А.В. МУРАШКО, д.м.н., профессор, А.А. МУРАШКО, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Воспалительные заболевания органов малого таза -- это инфекционные заболевания различной этиологии, которой подвержены в первую очередь молодые сексуально активные женщины. Диагноз обычно ставится клинически, поскольку нет единого теста, по которому было бы возможно провести дифференциальный диагноз. Однако, независимо от характера клинического течения, наличие подтвержденного диагноза воспалительных заболеваний малого таза требует адекватного лечения, включая иммуномодулирующие средства.
Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) -- ряд инфекций верхней части полового тракта, включая эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит [1]. ВЗОМТ предполагают у пациенток с болями в тазовой и подвздошной областях неизвестной этиологии, болезненных тракциях за шейку матки, при болезненной пальпации матки и напряженных, чувствительных сводах влагалища. Клинические проявления болезни варьируют от бессимптомного течения до угрожающего жизни тубоовариального абсцесса и пельвиоперитонита. Острый сальпингит – одно из наиболее опасных заболеваний, т. к. высок риск бесплодия [2].
По данным Национального центра контроля заболеваемости, в США ежегодно регистрируют около 1 млн случаев ВЗОМТ, т. е. каждая 10-я женщина репродуктивного возраста имеет хроническое воспаление органов малого таза, причем у каждой 4-й из них возникают осложнения [1]. В России воспалительные заболевания составляют в структуре гинекологической заболеваемости от 28 до 34% и не имеют тенденции к снижению. Воспалительные заболевания чрезвычайно неблагоприятно влияют на репродуктивную функцию женщин, обуславливая синдром хронической тазовой боли (24%), бесплодие (40%), невынашивание беременности (45%), эктопическую беременность (3%) [3].
Позднее начало лечения может привести к таким последствиям, как хронические тазовые боли, эктопическая беременность, бесплодие. Госпитализация и парентеральное лечение показаны в случае беременности, инфицированности ВИЧ, неэффективности перорального приема антибиотиков или частой подверженности инфекционно-воспалительным заболеваниям (изменениям иммунитета). Профилактика ВЗОМТ включает в себя скрининг и образование населения.
Предотвращение поздних осложнений, связанных с ВЗОМТ, требует развития эффективных стратегий лечения [4]. Такие схемы лечения эффективны при точном выявлении микробиологической этиологии ВЗОМТ. Chlamidia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae -- основные возбудители ВЗОМТ. Однако существуют некоторые факторы, затрудняющие уточнение микробиологического диагноза. Во-первых, обычно для исследования забирают материал, собранный из нижней части полового тракта (преимущественно шейки), но не эндометриальных полостей или фаллопиевых труб, которые являются реальным очагом инфекции. Во-вторых, мало внимания уделяется другим микроорганизмам (в частности, анаэробным бактериям), кроме передающихся половым путем N. gonorrhoeae и C. trachomatis. В-третьих, еще меньше исследований было направлено на возможную роль Mycoplasma genitalium (и грибковых инфекций) в развитии ВЗОМТ. Многие негонококковые, нехламидийные микроорганизмы, собранные при ВЗОМТ из верхней части генитального тракта, схожи с таковыми при бактериальном вагините. Изменение влагалищной флоры в этом случае связано с утратой продукции перекиси водорода лактобактериями и чрезмерным ростом G. vaginalis, Prevotella sp., Mobiluncus sp., анаэробных грамотрицательных палочек, -гемолитического стрептококка и микоплазм [5]. Множественные исследования показали корреляцию между бактериальным вагинитом и ВЗОМТ [6, 7]. Более того, использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) выявило некультивируемые анаэробные микроорганизмы, участвующие в развитии бактериального вагинита, в фаллопиевых трубах женщин с ВЗОМТ.
В 1980-х гг. M. genitalium была выявлена как причина негонококкового уретрита у мужчин, однако ее роль в развитии половых инфекций у женщин оставалась неясна в силу сложностей ее культивирования. С появлением ПЦР M. genitalium связали с развитием цервицита, а также показали ее этиологическое значение в развитии ВЗОМТ [8--9]. Согласно исследованию PEACH (PID Evaluation and Clinical Health study) M. genitalium была обнаружена у 15% женщин, что схоже с данными о британских (13%) и восточно-африканских (16%) женщинах [10--12]. Несмотря на то что присутствие M. genitalium не увеличивало рисков развития осложнений, согласно PEACH, клинические симптомы проявлялись слабее, что затрудняло диагностику [13].
Диагноз ВЗОМТ, как уже указывалось, ставится преимущественно по клиническим проявлениям. Задерживать лечение в ожидании лабораторного подтверждения диагноза нельзя из-за возможных осложнений. Более того, следует подозревать ВЗОМТ даже у женщин с незначительными проявлениями. Несмотря на отсутствие определенного симптома или симптомокомплекса, лабораторного исследования, клинический диагноз на 87% чувствителен и на 50% специфичен. Клинический диагноз ВЗОМТ имеет положительный прогноз в 65--90% случаев в зависимости от факторов риска в каждом конкретном случае [14].
Целью лечения является не только избавление от клинических проявлений и нормализация микрофлоры, но и предотвращение поздних осложнений: бесплодия, эктопической беременности, повторного инфицирования, хронической тазовой боли. И хотя к настоящему времени уровень заболеваемости ВЗОМТ снизился, процент осложнений остался прежним [15].
Применение схем лечения антибиотиками положительно влияет на исчезновение симптомов и первичную нормализацию микрофлоры, хотя их эффективность в элиминации инфекции из эндометрия и фаллопиевых труб остается под сомнением, т. к. лишь немногие исследования оценивали изменение частоты возникновения поздних осложнений при использовании данных схем [1, 16].
Как говорилось ранее, ВЗОМТ – полимикробное заболевание. Согласно современным представлениям, регламенты лечения ВЗОМТ должны обеспечивать защиту от широкого спектра микроорганизмов. В первую очередь это N. gonorrhoeae, C. trachomatis, анаэробные и факультативные бактерии. Использование антибиотиков, не обладающих достаточной эффективностью в отношении широкого спектра бактерий, передающихся половым путем, может быть клинически эффективно, но, к сожалению, не сопровождается аналогичной микробиологической эффективностью [17, 18].
Спорной является предполагаемая роль анаэробных бактерий и M. genitalium, так же как и необходимость применения антибиотиков, эффективных в их отношении. Обычно они применяются в тяжелых случаях, особенно при тубоовариальных абсцессах [19]. Однако анаэробные бактерии обнаруживаются в 13--78% ВЗОМТ и, согласно последним исследованиям, поражают маточные трубы. Таким образом, есть основания к более широкому их применению [20].
Бактериальный вагинит (БВ) часто встречается у женщин с ВЗОМТ [1, 7]. В PEACH две трети женщин имели сопутствующий БВ [21]. Более того, биопсийные исследования женщин с эндометритом выявили множество БВ-ассоциированных бактерий в верхней части полового тракта (G. vaginalis – 30,5%, анаэробные грамотрицательные палочки – 31,7% и грампозитивные кокки -- 22%) [21]. Также GIFT-исследование (Gynecological Infectious Follow-through) показало увеличение риска возникновения ВЗОМТ в присутствии БВ-ассоциированных микроорганизмов [22].
Авторы PEACH, так же как и Национальный центр контроля заболеваемости в США, отмечают, что схемы антибактериального лечения с анаэробной активностью снижают риск поздних осложнений.
В 1970-х гг., когда монотерапия была стандартом лечения ВЗОМТ, было обнаружено частое развитие тубоовариальных абсцессов при лечении тетрациклином [23]. Анаэробная флора персистировала в эндометриальных полостях при лечении ципрофлоксацином [24]. Использование препаратов, не эффективных в отношении C. trachomatis, также приводило к персистенции хламидийной инфекции в эндометрии [25]. В то же время антибактериальные средства с анаэробным спектром улучшали состояние женщин с высоким риском возникновения ВЗОМТ, что подтверждают гистологические данные [26].
Другой причиной использования антибиотиков с анаэробным спектром служит частое возникновение БВ (до 70%) у женщин с ВЗОМТ [27].
Анаэробные микроорганизмы – важный патогенный фактор при развитии ВЗОМТ тяжелого течения, которые в свою очередь являются детерминантой к развитию бесплодия. Соответственно, заболевания маточных труб должны быть исключены при лапароскопии, а не только клинически, т. к. могут иметь значительное влияние на репродуктивное здоровье женщины.
Согласно последним данным, большинство схем лечения ВЗОМТ (исключая доксициклин с метронидазолом) дают отличные результаты, подтвержденные микробиологически (в первую очередь относительно N. gonorrhoeae и C. trachomatis в шейке матки) [17, 28]. Продолжаются поиски новых схем лечения для снижения частоты осложнений.
Установлены три прогностически значимых фактора сохранения фертильности после ВЗОМТ: длительность симптомов до начала лечения (<72 ч), повторные эпизоды ВЗОМТ, этиология [29--30].
Длительность симптомов – основная детерминанта будущего бесплодия. Ранняя диагностика и лечение критичны для сохранения фертильности и эффективности антибактериального лечения. Шведские исследования показали, что женщины с продолжительностью симптомов более 3 дней имели гораздо больший уровень развития бесплодия, чем те, чье лечение было начато в пределах 3 дней (19,7 к 8,3%) [32].
Также отмечено, что реинфекция предрасполагает к развитию бесплодия. Каждый эпизод увеличивает риск примерно вдвое. Так, при одном, двух, трех или более эпизодах ВЗОМТ приводит к бесплодию у 8,0, 19,5 и 40% соответственно. Среди женщин с одним случаем ВЗОМТ будущая фертильность зависит от тяжести течения: от 0,6 до 6,2% при легком течении до 21,4% при тяжелом течении заболевания [33].
Прогноз после лечения хуже для женщин с хламидийным и негонококковым нехламидийным ВЗОМТ, чем у женщины с гонококковой инфекцией, что связано, в частности для хламидийной инфекции, с более «смазанной» картиной заболевания и, соответственно, поздним началом лечения. Негонококковая нехламидийная инфекция часто сопровождается более тяжелым течением заболевания и, соответственно, представляет большую опасность для будущей фертильности [30, 31].
В большинстве случаев переход к хроническому течению связан с изменениями иммунитета. Поэтому в случае хронического процесса терапию дополняют иммуномодулирующими средствами, повышающими специфическую и неспецифическую защиту организма.
Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: эти лекарственные средства понижают повышенные и повышают пониженные показатели иммунитета.
При хронических воспалениях органов малого таза наиболее целесообразно применение иммунотропных препаратов, влияющих на макрофагальное звено иммунитета, т. к. фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных микроорганизмов, которые являются постоянным компонентом воспаления; кроме того, активация фагоцитарных клеток вызывает естественную, легкообратимую активацию всех компонентов иммунной системы [35]. В связи с этим оптимальным иммуномодулирующим препаратом для лечения больных с хроническими ВЗОМТ является Галавит.
Галавит (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль, также известный в Европе и США как натриевая соль -люминола) -- это отечественный препарат, который в зависимости от дозы и способа применения способен как супрессировать избыточные проявления иммунного воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее эффективности. Так, например, у мышей с генетически детерминированным высоким и низким гуморальным ответом на эритроциты барана Галавит подавляет и стимулирует образование антител [36].
Низкомолекулярный иммуномодулятор Галавит обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Его главные фармакологические эффекты связаны с воздействием на функциональную активность макрофагов. При гиперактивации этих клеток Галавит обратимо (на 6--8 ч) ингибирует макрофагами продукцию противовоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ1) и активных форм кислорода. Происходит нормализация функционального состояния макрофагов, восстанавливается нормальная продукция цитокинов и антигенпрезентирующая функция. Галавит стимулирует функциональную активность нейтрофилов, повышая поглощение и внутриклеточный киллинг бактерий. Галавит не влияет на нормальный уровень цитотоксичности естественных киллеров, но при исходно низких значениях он восстанавливает цитотоксичность до нормальных значений. Показана способность Галавита индуцировать продукцию ИЛ2-подобного фактора, причем более интенсивно, чем конканавалином А [34, 36].
Характерно, что Галавит практически не воздействует на нормально функционирующие клетки, что выгодно отличает его от большинства иммуномодулирующих препаратов. Таким образом, Галавит повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, оказывает протективное действие на проявления токсемии, способствует противомикробной защите. Это нормализует проницаемость сосудов, улучшает микроциркуляцию и нервную трофику, ускоряет эпителизацию и регенерацию эндометрия без структурных дефектов, что особенно важно для пациенток, планирующих беременность.
Литература
1. Workowski KA, Berman S. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. Morbidity and Mortality Weekly Report, 2010, 59 (12): 63-67.
2. Sweet RL. Microbiology. Sweet RL, Wiesenfeld HC, editors. Pelvic Inflammatory Disease, London, UK: Taylor & Francis, 2006: 19-48.
3. Haggerty CL, Gottlieb SL, Taylor BD, Low N, Xu F, Ness RB. Risk of sequelae after Chlamydia trachomatis genital infection in women. J. Infect Dis., 2010, 201 (2): 134-155.
4. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Проблемы и пути решения этиотропной терапии ВЗОМТ. Трудный пациент, 2010, 8 (8): 4-9.
5. Ness RB, Hillier SL, Kip KE et al. Bacterial vaginosis and risk of pelvic inflammatory disease. Obstetrics and Gynecology, 2004, 104 (4): 761-769.
6. Haggerty CL, Hillier SL, Bass DC, Ness RB. Bacterial vaginosis and anaerobic bacteria are associated with endometritis. Clinical Infectious Diseases. 2004, 39(7): 990–995.
7. Ness RB, Kip KE, Hillier SL et al. A cluster analysis of bacterial vaginosis-associated microflora and pelvic inflammatory disease. American Journal of Epidemiology. 2005, 162(6): 585–590.
8. Pépin J, Labbé A-C, Khonde N et al. Mycoplasma qenitalium: an organism commonly associated with cervicitis among west African sex workers. Sexually Transmitted Infections. 2005, 81(1): 67–72.
9. Svenstrup HF, Fedder J, Kristoffersen SE, Trolle B, Birkelund S, Christiansen G. Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and tubal factor infertility-a prospective study. Fertility and Sterility. 2008, 90(3): 513–520.
10. Haggerty CL, Totten PA, Astete SG et al. Failure of cefoxitin and doxycycline to eradicate endometrial Mycoplasma genitalium and the consequence for clinical cure of pelvic inflammatory disease. Sexually Transmitted Infections, 2008, 84(5): 338–342.
11. Simms I, Eastick K, Mallinson H et al. Associations between Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis and pelvic inflammatory disease. Journal of Clinical Pathology. 2003, 56(8): 616–618.
12. Cohen CR, Manhart LE, Bukusi EA et al. Association between Mycoplasma genitalium and acute endometritis. The Lancet. 2002, 359(9308): 765–766.
13. Short VL, Totten PA, Ness RB, Astete SG, Kelsey SF, Haggerty CL. Clinical presentation of Mycoplasma genitalium infection versus Neisseria gonorrhoeae infection among women with pelvic inflammatory disease. Clinical Infectious Diseases. 2009, 48(1): 41–47.
14. Workowski KA, Berman S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010 [published correction appears in MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011, 60(1): 18]. MMWR Recomm Rep. 2010, 59(RR-12): 1–110.
15. Walker CK, Wiesenfeld HC. Antibiotic therapy for acute pelvic inflammatory disease: the 2006 centers for disease control and prevention sexually transmitted diseases treatment guidelines. Clinical Infectious Diseases. 2007, 44(3): 111–122.
16. Ness RB, Soper DE, Holley RL et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the pelvic inflammatory disease evaluation and clinical health (PEACH) randomized trial. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2002, 186(5): 929–937.
17. Walker CK, Wiesenfeld HC. Antibiotic therapy for acute pelvic inflammatory disease: the 2006 centers for disease control and prevention sexually transmitted diseases treatment guidelines. Clinical Infectious Diseases.2007, 44(3): 111–122.
18. Walker CK, Sweet RL. Management. Sweet RL, Wiesenfeld HC, editors. Pelvic Inflammatory Disease, London, UK: Taylor & Francis, 2006: 141–156.
19. Ross J, Judlin P, Nilas L. European guideline for the management of pelvic inflammatory disease. International Journal of STD and AIDS. 2007, 18(10): 662–666.
20. Haggerty CL, Hillier SL, Bass DC, Ness RB. Bacterial vaginosis and anaerobic bacteria are associated with endometritis. Clinical Infectious Diseases. 2004, 39(7): 990–995.
21. Hillier SL, Kiviat NB, Hawes SE et al. Role of bacterial vaginosis-associated microorganisms in endometritis. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1996, 175(2): 435–441.
22. Ness RB, Hillier SL, Kip KE et al. Douching, pelvic inflammatory disease, and incident gonococcal and chlamydial genital infection in a cohort of high-risk women. American Journal of Epidemiology. 2005, 161(2): 186–195.
23. Chow AW, Malkasian KL, Marshall JR et al. The bacteriology of acute pelvic inflammatory disease. Value of cul de sac cultures and relative importance of gonococci and other aerobic or anaerobic bacteria. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1975, 122(7): 876–879.
24. Crombleholme WR, Schachter J, Ohm-Smith M, Luft J, Whidden R, Sweet RL. Efficacy of single-agent therapy for the treatment of acute pelvic inflammatory disease with ciprofloxacin. American Journal of Medicine. 1989, 87(5): 142S–147S.
25. Sweet RL, Schachter J, Robbie MO. Failure of β-lactam antibiotics to eradicate Chlamydia trachomatis in the endometrium despite apparent clinical cure of acute salpingitis. Journal of the American Medical Association.1983, 250(19): 2641–2645.
26. Eckert LO, Thwin SS, Millier SL, Kiviat NB, Eschenbach DA. The antimicrobial treatment of subacute endometritis: a proof of concept study. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004, 190(2): 305–313.
27. Sweet RL. Role of bacterial vaginosis in pelvic inflammatory disease. Clinical Infectious Diseases. 1995, 20(2): 271–275.
28. Haggerty CL, Ness RB. Newest approaches to treatment of pelvic inflammatory disease: a review of recent randomized clinical trials. Clinical Infectious Diseases, 2007, 44(7): 953–960.
29. Гомберг М.А. Ведение пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза: обзор европейского руководства международного союза по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем (IUSTI). Доктор.Ру. 2014. 1 (5): 29-32.
30. Westrom L, Eschenbach DA. Pelvic inflammatory disease. Holmes KK, Sparling PF, Mardh P-A et al., editors. Sexually Transmitted Diseases. New York, NY, USA: McGraw–Hill, 1999: 783–809.
31. Пестрикова Т.Ю., Юрасов И.В., Юрасова Е.А., Раскошнова Н.В. Изучение микробной флоры шейки матки у пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза. Доктор.Ру., 2013, 1 (79): 29-34.
32. Hillis SD, Joesoef R, Marchbanks PA, Wasserheit JN, Cates W, Westrom L. Delayed care of pelvic inflammatory disease as a risk factor for impaired fertility. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1993, 168 (5): 1503-1509.
33. Westrom L. Effect of acute pelvic inflammatory disease on fertility. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 1975, 121 (5): 707-713.
34. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. 2005: 5-21.
35. Довлетханова Э.Р. Возможность применения иммуномодуляторов в комплексном лечении ВЗОМТ. Медицинский совет, 2012, 12: 84-87.
36. Yuhong Jiang, Virginia L. Scofield, Mingshan Yan, Wenan Qiang,† Na Liu, Amy J. Reid, William S. Lynn and Paul K. Y. Wong*. Retrovirus-Induced Oxidative Stress with Neuroimmunodegeneration Is Suppressed by Antioxidant Treatment with a Refined Monosodium α-Luminol (Galavit). J. Virol., 2006, 80 (9): 4557-4569.
