В.Е. РАДЗИНСКИЙ, д.м.н., профессор, А.В. СОЛОВЬЕВА, д.м.н., профессор, А.С. ОЛЕНЕВ, О.А. КУЗНЕЦОВА, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, Москва
В условиях неблагоприятной демографической ситуации, сложившейся в настоящее время в России, рождение здорового ребенка становится одной из актуальных проблем. Обусловлено это вступлением в детородный период поколения с низкими показателями здоровья. Портрет современной молодой женщины – это 2 и более хронических экстрагенитальных заболевания (артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит, цистит, анемия), раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров (инфицированность ИППП), отказ от использования контрацептивов (аборты), дефицит массы тела, вредные привычки.
Большинство экстрагенитальных заболеваний, в первую очередь сосудистых, приводят к изменению гемодинамики, микроциркуляции, нарушениям резистентности и истощению иммунитета. Как результат – в последние 10–15 лет наблюдается высокий уровень заболеваемости новорожденных и отклонений в развитии [1].
В реальности за медицинской помощью обращаются в предгравидарном периоде женщины с высоким уровнем ответственности за здоровье будущего ребенка, практически здоровые и не требующие медицинских вмешательств, в т. ч. и лекарственных. Однако нередко акушер-гинеколог вместо «доброго напутствия» ищет ИППП (микоплазмы и др.), назначает антибактериальную терапию и «прочно» нарушает биоценоз влагалища. Больные же пациентки, как правило, не информированы о том, что благоприятный исход беременности возможен только при полной компенсации экстрагенитального заболевания до беременности. Нередко они игнорируют свою болезнь и отвергают вмешательство врача-специалиста, даже если акушер-гинеколог убедительно доказывает необходимость совместного наблюдения.
Оказание медицинской помощи женщинам в период беременности осуществляется в соответствии с Порядком оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология» (приказ от 12.11.2012 №572н) на основе листов маршрутизации с учетом возникновения осложнений в период беременности, в т. ч. при экстрагенитальных заболеваниях. Однако с 2009 г. (приказ №808н) и до настоящего времени отсутствуют нормативные документы Минздрава, регламентирующие взаимодействие ЛПУ по профилю «Акушерство и гинекология» с другими лечебными учреждениями. Листы маршрутизации в большинстве случаев разработаны и утверждены лишь по личной договоренности между руководителями. На этапе предгравидарной подготовки эти взаимодействия вообще не регламентированы. Невозможно надеяться на благоприятный перинатальный исход после имплантации плодного яйца на фоне цифр артериального давления 140/100 мм рт. ст. и выше. Подбор антигипертензивных препаратов на фоне развивающейся беременности сравним с запрыгиванием в последний вагон уходящего поезда.
Очень актуальна для России проблема дефицита железа. По данным управления по охране материнства и детства Минздрава России, каждый третий ребенок в нашей стране и 41,7% беременных страдают ЖДА разной степени тяжести [2]. Частота предлатентного и латентного дефицита железа существенно выше и доходит до 92% [3–5]. В последнее десятилетие в России частота ЖДА у беременных возросла в 6,3 раза. В более половины случаев это пациентки, имеющие анемию до беременности или скрытый дефицит железа, нуждающиеся в назначении препаратов железа до и во время беременности.
Распространенность табакокурения среди женщин в России в последние 20 лет стремительно растет. По данным репрезентативного эпидемиологического исследования «Глобальный опрос о потреблении табака среди взрослого населения в Российской Федерации» (GATS, 2009), распространенность потребления табака среди женщин составляла 21,7% [6]. Однако среди женщин репродуктивного возраста 19–24 лет она составляла 37,9%, а 25–44 лет – 31,3%. Около 1 пачки сигарет в день выкуривали примерно 30% женщин в возрасте 19–24 и 40% – в возрасте 25–44 лет. При столь значительной интенсивности курения около 50% курящих женщин продолжают курение во время беременности.
Угарный газ (СО) является побочным продуктом процесса горения и присутствует в табачном дыме в высокой концентрации [7]. Его содержание в дыме одной сигареты в 10–20 раз превышает содержание никотина. Основной токсический эффект СО связан с высоким сродством к гемоглобину, в 20 раз более сильным, чем у кислорода. В результате уменьшается доставка к тканям плода кислорода, который является жизненно важным для синтеза АТФ [8]. Наличие металлов в табачном дыме сигарет зависит от используемого при их производстве табака и других компонентов. В главном потоке (поток, который вдыхает курящий) всех типов сигарет обнаруживаются кадмий (до 90,3 нг на сигарету), свинец (до 41,4 нг/мкг), ртуть (до 4,3 нг/мг), а также никель и хром [9]. Внутри клеток металлы запускают электронообменные реакции, приводящие к развитию оксидативного стресса [10]. Об этом также свидетельствуют исследования S.S. Silva et al. (2005), показавших что у курящих беременных снижается уровень β-каротина и токоферолов в крови [11]. Таким образом, невозможно рассматривать организм курящей женщины или бросившей курить накануне зачатия, как здоровый [12]. Такой пациентке требуется предгравидарная подготовка: назначение антиоксидантов (витаминов), восполнение дефицита железа и др.
Наиболее часто гиповитаминозные состояния обусловлены именно недостаточным поступлением витаминов в организм человека по той или иной причине. Часть витаминов разрушается при неправильном хранении. Учитывая, что в России более 50% территорий приравнены к условиям Крайнего Севера, куда завозится 90% продуктов питания, проживающее население испытывает постоянный дефицит витаминов и микроэлементов [13].
Таким образом, всем больным и курящим женщинам требуется назначение витаминов и микроэлементов за 3–6 мес. до зачатия. Но каких? В каких дозах и сочетаниях? На этот вопрос в настоящее время в мировой практике однозначного ответа нет. В РФ согласно данным реестра лекарственных средств (РЛС, 2012) зарегистрировано около 200 поливитаминных комплексов для различных возрастных групп. Однако отсутствуют данные о безопасности их применения. Нет современных данных и о влиянии на плод и новорожденного витаминов для беременных. Метаанализ Goh Y.I. (2007) обнаружил защитный эффект приема мультивитаминов беременными и уменьшение в последующем у детей частоты: лейкозов (отношение шансов (OR) = 0,61, 95%, доверительный интервал (CI) = 0,50–0,74), опухолей мозга (OR = 0,73, 95% CI = 0,60–0,88) и нейробластомы (OR = 0,53, 95% CI = 0,42–0,68). Однако в этом исследовании не указано, какие витамины, в какой дозе и в каком соотношении осуществляют этот защитный эффект [14].
Наш опыт применения витаминов (А, Е, С, Р) в рекомендуемых дозах и антиагрегантов у беременных, больных хроническим описторхозом (2004–2007 гг.), показал значительное улучшение перинатальных исходов: уменьшалась частота гестозов (легких форм), плацентарной недостаточности и рождения маловесных детей. Беременные с паразитирующими описторхами в желчевыводящих путях в 39,8% случаев предъявляли жалобы на рвоту в ранние сроки беременности. Применение витаминов уменьшило частоту этого осложнения в 1,6 раза [15].
Анализ рандомизированных и не рандомизированных исследований с 1990 по 2011 гг., представленный Czeizel A.E. (2011), обобщил данные различных авторов и выявил закономерность: использование в предгравидарной подготовке фолиевой кислоты приводит к уменьшению пороков развития плода [16]. Сравнительный анализ Czeizel A.E. (2004) ставил вопрос о разграничении положительного влияния обособленного назначения высоких доз фолиевой кислоты и ее применения в составе мультивитаминно-минерального комплекса (Элевит). Поливитамины с фолиевой кислотой в дозе 400–800 мкг в большей степени профилактизировали пороки развития нервной трубки, обструктивные дефекты мочевых путей, пороки развития конечностей, врожденный пилорический стеноз по сравнению с монокомпонентными препаратами фолиевой кислоты. Влияния на частоту дефектов сердечно-сосудистой системы не различались. Вместе с тем вероятность пороков развития других органов и систем (дефекты анального канала, орофациальных дефектов и конечностей) хотя и уменьшалась в обеих группах, была несколько ниже в группе женщин, принимавших фолиевую кислоту обособленно [17].
Поливитаминный комплекс Элевит® Пронаталь, содержащий витамины в рекомендуемых дозах (А – 1,2 мг, В1 – 1,6 мг, В2 – 1,8 мг, В6 – 2,6 мг, В12 – 4 мкг, С – 100 мг, D3 – 12,5 мкг, Е – 15 мг, биотин – 0,2 мг, пантотенат кальция – 10 мг, никотинамид – 19 мг, фолиевая кислота – 0,8 мг) и минералы (кальций – 125 мг, магний – 100 мг, фосфор – 125 мг, железо – 60 мг, медь – 1 мг, марганец – 1 мг, цинк – 7,5 мг), применяется в мире на протяжении более 29 лет и хорошо переносится.
Заключение
Многие десятилетия обсуждается вопрос о ценности предгравидарной подготовки больных, курящих, с малым весом и другим неблагоприятным фоном женщин. На практике, даже при осложнениях предыдущей беременности (невынашивание, преждевременные роды и др.) получают ее около 4% женщин. Однозначно можно утверждать, что в ряде случаев показано назначение витаминов и микроэлементов, при этом необходимы дальнейшие соответствующие исследования на основе доказательной медицины.
Применение в протоколах прегравидарной подготовки и во время беременности (1 триместр) препаратов фолиевой кислоты в сочетании с поливитаминами (Элевит Пронаталь) позволяет статистически значимо снижать общую распространенность врожденных пороков развития и улучшать перинатальные исходы.
Литература
1. Костин И.Н. Резервы снижения репродуктивных потерь в Российской Федерации. Автореф. дисс. …. д.м.н. М., 2012.
2. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц // Акушерство и гинекология. 2012. №1. С. 137–142.
3. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Тютюнник В.Л. [и др.] Эффективность терапии латентного дефицита железа у беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. №10 (5). С. 26–30.
4. Хух Р,. Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде. М.: Триада–Х, 2007.
5. Breymann C., Honegger C., Holzgreve W., Surbek D. Diagnosis and treatment of iron–deficiency anaemia during pregnancy and postpartum // Arch. Gynecol. Obstet. 2010. Vol. 282(5). P. 577–580.
6. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака, 2009.Страновой отчет Российской Федерации. ВОЗ, 2009.
7. Bureau M.A., Monette J., Shapcott D. et al. Carboxyhemoglobin concentration in fetal cord blood and in blood of mothers who smoked during labor // Pediatrics. 1982. Vol. 69(3). P. 371–373.
8. Kharrazi M., De Lorenze G.N., Kaufman F.L. et al. Environmental tobacco smoke and pregnancy outcome // Epidemiol. 2004. Vol. 15(6). P. 660–670.
9. Asano N., Kondoh M., Ebihara C. et al. Expression profiles of zinc transporters in rodent placental models // Toxicol. Letters. 2004. Vol. 154(1–2). P. 45–53.
10. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 156. P. 341–357.
11. Silva S.S., Rondri P., Bergamaschi D. et al. smoking during pregnancy and plasma concentrations beta-carotene and alpha-tocopherol in the immediate postpartum period in Brazilian women//Int.J.Vitam. nutr. Res. 2005. Vol. 75. №4. P. 235–241.
12. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. Status Praesens, 2009.
13. Ломакина А.Н. Роль факторов внешней среды в формировании витаминного статуса младенца при рождении. Автореф. дисс. к.м.н. Архангельск, 2010.
14. Goh Y.I., Bollano E., Einarson T.R., Koren G. // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. May. №81(5). №685–691. Epub. 2007, Feb. 21.
15. Соловьева А.В. Осложнения беременности и родов у больных описторхозом: Автореф. дисс. … д.м.н. М., 2007.
16. Czeizel A.E., Dudás I., Paput L., Bánhidy F. Prevention of neural-tube defects with periconceptional folic acid, methylfolate, or multivitamins? Ann. Nutr. Metab. 2011. Oct. №58 (4). Р. 263–271.
17. Czeizel A.E. The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid? // Int. J. Med. Sci. 2004. №1(1). Р. 50–61.
В условиях неблагоприятной демографической ситуации, сложившейся в настоящее время в России, рождение здорового ребенка становится одной из актуальных проблем. Обусловлено это вступлением в детородный период поколения с низкими показателями здоровья. Портрет современной молодой женщины – это 2 и более хронических экстрагенитальных заболевания (артериальная гипертензия, хронический пиелонефрит, цистит, анемия), раннее начало половой жизни, частая смена половых партнеров (инфицированность ИППП), отказ от использования контрацептивов (аборты), дефицит массы тела, вредные привычки.
Большинство экстрагенитальных заболеваний, в первую очередь сосудистых, приводят к изменению гемодинамики, микроциркуляции, нарушениям резистентности и истощению иммунитета. Как результат – в последние 10–15 лет наблюдается высокий уровень заболеваемости новорожденных и отклонений в развитии [1].
В реальности за медицинской помощью обращаются в предгравидарном периоде женщины с высоким уровнем ответственности за здоровье будущего ребенка, практически здоровые и не требующие медицинских вмешательств, в т. ч. и лекарственных. Однако нередко акушер-гинеколог вместо «доброго напутствия» ищет ИППП (микоплазмы и др.), назначает антибактериальную терапию и «прочно» нарушает биоценоз влагалища. Больные же пациентки, как правило, не информированы о том, что благоприятный исход беременности возможен только при полной компенсации экстрагенитального заболевания до беременности. Нередко они игнорируют свою болезнь и отвергают вмешательство врача-специалиста, даже если акушер-гинеколог убедительно доказывает необходимость совместного наблюдения.
Оказание медицинской помощи женщинам в период беременности осуществляется в соответствии с Порядком оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология» (приказ от 12.11.2012 №572н) на основе листов маршрутизации с учетом возникновения осложнений в период беременности, в т. ч. при экстрагенитальных заболеваниях. Однако с 2009 г. (приказ №808н) и до настоящего времени отсутствуют нормативные документы Минздрава, регламентирующие взаимодействие ЛПУ по профилю «Акушерство и гинекология» с другими лечебными учреждениями. Листы маршрутизации в большинстве случаев разработаны и утверждены лишь по личной договоренности между руководителями. На этапе предгравидарной подготовки эти взаимодействия вообще не регламентированы. Невозможно надеяться на благоприятный перинатальный исход после имплантации плодного яйца на фоне цифр артериального давления 140/100 мм рт. ст. и выше. Подбор антигипертензивных препаратов на фоне развивающейся беременности сравним с запрыгиванием в последний вагон уходящего поезда.
Очень актуальна для России проблема дефицита железа. По данным управления по охране материнства и детства Минздрава России, каждый третий ребенок в нашей стране и 41,7% беременных страдают ЖДА разной степени тяжести [2]. Частота предлатентного и латентного дефицита железа существенно выше и доходит до 92% [3–5]. В последнее десятилетие в России частота ЖДА у беременных возросла в 6,3 раза. В более половины случаев это пациентки, имеющие анемию до беременности или скрытый дефицит железа, нуждающиеся в назначении препаратов железа до и во время беременности.
Распространенность табакокурения среди женщин в России в последние 20 лет стремительно растет. По данным репрезентативного эпидемиологического исследования «Глобальный опрос о потреблении табака среди взрослого населения в Российской Федерации» (GATS, 2009), распространенность потребления табака среди женщин составляла 21,7% [6]. Однако среди женщин репродуктивного возраста 19–24 лет она составляла 37,9%, а 25–44 лет – 31,3%. Около 1 пачки сигарет в день выкуривали примерно 30% женщин в возрасте 19–24 и 40% – в возрасте 25–44 лет. При столь значительной интенсивности курения около 50% курящих женщин продолжают курение во время беременности.
Угарный газ (СО) является побочным продуктом процесса горения и присутствует в табачном дыме в высокой концентрации [7]. Его содержание в дыме одной сигареты в 10–20 раз превышает содержание никотина. Основной токсический эффект СО связан с высоким сродством к гемоглобину, в 20 раз более сильным, чем у кислорода. В результате уменьшается доставка к тканям плода кислорода, который является жизненно важным для синтеза АТФ [8]. Наличие металлов в табачном дыме сигарет зависит от используемого при их производстве табака и других компонентов. В главном потоке (поток, который вдыхает курящий) всех типов сигарет обнаруживаются кадмий (до 90,3 нг на сигарету), свинец (до 41,4 нг/мкг), ртуть (до 4,3 нг/мг), а также никель и хром [9]. Внутри клеток металлы запускают электронообменные реакции, приводящие к развитию оксидативного стресса [10]. Об этом также свидетельствуют исследования S.S. Silva et al. (2005), показавших что у курящих беременных снижается уровень β-каротина и токоферолов в крови [11]. Таким образом, невозможно рассматривать организм курящей женщины или бросившей курить накануне зачатия, как здоровый [12]. Такой пациентке требуется предгравидарная подготовка: назначение антиоксидантов (витаминов), восполнение дефицита железа и др.
Наиболее часто гиповитаминозные состояния обусловлены именно недостаточным поступлением витаминов в организм человека по той или иной причине. Часть витаминов разрушается при неправильном хранении. Учитывая, что в России более 50% территорий приравнены к условиям Крайнего Севера, куда завозится 90% продуктов питания, проживающее население испытывает постоянный дефицит витаминов и микроэлементов [13].
Таким образом, всем больным и курящим женщинам требуется назначение витаминов и микроэлементов за 3–6 мес. до зачатия. Но каких? В каких дозах и сочетаниях? На этот вопрос в настоящее время в мировой практике однозначного ответа нет. В РФ согласно данным реестра лекарственных средств (РЛС, 2012) зарегистрировано около 200 поливитаминных комплексов для различных возрастных групп. Однако отсутствуют данные о безопасности их применения. Нет современных данных и о влиянии на плод и новорожденного витаминов для беременных. Метаанализ Goh Y.I. (2007) обнаружил защитный эффект приема мультивитаминов беременными и уменьшение в последующем у детей частоты: лейкозов (отношение шансов (OR) = 0,61, 95%, доверительный интервал (CI) = 0,50–0,74), опухолей мозга (OR = 0,73, 95% CI = 0,60–0,88) и нейробластомы (OR = 0,53, 95% CI = 0,42–0,68). Однако в этом исследовании не указано, какие витамины, в какой дозе и в каком соотношении осуществляют этот защитный эффект [14].
Наш опыт применения витаминов (А, Е, С, Р) в рекомендуемых дозах и антиагрегантов у беременных, больных хроническим описторхозом (2004–2007 гг.), показал значительное улучшение перинатальных исходов: уменьшалась частота гестозов (легких форм), плацентарной недостаточности и рождения маловесных детей. Беременные с паразитирующими описторхами в желчевыводящих путях в 39,8% случаев предъявляли жалобы на рвоту в ранние сроки беременности. Применение витаминов уменьшило частоту этого осложнения в 1,6 раза [15].
Анализ рандомизированных и не рандомизированных исследований с 1990 по 2011 гг., представленный Czeizel A.E. (2011), обобщил данные различных авторов и выявил закономерность: использование в предгравидарной подготовке фолиевой кислоты приводит к уменьшению пороков развития плода [16]. Сравнительный анализ Czeizel A.E. (2004) ставил вопрос о разграничении положительного влияния обособленного назначения высоких доз фолиевой кислоты и ее применения в составе мультивитаминно-минерального комплекса (Элевит). Поливитамины с фолиевой кислотой в дозе 400–800 мкг в большей степени профилактизировали пороки развития нервной трубки, обструктивные дефекты мочевых путей, пороки развития конечностей, врожденный пилорический стеноз по сравнению с монокомпонентными препаратами фолиевой кислоты. Влияния на частоту дефектов сердечно-сосудистой системы не различались. Вместе с тем вероятность пороков развития других органов и систем (дефекты анального канала, орофациальных дефектов и конечностей) хотя и уменьшалась в обеих группах, была несколько ниже в группе женщин, принимавших фолиевую кислоту обособленно [17].
Поливитаминный комплекс Элевит® Пронаталь, содержащий витамины в рекомендуемых дозах (А – 1,2 мг, В1 – 1,6 мг, В2 – 1,8 мг, В6 – 2,6 мг, В12 – 4 мкг, С – 100 мг, D3 – 12,5 мкг, Е – 15 мг, биотин – 0,2 мг, пантотенат кальция – 10 мг, никотинамид – 19 мг, фолиевая кислота – 0,8 мг) и минералы (кальций – 125 мг, магний – 100 мг, фосфор – 125 мг, железо – 60 мг, медь – 1 мг, марганец – 1 мг, цинк – 7,5 мг), применяется в мире на протяжении более 29 лет и хорошо переносится.
Заключение
Многие десятилетия обсуждается вопрос о ценности предгравидарной подготовки больных, курящих, с малым весом и другим неблагоприятным фоном женщин. На практике, даже при осложнениях предыдущей беременности (невынашивание, преждевременные роды и др.) получают ее около 4% женщин. Однозначно можно утверждать, что в ряде случаев показано назначение витаминов и микроэлементов, при этом необходимы дальнейшие соответствующие исследования на основе доказательной медицины.
Применение в протоколах прегравидарной подготовки и во время беременности (1 триместр) препаратов фолиевой кислоты в сочетании с поливитаминами (Элевит Пронаталь) позволяет статистически значимо снижать общую распространенность врожденных пороков развития и улучшать перинатальные исходы.
Литература
1. Костин И.Н. Резервы снижения репродуктивных потерь в Российской Федерации. Автореф. дисс. …. д.м.н. М., 2012.
2. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц // Акушерство и гинекология. 2012. №1. С. 137–142.
3. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Тютюнник В.Л. [и др.] Эффективность терапии латентного дефицита железа у беременных // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2011. №10 (5). С. 26–30.
4. Хух Р,. Брейман К. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде. М.: Триада–Х, 2007.
5. Breymann C., Honegger C., Holzgreve W., Surbek D. Diagnosis and treatment of iron–deficiency anaemia during pregnancy and postpartum // Arch. Gynecol. Obstet. 2010. Vol. 282(5). P. 577–580.
6. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака, 2009.Страновой отчет Российской Федерации. ВОЗ, 2009.
7. Bureau M.A., Monette J., Shapcott D. et al. Carboxyhemoglobin concentration in fetal cord blood and in blood of mothers who smoked during labor // Pediatrics. 1982. Vol. 69(3). P. 371–373.
8. Kharrazi M., De Lorenze G.N., Kaufman F.L. et al. Environmental tobacco smoke and pregnancy outcome // Epidemiol. 2004. Vol. 15(6). P. 660–670.
9. Asano N., Kondoh M., Ebihara C. et al. Expression profiles of zinc transporters in rodent placental models // Toxicol. Letters. 2004. Vol. 154(1–2). P. 45–53.
10. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 156. P. 341–357.
11. Silva S.S., Rondri P., Bergamaschi D. et al. smoking during pregnancy and plasma concentrations beta-carotene and alpha-tocopherol in the immediate postpartum period in Brazilian women//Int.J.Vitam. nutr. Res. 2005. Vol. 75. №4. P. 235–241.
12. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. Status Praesens, 2009.
13. Ломакина А.Н. Роль факторов внешней среды в формировании витаминного статуса младенца при рождении. Автореф. дисс. к.м.н. Архангельск, 2010.
14. Goh Y.I., Bollano E., Einarson T.R., Koren G. // Clin. Pharmacol. Ther. 2007. May. №81(5). №685–691. Epub. 2007, Feb. 21.
15. Соловьева А.В. Осложнения беременности и родов у больных описторхозом: Автореф. дисс. … д.м.н. М., 2007.
16. Czeizel A.E., Dudás I., Paput L., Bánhidy F. Prevention of neural-tube defects with periconceptional folic acid, methylfolate, or multivitamins? Ann. Nutr. Metab. 2011. Oct. №58 (4). Р. 263–271.
17. Czeizel A.E. The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid? // Int. J. Med. Sci. 2004. №1(1). Р. 50–61.
