В.А. ГОЛОВАЧЕВА, О.Е. ЗИНОВЬЕВА, д.м.н., профессор, Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»
Сахарный диабет (СД) -- одна из самых распространенных причин развития полинейропатии. В соответствии с современной классификацией выделяют типичные и атипичные формы генерализованной диабетической полинейропатии (ДПН), которые имеют различный патогенез и клинические проявления. Рассматриваются вопросы патогенеза и принципы диагностики наиболее распространенной формы -- типичной ДПН. Обсуждаются основные подходы к лечению пациентов с ДПН: 1) контроль уровня гликемии, 3) рекомендации по образу жизни, 3) патогенетическая терапия, 4) симптоматическая терапия. К патогенетической терапии относят использование препаратов альфа-липоевой кислоты (АЛК). Берлитион® -- препарат АЛК, широко применяемый в неврологической практике, доказавший свою эффективность и высокий профиль безопасности в лечении ДПН.
Частота поражения периферической нервной системы при сахарном диабете (СД), по данным разных авторов, варьирует от 12 до 95% [1, 2]. Столь значительный разброс обусловлен особенностями обследованного контингента пациентов, критериями и методами диагностики. Наибольшая частота диабетической нейропатии (ДН) наблюдалась в исследованиях, где в качестве диагностических методов использовались электронейромиография (ЭНМГ) и биотензиометрия (определение порога вибрационной чувствительности) [1, 3]. Диабетическая полинейропатия (ДПН) значимо влияет на качество жизни, снижает трудоспособность пациентов и нередко приводит к инвалидности [3].
Нейропатии, возникающие вследствие СД, различаются по клиническим проявлениям, течению, а также патогенетическим механизмам развития [1]. P.K.Thomas и A.J.Boulton с соавторами выделяют генерализованные, фокальные и мультифокальные формы ДН [1, 4]. В 2009 г., на 19-м Ежегодном Съезде экспертов по изучению ДН Европейской ассоциации по изучению СД и 8-м Международном Симпозиуме по ДН, было принято решение разделить группу генерализованных форм ДН на две подгруппы: типичную и атипичную ДПН [3]. К типичной ДПН относится диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДСПН), которая встречается примерно в 50% всех случаев ДПН [3, 5]. Основу патогенеза ДСПН составляют нарушения метаболизма и микроцикуляции. К атипичной ДПН относят острую болевую нейропатию Элленберга, острую болевую нейропатию, связанную с нормализацией углеводного обмена [3]. Предполагают, что в основе развития атипичной ДПН лежат другие, в том числе дизиммунные, патогенетические механизмы [6].
В настоящей статье анализируется ДСПН -- самая распространенная и наиболее изученная форма ДПН.
Современные представления о патогенезе диабетической полинейропатии
Для практикующего врача знание патогенетических механизмов развития ДПН необходимо для определения тактики ведения пациентов.
В 80-х годах ХХ века основоположник отечественной нейродиабетологии -- Владимир Михайлович Прихожан -- объединил сосудистую и метаболическую теорию развития ДПН, тем самым предвосхитив современные представления о патогенезе ДПН [7]. Лишь в 2001 г. американский ученый Майкл Браунли опубликовал статью в журнале «Nature», в которой проанализировал экспериментальные и клинические данные о биохимических основах патогенеза ДПН и рассмотрел конкретные механизмы нарушения метаболизма, лежащие в основе поражения микроциркуляторного сосудистого русла и нервных волокон [8]. В дальнейшем коллектив американских и немецких ученых развили теорию М. Браунли, опубликовав в 2003 г. результаты экспериментальных исследований, посвященных сложным метаболическим, сосудистым и дизиммунным нарушениям при СД 1 и 2 типа, после чего теория патогенеза ДПН приняла современную структурированную форму [9].
В настоящее время не вызывает сомнений многофакторность патогенеза ДПН [5]. Хроническая гипергликемия -- пусковое звено развития ДПН. В условиях гипергликемии активируется трансмембранный транспорт глюкозы в клетки эндотелия и нервной ткани, повышается ее внутриклеточная концентрация и активируется полиоловый путь утилизации глюкозы [10]. К другим значимым патогенетическим механизмам ДПН относятся повышение продукции свободнорадикального супероксидного аниона, образование активных форм кислорода, развитие оксидативного стресса, блокада гексозаминового пути утилизации глюкозы, образование и накопление конечных продуктов избыточного гликирования (КПИГ) в нервных волокнах, недостаточность эндоневрального кровотока [3, 7].
Выделяют четыре основных патогенетических пути повреждения клетки, индуцируемых гипергликемией: полиоловый, гексозаминовый, путь активации протеинкиназы С и путь образования КПИГ. Хроническая гипергликемия внутри клеток, в нейронах и эндотелиоцитах приводит к нарушению энергетического обмена, повышенной продукции активных свободных радикалов (супероксидов), которые повреждают митохондриальную ДНК, что, в свою очередь, активирует специальные полимеразы (PARP), которые уменьшают активность ключевого фермента гликолиза -- глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (ГАФДГ). В подобных условиях утилизация глюкозы становится невозможной, происходит накопление глицеральдегид-3-фосфата и его метаболитов, активируются альтернативные пути метаболизма глюкозы [10]. Промежуточные продукты обмена глюкозы токсичны, их накопление в нейронах и эндотелиоцитах приводит к развитию нейропатии и ангиопатии. Оксидативный стресс, вызванный избыточным образованием свободных радикалов на фоне недостаточной активности эндогенной антиоксидантной системы, ответственен за нарушение обмена глюкозы [11, 12]. Длительное нарушение метаболизма глюкозы -- один из основных патогенетических механизмов развития ДПН [10].
К факторам, способствующим формированию ДПН относятся возраст, длительность сахарного диабета, уровень гликированного гемоглобина в крови (HbA1c). Обсуждается роль артериальной гипертензии и гиперлипидемии в развитии ДПН [5].
Диагностика диабетической полинейропатии
Своевременно начатое лечение осложнений СД улучшает качество жизни пациентов и предупреждает инвалидизацию. В связи с этим ранняя диагностика ДПН имеет большое практическое значение.
В клинической картине ДСПН доминируют нарушения поверхностной чувствительности в ногах (боль, жжение, онемение, парестезии), позже присоединяются нарушения глубокой чувствительности и снижение рефлексов. Как правило, двигательные нарушения минимальны и проявляются легкой слабостью и гипотрофией мышц голеней и стоп. По результатам ЭНМГ выявляется поражение чувствительных и двигательных волокон в дистальных сегментах нервов конечностей. ДПН может дебютировать с поражения тонких волокон, которое не выявляется при ЭНМГ. В этом случае полезным оказывается проведение ортостатической пробы или количественного вегетативного тестирования (исследования функции вегетативных волокон), а также количественного сенсорного тестирования (исследование тонких волокон, проводящих болевую и температурную чувствительность) [3].
С целью объективизации функционального состояния периферических нервов у пациентов с ДПН и оценки его динамики на фоне проводимого лечения могут быть использованы шкалы TSS (Total Symptom Score -- Общая оценка симптомов) и модифицированная, краткая шкалу NISS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limb -- Оценка нейропатии в нижних конечностях). С помощью TSS оценивают такие неврологические симптомы, как боль, жжение, онемение и парестезии, с помощью NISS-LL – мышечную силу в стопах, ахиллов рефлекс и болевую чувствительность [11]. Важно отметить, что использование указанных шкал позволяет получить объективную информацию о состоянии различных волокон периферических нервов, а время их заполнения не превышает нескольких минут.
Установлено, что в 10% случаев у пациентов с СД наблюдаются полинейропатии недиабетической природы – воспалительные дизиммунные, дистиреоидные, В12-дефицитные, наследственные. Диагноз ДПН может быть поставлен после исключения других причин поражения периферических нервов.
Принципы лечения пациентов с диабетической полинейропатии
Контроль гликемии. Первый этап терапии пациентов с ДПН -- достижение показателей гликемии, близких к норме. Необходимо нормализовать показатель гликированного гемоглобина (HbA1c) до начала лекарственной терапии ДПН [5]. По результатам проведенных исследований, поддержание нормального уровня гликемии у пациентов с СД 1 типа предупреждает развитие как нейропатии, так и других осложнений -- ретинопатии и нефропатии [11]. В отношении пациентов с СД 2 типа -- выводы неоднозначны. Результаты одних исследований подтверждают гипотезу, что контроль уровня гликемии предупреждает развитие соматической и вегетативной ДПН, другие же -- свидетельствуют о развитии ДПН и после достижения нормогликемии, обсуждая в этой связи феномен «гликемической памяти» [5].
Нелекарственная терапия ДПН включает: соблюдение диеты, поддержание физической активности и лечебную гимнастику. Отмечается важность коррекции сердечно-сосудистых факторов риска развития осложнений СД, таких как артериальная гипертензия, ожирение, гиперхолестеринемия, курение [17].
Симптоматическая терапия. Для симптоматической терапии болевой формы ДПН применяют ряд препаратов, эффективность которых доказана в контролируемых исследованиях. Однако следует иметь в виду, что рекомендуемые лекарственные средства уменьшают интенсивность боли, не замедляя процесс прогрессирования ДПН [17].
Для лечения болевой формы ДПН рекомендуются [3, 18]:
1. Антиконвульсанты: прегабалин (уровень доказательности А), габапентин, вальпроаты (уровень доказательности В).
2. Антидепрессанты: амитриптилин, венлафаксин и дулоксетин (уровень доказательности В). Применение амитриптилина может быть ограничено в связи с его возможными побочными действиями в виде сухости во рту, задержки стула и мочи, седативного эффекта, ухудшения когнитивных функций у пожилых пациентов. Рекомендуется проводить постепенное титрование дозы амиитриптилина для снижения вероятности развития побочных эффектов.
3. Опиоиды: трамадол (уровень доказательности В)
4. Крем с капсаицином (уровень доказательности В)
По результатам контролируемого клинического исследования, у 2/3 пациентов с болевой формой ДПН диагностируется тревожное или депрессивное расстройство, а у 95% - нарушения сна [17]. Таким образом, очевидна целесообразность оказания квалифицированной психологической или психотерапевтической помощи пациентам с ДПН [19].
Патогенетическая терапия. Доказано, что одним из ключевых патогенетических механизмов формирования ДПН является оксидативный стресс, приводящий к повреждению эндотелия сосудов и нервных волокон [8]. На сегодняшний день среди всех лекарственных средств, позиционируемых как антиоксиданты, только препараты альфа-липоевой кислоты (АЛК) имеют доказательную базу клинической эффективности при ДПН [2, 11].
АЛК -- липофильный антиоксидант, восстанавливающийся при введении в организм до дигидролипоевой кислоты, которая, в частности, нейтрализует свободные радикалы, супероксиды (рис. 1) [6, 26, 28].
Результаты мета-анализа клинических исследований, подтвердили эффективность АЛК при ДПН в дозе 600 мг/сутки в форме внутривенных инфузий в течение 3 недель [16]. По итогам совещания экспертов в области лечения ДПН в Торонто в 2009 г., АЛК -- единственный препарат, который можно отнести к патогенетической терапии ДПН [6, 17]. Обсуждается возможность внесения АЛК в клинические рекомендации по ведению пациентов с ДПН [20].
Эффективность и безопасность альфа-липоевой кислоты в лечении пациентов с диабетической полинейропатией
Альфа-липоевая кислота в форме раствора для внутривенных инфузий
ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy -- Альфа-липоевая кислота при диабетической нейропатии) -- первое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности АЛК в лечении ДПН при внутривенном введении, проведенное в Германии. По результатам исследования были сделаны выводы: 1) АЛК -- эффективное и безопасное средство лечения ДПН; 2) оптимальная терапевтическая доза АЛК -- 600 мг, так как доза 1200 мг не повышала эффективность лечения, но увеличивала риск развития побочных эффектов (головная боль, тошнота, рвота); 3) шкала TSS признана основным инструментом для оценки эффективности лечения препаратами АЛК [21].
ALADIN III -- второе исследование оценки эффективности внутривенного введения АЛК при ДПН, также проведенное в Германии. По его результатам через 3 недели лечения отмечалось статистически значимое снижение баллов по шкале NIS-LL, уменьшение выраженности позитивной нейропатической симптоматики (боль, жжение, парестезии) и неврологического дефицита [22].
SYDNEY I (Symptomatic Diabetic Neuropathy – Симптоматическая диабетическая нейропатия) -- рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проводимое в России. Результаты исследования показали, что на 4-й неделе от начала лечения было получено статистически значимое уменьшение выраженности симптомов ДПН по шкалам TSS и NIS-LL в сравнении с исходными показателями. Подтверждена клиническая эффективность трехнедельного курса внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг/сутки [23].
NATHAN 2 (Neurological Assessment of Thioctic Acid in Diabetic Neuropathy -- Неврологическая оценка эффективности применения тиоктовой кислоты при диабетической нейропатии) -- крупное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проводимое на базе 33 диабетологических центров США, Канады и Европы. Исследование также подтвердило эффективность трехнедельного курса внутривенного введения АПК [8].
На сегодняшний день остается нерешенным вопрос о продолжительности эффекта и оптимальной длительности курса внутривенныхинфузий АЛК [10]. По результатам российского исследования, дальнейшее улучшение состояния пациентов наблюдалось в течение первого месяца после окончания трехнедельной терапии АЛК, а эффект от лечения существенно снижался через 6 месяцев [24].
Альфа-липоевая кислота в таблетированной форме
Внутривенное введение препарата АЛК возможно не у всех пациентов с СД, например, из-за плохого состояния вен, местных кожных реакций или невозможности, со стороны пациента, проходить амбулаторный или стационарный курс инфузий. Таким образом, особую актуальность приобретает изучение эффективности таблетированной формы АЛК и оценка целесообразности длительной терапии препаратами АЛК с целью профилактики прогрессирования ДПН.
По результатам исследований ALADIN II, SYDNEY II, NATHAN I, на фоне применения таблетированной формы АЛК отмечалось статистически значимое уменьшение выраженности симптомов ДПН [10]. Оптимальная доза АЛК – 600 мг в сутки. По данным рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования NATHAN I, длительная терапия АЛК в дозе 600 мг/сутки в течение 4 лет предупреждает прогрессирование ДПН и развитие синдрома диабетической стопы [25]. Результаты исследования DEKAN (Deutsche KardialeAutonomeNeuropathie -- исследование кардиальной автономной нейропатии) показали положительное влияние АЛК на функцию вегетативных волокон, обеспечивающих иннервацию сердца [22].
Эффективность таблетированной формы АЛК доказана в ряде зарубежных и российских исследований, однако продолжительность терапевтического эффекта и необходимость длительного приема препарата продолжают обсуждаться [10, 16, 19, 26, 27]. Отмечается необходимость проведения новыхрандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективности таблетированных форм АЛК при ДПН с длительным периодом наблюдения за пациентами [16].
Берлитион® -- препарат альфа-липоевой кислоты: эффективность в лечении диабетической полинейропатии
Берлитион® выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий (300 или 600 мг) и таблеток (300 мг).
Терапия препаратом Берлитион® приводит к значительному снижению выраженности позитивных (боль, жжение, парестезии) и негативных (онемение, гипестезия) симптомов ДПН, о чем свидетельствуют результаты открытого исследования, включавшего 24 пациента с ДПН [12]. В ходе исследования все пациенты получали терапию препаратом Берлитион® по схеме: в течение 3 недель – по 600 мг, внутривенно капельно, ежедневно, затем в течение 1 месяца -- также по 600 мг, ежедневно, но уже в таблетированной форме. По окончании лечения достоверная клиническая эффективность (по результатам шкалы TSS) отмечалась у 95,5% пациентов. Наблюдалась тенденция к улучшению вибрационной чувствительности. Побочные эффекты отмечались у 1 пациентки в виде аллергической кожной сыпи. При сравнении полученных данных с результатами предыдущих исследований авторы сделали вывод, что более длительное назначение препарата Берлитион® в форме внутривенно капельных инфузий -- до 20 дней -- эффективнее десятидневного курса инфузий.
У пациентов с ДПН, получающих терапию препаратом Берлитион®, отмечается улучшение проводимости по чувствительным и двигательным волокнам нервов ног [13]. Оптимальная терапевтическая доза препарата -- 600 мг в сутки [14]. Рекомендуемая схема лечения: 600 мг внутривенно капельно ежедневно, в течение 2-3 недель, в дальнейшем -- 600 мг перорально ежедневно, в течение 2--4 месяцев [15].
Таким образом, для современной неврологии остается актуальным изучение патогенеза, диагностических критериев и методов лечения ДПН. Доказана эффективность антиконвульсантов (прегабалин, габапентин), антидепрессантов (амитриптилин, дулоксетин, венлафаксин), трамадола, крема с капсаицином в лечении болевой ДПН. В связи с высокой распространенностью нарушений сна, тревожных и депрессивных расстройств у пациентов с болевой ДПН, важную роль в терапии играет психологическая и психотерапевтическая помощь. Препараты АЛК, в частности Берлитион®, -- единственные лекарственные средства, рекомендованные в качестве патогенетической терапии ДПН, эффективность и высокий профиль безопасности которых доказаны в контролируемых клинических исследованиях.
Статья опубликована при поддержке Берлин-Хеми Менарини.
Литература
1. Thomas P.K. Classification, differential diagnosis and staging of diabetic peripheral neuropathy // Diabetes. 1997. Vol. 46. Suppl. 2. P. 54-57.
2. Зиновьева О.Е. Препараты альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической нейропатии // Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика. 2009. № 1. С.58-62.
3. TesfayeS., BoultonA.J.M., DyckP.J. etal. Diabetic Neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments on behalf of the Toronto Diabetic Neuropathy Expert Group // Diabetes Care. 2010. Vol. 33. P.2285-2293.
4. Boulton A.J., Vinik A.I., Arezzo J.C. et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 956-962.
5. Kasznicki J. Advances in the diagnosis and management of diabetic distal symmetric polyneuropathy. Arch Med Sci. 2014. Vol. 10, №2. P. 345-354.
6. Строков И.А., Фокина А.С., Строков К.И. и др. Современные принципы диагностики и лечения диабетической полинейропатии // Медицинский совет. 2014. № 5. С. 38-42.
7. Строков И.А., Строков К.И., Афонина Ж.А. Патогенетическая терапия диабетической полинейропатии // Лечащий врач. 2008. №3. С.10-14.
8. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. P. 813-820.
9. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nature Med. 2003. Vol. 9. P. 1-6.
10. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications. A unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54, № 6. P. 1615-1625
11. Строков И.А., Головачева В.А., Фокина А.С. Эффективность препаратов альфа-липоевой кислоты при диабетической полинейропатии // Эффективная фармакотерапия. № 3. С. 38-46
12. Храмилин В.Н., Чазова Т.Е. Опыт клинического применения Берлитиона при диабетической периферической полинейропатии. // Сахарный диабет. 2001. № 4. С. 46-50.
13. Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия диабетической нейропатии // РМЖ. 2006. № 9. Available at: http://www.rmj.ru/articles_4230.htm
14. Аметов А.С., Строков И.А. Диабетическая полинейропатия: настоящее и будущее // Российские медицинские вести. 2001. Т.4,№ 1. С. 35-40.
15. Бойко А.Н., Камчатнов П.Р. Возможности применения Берлитиона при диабетической полинейропатии. Справочник поликлинического врача. 2013; 10:
Available at: http://con-med.ru/magazines/physician/physician-10-2013/vozmozhnosti_primeneniya_berlitiona_pri_diab...
16. Suzuki Y., Taniyama M., Muramatsu T. Influence of alcohol and aldehyde dehydrogenase 2 phenotype on peripheral neuropathy of diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. P. 249.
17. Tesfaye S., Vileikyte L., Rayman G. et al. Painful diabetic peripheral neuropathy: consensus recommendations on diagnosis, assessment and management // Diabetes Metab Res Rev. 2011. Vol. 27. P. 629-638.
18. Bril V., England J., Franklin G.M. et al. Evidence-based guideline: treatment of painful diabetic neuropathy. Report of AmericanAcademy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the AmericanAcademy of Physical Medicine and Rehabilitation // Neurology. 2011. Vol. 76. P. 1758-1765.
19. Ziegler D. Современные принципы ведения больных с диабетической полинейропатией // Нервно-мышечные болезни. 2012. № 2. С. 7-19.
20. Han T., Bai J., Liu W. et al. A systematic review and meta-analysis of α-lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy // European Journal of Endocrinology. 2012. Vol. 167. P. 465-471.
21. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. 1995. Vol. 38. № 2. P. 1425-1433.
22. Ziegle rD., Reljanovic M., Mehner tH. E tal. Аlpha-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials // Exp. Clinic. Endocrinol. Diabetes. 1999. Vol. 107. № 7. P. 421-430.
23. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: the SYDNEY trial // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. № 3. P. 770-776.
24. StrokovI.A., NovosadovM.V., LavrovaI.N. etal. The prolonged clinical effect of tioctic acid in symptomatic distal diabetic polyneuropathy. Abst. Of the 14th Annual Scientific Meeting of the DFSG and NEURODIAB, Regensburg, Germany, 2004. P. 195.
25. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 year in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34. № 9. P. 2054-2060.
26. Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия в лечении диабетической и алкогольной полинейропатии // Consilium medicum. 2006. № 8. С. 120-124.
27. Строков И.А., Фокина А.С., Головачева В.А. Эффективность Тиолепты при диабетической полинейропатии (по данным исследования ЭТИКА) // Журнал неврологии и психиатрии. 2013. Том 113, № 5. С. 36-41.
Источник: Медицинский совет, № 7, 2015
