестаз. За счет свойств тормозного медиатора таурин уменьшает сопутствующие тревожно-депрессивные расстройства у больных с «диабетической стопой», улучшает у них чувствительность и переносимость нагрузок. Также Дибикор положительно влияет на фосфолипидный состав мембран клеток, обмен Ca2+ и K+, нормализует АД. При регулярном применении препарата повышается эффективность базовых гипогликемических ЛС.
Таблица - в приложении
