Е.А.НАЗАРОВА, Перинатальный центр городской клинической больницы №29
Несмотря на совершенствование знаний о факторах риска и механизмах невынашивания беременности (и разработку на их основе новых терапевтических подходов), частота самопроизвольных потерь и рождения недоношенных детей неуклонно растет и является ведущей причиной перинатальной заболеваемости и смертности [1, 3, 5, 16].
Медицинская и социальная значимость данной проблемы, влияние ее на показатели перинатальной заболеваемости и смертности, а также на репродуктивное здоровье женщин ставит научные и клинические исследования в этой области в ряд важнейших задач современной медицины. Неблагоприятный исход беременности вызывает сильнейшую психоэмоциональную травму родителей и приобретает особую социальную значимость [1, 2, 6, 12].
Прерывание беременности в сроки от зачатия до 22 недель относят к самопроизвольным абортам, частота которых составляет 15–20%. В структуре невынашивания частота неразвивающейся беременности составляет 45–88%. По мнению многих авторов [1, 2, 3, 6, 11, 14], около 80% этих потерь происходит до 12 недель. В структуре спорадических ранних выкидышей одна треть прерывается на сроке до 8 недель по типу анэмбрионии. При учете беременностей по определению ХГЧ в сыворотке крови частота потерь достигает 31%, причем 70% из них происходит до момента, когда беременность может быть распознана клинически [3, 5, 9].
Статистика преждевременных родов, а также перинатальной заболеваемости и смертности осуществляется по рекомендациям ВОЗ, т.е. с 22-й недели беременности при массе плода более 500 г. На сроке гестации 22–28 недель происходят очень ранние преждевременные роды, 28–37 недель – преждевременные роды. По этим критериям в США частота преждевременных родов в 2005 г. составила 9,7%, в Великобритании – 7,7%, во Франции – 7,5%, в Германии – 7,4%. [1, 7, 14].
Привычная потеря беременности – самопроизвольное прерывание беременности, включая неразвивающуюся, два и более раза подряд. По данным различных авторов, в структуре невынашивания частота привычного выкидыша составляет от 5 до 20% [1, 2, 6, 15]. Кроме того, существует термин синдром потери плода, клиническими критериями которого являются: один или более самопроизвольных выкидышей, неонатальная смерть морфологически нормального новорожденного, мертворождение. Этот термин подразумевает не только невынашивание и недонашивание беременности, но и перинатальные потери на доношенном сроке, поэтому не аналогичен привычной потере беременности. По мнению ряда зарубежных авторов [7, 8, 11, 16], данный синдром включает три и более потерь беременности подряд в первом триместре.
В 65–75% случаев преждевременные роды наступают самопроизвольно в результате преждевременного излития околоплодных вод (25–30% случаев) или преждевременного начала родовой деятельности при целых плодных оболочках (40–45% случаев). Оставшиеся 25–35% случаев приходятся на долю ситуаций, когда медицинские показания со стороны матери или плода диктуют необходимость родовозбуждения или кесарева сечения на сроке беременности менее 37 недель [4, 9, 12, 16]. Преждевременные роды также можно классифицировать в соответствии с гестационным возрастом новорожденных: около 5% недоношенных детей рождается ранее 28-й недели беременности (глубокая недоношенность), около 15% – на 28–31-й неделе (тяжелая недоношенность), около 20% – на 32–33-й неделе (недоношенность средней степени) и 60–70% – на 34–36-й неделе (близко к сроку) [4, 6, 13, 17].
Этиопатогенетические факторы невынашивания беременности
Наблюдаемый в последние годы рост частоты преждевременных родов в развитых странах объясняется тем, что акушеры все чаще прибегают к досрочному родоразрешению по медицинским показаниям, а также широким внедрением вспомогательных репродуктивных технологий, сопряженных с повышенным риском невынашивания беременности, особенно многоплодной [1, 4, 15, 16]. По данным отечественных исследователей [1, 6], показатель угрожающего прерывания беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий достигает 33–62%, возможно, в связи с тем, что в 10–40% это развивается на фоне наличия более одного плода. При наличии двух плодов преждевременными родами заканчиваются 60% беременностей, а при большем количестве плодов – почти все беременности. Предполагается, что к спонтанным преждевременным родам при многоплодных беременностях приводит перерастяжение матки, обусловливающее повышение ее сократительной способности, или преждевременный разрыв плодных оболочек. Однако, по мнению Американского общества по предупреждению и лечению заболеваний, репродуктивные технологии не повышают риск развития самопроизвольных выкидышей [9, 12].
Современные исследователи выделяют ряд факторов спорадического и привычного прерывания беременности. К ним относятся возраст, этническая принадлежность и социально-экономическое положение матери, ее психологические особенности, характер ее питания, вредные привычки и опасные формы поведения, акушерский анамнез, особенности течения данной беременности, инфекционные заболевания и т.д.
В возрасте 20–30 лет частота самопроизвольных потерь составляет 9–17%, 35–39 лет – 20%, 40–44 лет – 40%, 45 лет – 80% [1, 9, 14]. У женщин с двумя и более беременностями в анамнезе частота прерывания выше, чем у первобеременных, причем независимо от возраста [1, 12, 13]. Риск выкидыша возрастает с увеличением числа неудач: у женщин с одной потерей в анамнезе риск составляет 18–20%, с двумя он увеличивается до 30%, после третьей потери достигает 43% [5, 10, 12]. Риск повторных преждевременных родов, по данным разных авторов, колеблется в широком диапазоне – от 15 до 50% и выше в зависимости от количества предшествующих родов и срока, на котором они произошли. По-видимому, во многих случаях повторное наступление самопроизвольных преждевременных родов обусловлено персистирующей внутриматочной инфекцией или ее рецидивом.
Также повышенный риск досрочного прерывания связан с наступлением беременности вскоре после предыдущих родов. По данным исследования, в случаях, когда интервал между беременностями составляет менее 6 месяцев, риск рождения недоношенного ребенка увеличивается более чем вдвое [10]. Причины этой закономерности неясны, но предлагаются два возможных объяснения. Во-первых, есть основания предполагать, что воспалительный процесс, вызванный предшествующими родами, не успевает полностью разрешиться до наступления следующей беременности. Во-вторых, давно известно, что ко времени родов материнский организм испытывает дефицит важнейших витаминов, микроэлементов и аминокислот, запасы которых необходимо восполнить.
Многие исследователи отмечают, что у чернокожих женщин недоношенные дети рождаются в среднем в 3–4 раза чаще. В странах Восточной Азии и Латинской Америки преждевременные роды, напротив, регистрируются относительно редко [12, 15].
На частоту преждевременного прерывания беременности оказывают влияние такие факторы, как низкий социально-экономический статус и уровень образования, возраст матери моложе 18 и старше 35 лет, наличие или отсутствие мужа или партнера. Такие факторы, как продолжительный рабочий день и тяжелый труд беременной в условиях стресса, вероятно, повышают риск преждевременных родов. Вместе с тем считается, что уровень физической активности существенно не влияет на частоту преждевременного прерывания беременности [1, 13, 17].
Генетические факторы составляют 3–6% в структуре причин невынашивания. При спорадическом прерывании в первом триместре 50% абортусов имеют хромосомные аномалии [5, 6]. По данным различных авторов, эндокринные причины составляют 8–20% [1, 5, 12]. Наиболее значимыми из них являются недостаточность лютеиновой фазы, гиперандрогения, гиперсекреция ЛГ, дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет.
Роль инфекционного фактора в генезе прерывания беременности на любых сроках не вызывает сомнений. У женщин с привычной потерей беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован в 73% случаев, а в 83% отмечается персистенция условно-патогенной микрофлоры с активацией иммунопатологических процессов [4, 6, 11, 14].
К анатомическим факторам, предрасполагающим к преждевременной потере беременности, относятся врожденные аномалии развития матки, приобретенные дефекты (миома, синехии и т.д.), истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН). В структуре невынашивания во втором триместре на долю ИЦН приходится 40%, а при преждевременных родах в третьем триместре данный диагноз ставится в каждом третьем случае [1, 6, 12, 13].
Потеря беременности, и особенно привычная, является тяжелой мультифакторной патологией, большую долю в структуре которой занимают иммунологические причины и тромбофилические состояния. Антифосфолипидному синдрому, генетически обусловленным тромбофилиям и т.д. уделяется особое внимание как в отечественной, так и зарубежной литературе [2, 3].
Спонтанные преждевременные роды могут возникнуть у женщин с низкой массой тела вследствие снижения объема циркулирующей крови (ОЦК), а также нарушения маточно-плацентарного кровотока. Данные из разных источников свидетельствуют о том, что риск преждевременных родов более высок у женщин с низкими сывороточными концентрациями железа, а также фолиевой кислоты и цинка [11, 15, 17]. Дети, чьи матери страдают ожирением, чаще имеют врожденные пороки развития, в частности дефекты нервной трубки, что также повышает риск недоношенности. Кроме того, у беременных с ожирением повышен риск преэклампсии и диабета беременных, из-за которых им может потребоваться досрочное родоразрешение. Ряд таких заболеваний, как сахарный диабет, артериальная гипертензия или ожирение, могут служить показаниями к досрочному родоразрешению как во время предыдущих, так и при данной беременности [2, 4, 10, 15].
Патогенез преждевременных родов до конца не изучен, однако известно, что они наступают вследствие патологических процессов либо идиопатической ранней активации родовой деятельности.
Согласно теории падения уровня прогестерона, с приближением родов повышается чувствительность надпочечников плода к адренокортикотропному гормону (АКТГ) и в результате усиливается секреция кортизола. Кортизол плода повышает активность плацентарной 17ά-гидроксилазы, что приводит к снижению скорости синтеза прогестерона и усиленной выработке эстрогенов. Изменение соотношения эстрогенов и прогестерона стимулирует синтез простагландинов, запуская каскад событий, приводящих в итоге к началу родов [1, 4, 7, 11, 16].
В настоящее время преждевременные роды принято рассматривать как синдром, в реализации которого участвуют такие механизмы, как инфекция или воспаление, снижение маточного и плацентарного кровотока или плацентарные кровоизлияния, перерастяжение матки, стресс и различные процессы, опосредованные иммунной системой. В большинстве случаев точно установить механизм не удается. Принято считать, что только взаимодействие множественных факторов риска способно вызвать выход матки из состояния покоя и начало родовой деятельности [4, 11, 13].
Вероятно, многоводие или маловодие также могут послужить причинами преждевременного начала родовой деятельности или излития околоплодных вод. Операции на органах брюшной полости у матери во втором и третьем триместрах беременности могут спровоцировать спонтанные преждевременные роды, а такие соматические заболевания матери, как болезни щитовидной железы, бронхиальная астма, сахарный диабет и артериальная гипертензия, часто служат показаниями к досрочному родоразрешению [1, 2, 3, 6].
Согласно данным микробиологических исследований, 25–40% преждевременных родов обусловлены внутриматочной инфекцией. Ряд авторов считают, что инфекция запускает преждевременные роды путем активации неспецифического иммунитета [5, 7, 11, 14]. Распознавание микроорганизмов может происходить при участии toll-подобных рецепторов, которые в свою очередь способствуют высвобождению провоспалительных хемокинов и цитокинов, таких как ИЛ-8, ИЛ-1β и ФНО-ά. Эндотоксины микроорганизмов и провоспалительные цитокины стимулируют выработку простагландинов и прочих медиаторов воспаления, а также ферментов, разрушающих межклеточное вещество. Простагландины, в свою очередь, повышают сократительную способность матки, а разрушение межклеточного вещества плодных оболочек приводит к преждевременному излитию околоплодных вод [8, 9, 12].
Диагностические возможности
Необходимость снижения перинатальной заболеваемости и смертности определяет поиск путей ранней профилактики, основных принципов своевременной диагностики и адекватной терапии при синдроме потери плода. В последние годы сфера научных интересов сместилась к ранним срокам беременности, а именно к первому триместру, когда происходит формирование фетоплацентарной системы, закладка органов и тканей плода, экстраэмбриональных структур, что во многом определяет дальнейшее течение беременности. Благодаря внедрению высокоэффективных методов исследования появилась возможность комплексной диагностики нарушений с самых ранних сроков беременности, однако до последнего времени ведущую роль играет эхографическое исследование эмбриона и экстраэмбриональных структур. У 15,6% пациенток прогрессирующее снижение копчико-теменного размера в сочетании с уменьшением объема плодного яйца позволяет диагностировать задержку роста эмбриона, что клинически является проявлением первичной плацентарной недостаточности [1, 5, 9, 13]. Ретрохориальная гематома выявляется у 22,8% пациенток с привычным невынашиванием, причем жалобы на кровянистые выделения предъявляют только 31% из них. В 65% наблюдений при ультразвуковом сканировании выявляется корпоральное расположение гематомы, что в прогностическом плане более неблагоприятно, в 35% – супрацервикальное. Помимо расположения, большое диагностическое значение имеет объем гематомы. В 6,3% наблюдений, завершившихся самопроизвольным выкидышем, объем гематомы превышал 20 мл [6, 8, 11, 17]. При наличии ретрохориальной гематомы страдают процессы становления кровообращения в системе «мать – плацента – плод», что определяет возможность самопроизвольного выкидыша и формирование первичной плацентарной недостаточности. В этих случаях при допплерометрическом исследовании кровотока в межворсинчатом пространстве в 63% случаев диагностируются изменения показателей [1, 5, 7].
Ранним маркером угрозы выкидыша является уменьшение объема плодного яйца и амниотической полости. Прогрессирующее уменьшение объема плодного яйца в 23,4% наблюдений является ультразвуковым маркером самопроизвольного прерывания беременности. При выраженном уменьшении плодного яйца и амниотической полости в 12,8% наблюдений с ранним маловодием в первом триместре происходит самопроизвольный выкидыш, в 10,6% – гибель эмбриона. При прогрессировании беременности гестационный процесс осложняется угрозой прерывания в 36%, преждевременным созреванием плаценты в 31%, маловодием в 20%, гестозом в 17%, задержкой развития плода в 19%, преждевременными родами в 7% наблюдений [1. 6, 12].
Лечебные мероприятия
Наличие данных ультразвукового исследования помогает своевременно начать проведение лечебных мероприятий до манифестации клинических проявлений. Основываясь на данных нашего клинического опыта, в таких ситуациях в комплекс терапии, помимо патогенетически обоснованной терапии (гестагены, низкомолекулярные гепарины и т.д.), мы включаем внутривенное введение препарата Актовегин в дозе 5–10 мл на 200,0 мл 5%-ного раствора глюкозы или физраствора. Актовегин – мощный антигипоксант, является гемодериватом, который получают посредством диализа и ультрафильтрации. Во многих работах показано, что он положительно влияет на транспорт и утилизацию глюкозы, стимулирует потребление кислорода, что приводит к стабилизации плазматических мембран клеток при ишемии и снижению образования лактатов [7, 11, 13, 16]. Таким образом, его антигипоксическое действие начинает проявляться не позднее чем через 30 минут после парентерального введения и достигает максимума в среднем через 3 часа (2–6 часов). Актовегин увеличивает концентрации аденозинтрифосфата, аденозиндифосфата, фосфокреатина, а также аминокислот – глутамата, аспартата и гамма-аминомасляной кислоты, что благотворно влияет на становление фетоплацентарного комплекса и течение беременности. В ряде случаев после парентерального введения препарата мы переходили на таблетированные формы в дозе 2–3 драже в день. Длительность курса составляет 30–60 дней. Хорошая переносимость препарата всеми пациентками и положительный клинический эффект позволяют нам использовать Актовегин в комплексе различных схем терапии.
В современном акушерстве фармакологическая регуляция сократительной функции матки и поиск новых путей ее коррекции занимают ведущее положение. В настоящее время широкое распространение и успешное использование во всем мире β2-миметиков свидетельствует о несомненной их роли в профилактике и терапии угрозы преждевременных родов. При данном патологическом состоянии уровень ТФР-β-адренорецепторов I типа не изменяется, в то время как уровень ТФР-β-адренорецепторов II типа резко уменьшается. Увеличение плотности и активности β-адренорецепторов, особенно II типа, обеспечивает естественное состояние тонуса матки при физиологическом течении беременности. Снижение активности или экспрессии наблюдается при преждевременных родах, а их стимуляция β-адреномиметиками угнетает несвоевременные сокращения матки. Согласно современным представлениям, механизм утерорелаксирующего действия β2-адреномиметиков заключается в вызываемой ими активации фермента клеточной мембраны аденилатциклазы с последующим образованием циклического аденозин-3,5-монофосфата из его предшественника – аденозинтрифосфата. Дальнейшая активация белковой киназы и других ферментов вызывает снижение концентрации свободно циркулирующих ионов кальция в цитозоле, что сопровождается расслаблением мышечной клетки и в целом миометрия [4, 8, 12, 15]. К числу препаратов, действующих на β2-адренорецепторы, относятся изоксуприн, дилатол, орципреналина сульфат, тербуталин, ритодрин, фенотерол, сальбутамол, гексопреналин. В последние годы в России наиболее распространенным и часто используемым препаратом из группы β-миметиков является гексопреналин, селективный β2-симпатомиметик, расслабляющий мускулатуру матки.
Несмотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении угрозы прерывания беременности и ее привычной потери, данная проблема остается актуальной и требует дальнейшего разнонаправленного подхода к ее решению. Необходим поиск новых высокоэффективных методов диагностики, а также совершенствование различных методов терапии с применением как новых, так и уже хорошо зарекомендовавших себя лекарственных препаратов.
Литература
1. Акушерство. Национальное руководство / под ред. Э.К.Айламазяна, В.И.Кулакова, В.Е.Радзинского, Г.М.Савельевой. М., ГЭОТАР-Медиа, 2007. 1200 с.
2. Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром (от сомнительных до катастрофических форм) в акушерской практике. Омский научный вестник. 2005; 1: 27–25.
3. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Верясов В.Н. Современные подходы к лечению невынашивания малых сроков беременности иммунологического генеза. Вестн. Рос. ассоц. акуш и гинек. 2001;1: 53–55.
4. Серов В.Н., Тютюнник В.Л. Тактика лечения угрожающих преждевременных родов. Русский медицинский журнал. 2008: 16; 19: 1252–5.
5. Сидельникова В.М., Ходжаева З.С., Агаджанова А.А. и др. Актуальные проблемы невынашивания беременности. М., 2001. 167 с.
6. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.; Триада-Х, 2002. 304 с.
7. Doyle L.W., Crowther C.A., Middleton P., Marret S., Rouse D. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1): CD006397.
8. Goldenberg R., Goepfert A., Ramsey P. Biochemical markers for prediction of preterm birth. Am J obstet Gynecol. 2005; 192: S36-46.
9. King J.F., Flenady V.J., Papatsonis D.N., Dekker G.A., Carbonne B. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD002255.
10. Krupa F., Faltin D., Cecatti J. Predictors of preterm birth. Int J Gynaecol Obstet. 2006; 94: 5-11.
11. Merialdi M., Murray J.C. The Changing Face of Preterm Birth. Pediatrics. 2007; 120(5): 1133-1134.
12. Papatsonis D., Flenady V., Cole S., Liley H. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jul 20;(3):CD004452.
13. Papatsonis D., Flenady V., Liley H. Maintenance therapy with oxytocin antagonists for inhibiting preterm birth after threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD005938.
14. Sfakianaki A., Norwitz E. Mechanisms of progesterone action in inhibiting prematurity. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006; 19: 763-72.
15. Slattery M., Morrison J. Preterm delivery. Lanset. 2002; 360: 1489-97.
16. Smith L., Draper E., Manktelow B. Socioeconomic inequalities in very preterm birth rates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2007; 92: F11-14.
17. Whitworth M., Quenby S. Prophylactic oral betamimetics for preventing preterm labour in singleton pregnancies. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jan 23;(1):CD006395.
