Бактериофаги: аспекты применения в акушерстве и гинекологии

Н.Р. СТЕПАНОВА, М.А. ГЕВОРКЯН, д.м.н., профессор,  Московский медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

В статье представлен обзор альтернативного метода лечения инфекционных заболеваний с помощью бактериофагов. Дана краткая характеристика бактериофагов, приведены данные имеющихся к настоящему времени клинических исследований и наблюдений, а также перспективы применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений в акушерстве и гинекологии сохраняют свою актуальность, несмотря на достижения медицинской науки в последние десятилетия. Специалистам не только не удалось взять инфекционные осложнения (в т. ч. в акушерстве и гинекологии) под полный контроль, но даже сформировалась тенденция к их росту во всем мире [1--3].

В России около 25 тыс. женщин ежегодно погибают от инфекционно-септических осложнений, связанных с беременностью и родами. Важно отметить и ту опасность, которую несут инфекционные заболевания матери для внутриутробного плода и новорожденного. Так, в нашей стране среди причин перинатальной смертности внутриутробные инфекции занимают долю почти 25%; и 30% -- от всех случаев младенческой смертности, связанной с врожденными пороками развития по причине того же внутриутробного инфицирования [4, 5]. Гнойно-септические осложнения хирургического аборта составляют, по данным разных авторов, 5--25%, после кесарева сечения -- 5,2--48%, после экстирпации и надвлагалищной ампутации матки -- 6--23%, после лапароскопических операций -- около 7% [4]. В случае верификации у пациенток вагинальных инфекций, при опухолях, сахарном диабете, ожирении, а также в пожилом возрасте риск послеоперационных осложнений может достигать 40% [4, 6--8].

Настоящим вызовом для современной медицины можно считать выход из-под врачебного контроля инфекций, которые ранее считались безобидными или легкоуправляемыми у большинства пациентов. Условно-патогенные микроорганизмы, наряду с усилением болезнетворных свойств, приобретают факторы устойчивости к противомиробным средствам -- антибиотикам. По мнению большинства исследователей, в усилении условно-патогенными микроорганизмами патогенных свойств виновно массовое и бесконтрольное назначение антибиотиков. В 2012 г. председатель ВОЗ Маргарет Чен сообщила о вступлении мира в постантибиотическую эру, когда люди начнут гибнуть от банальной царапины.

Следует отметить, что лидирующей причиной и хронического воспаления, и гнойно-септических осложнений становятся полимикробные ассоциации: чаще всего врач в своей практической деятельности сталкивается с микст-инфекцией, представленной грам-отрицательными аэробными и анаэробными возбудителями, причем повреждающее действие на органы репродуктивной системы при таких ассоциациях значительно усиливается [9].

В таких условиях успех могла бы принести комплексная лечебная тактика при включении в лечебную схему антибиотиков, полностью перекрывающих весь возможный спектр возбудителей инфекций, причем, согласно современным клиническим рекомендациям, в терапию необходимо включать несколько антибактериальных препаратов. Однако эффект такой комплексной антибактериальной терапии на практике часто бывает недостаточным по нескольким причинам [9, 10].

•    Выработка факторов устойчивости микроорганизмов к действию антибактериальных средств.
•    Образование биопленок, защищающих микробное сообщество от действия терапевтических средств.
•    Нарушение состава нормального биотопа при назначении антибиотиков.
•    Высокая частота аллергических реакций на действие антибиотиков.
•    Отсутствие на рынке новых антибиотиков.
•  Недостаточный эффект и осложнения антибактериальной терапии, нарушение сроков лечения и использование неадекватных доз антибиотиков сопровождаются развитием дисбактериозов, аутоиммунных заболеваний и хронизации воспалительных процессов.

Кроме вышеописанных факторов, сохранению инфекционной угрозы способствуют диагностические сложности при верификации возбудителей, отсутствие единых протоколов лечения у врачей разных специальностей (у гинекологов, дерматовенерологов, урологов). Учитывая инфекционную угрозу, сегодня критически необходимы не только новые данные о свойствах болезнетворных бактерий и их чувствительности к антимикробным средствам, но и разработка инновационных продуктов.

В этой связи высоким потенциалом для противомикробной терапии обладают бактериофаги. Препараты этой группы успешно применяли в медицине и в «доантибиотическую» эру, с 20-х гг. XX в. [11–--16]. Бактериофаги применяли в лабораториях для видовой идентификации бактерий (фаготипирование), неоднократно предпринимались попытки лечения фагами ряда инфекционных заболеваний ― брюшного тифа, холеры, дизентерии, уроинфекций [17--19]. Препараты назначали местно (аппликации на поражёенный участок кожи, в клизмах), перорально и парентерально (подкожно, внутривенно, внутримышечно, интрадуоденально, внутрибрюшинно и даже в полость легких, сонную артерию и перикард), однако результаты лечения не всегда были однозначны, поскольку больные зачастую не имели бактериологического диагноза [20--23]. Открытие пенициллина привело к утрате интереса у западных исследователей к этому перспективному направлению терапии инфекционных заболеваний, но в СССР исследования продолжались. В СССР изучением бактериофагов с 1923 года г. занимался один из учеников и последователей Феликса Д’Эрелля ( официальный превооткрыватель бактериофагов) Георгий Элиава, который возглавлял бактериологическую лабораторию в Тбилисси, а впоследствии -- Институт бактериофагов. Советские ученые продолжали изучать вопросы, связанные с использованием фагов как в лечебной, так и в противоэпидемической практике [24–27].

В настоящее время во многих западных странах исследователи вновь заинтересовались терапевтическими возможностями бактериофагов. Причиной тому стала катастрофически нарастаящая антибиотикорезистентность микроорганизмов, особенно стафилококков и синегнойной палочки [28–31]. В Финляндии, например, бактериофаги даже предлагают включать в йогурты.

Бактериофагами названы специфические вирусы, лизирующие бактерий в очаге воспаления («пожиратели бактерий»). По механизму действия бактериофаги классифицируют на лизирующие (вирулентные) и умеренные. Лизирующие непосредственно вызывают гибель бактериальной клетки вследствие ее воспаления. Механизм их лечебного действия и самовоспроизводства состоит из нескольких этапов [32--35].

•    Адсорбция фаговой частицы на поверхности бактериальной клетки;
•    Инвазия внутрь бактерии;.
•    Внутриклеточная репликация с использованием структурных компонентов бактериальной клетки;.
•  Разрушение бактериальной клетки и выход нового пула бактериофагов, готовых к инфицированию сохранившихся гомологичных бактерий.

Кроме литического и лизогенного действия, бактериофаги стимулируют факторы специфической и неспецифической иммунной защиты: активируют фагоцитоз, активность нейтрофилов, повышают уровень Т-лимфоцитов, что предупреждает хронизацию воспалительного процесса и его рецидивирование [20, 36, 37].

Основное преимущество бактериофагов перед антибиотиками заключается в высокой скорости и высокой специфичности их действия: бактериальный вирус обладает тропностью только к «своему» определенному виду бактерий, не затрагивая при этом представителей нормальной микрофлоры и не угнетая физиологический микробиоценоз. Другим важным отличием служит бактерицидное действие бактериофагов, что, с одной стороны, обеспечивает быстрый лечебный эффект, а с другой,  -- предотвращает возможность выработки факторов защиты от фагов у бактерий. Кроме того, бактериофаги воздействуют на биопленки, не оказывают токсических и тератогенных эффектов, а, следовательно, безопасны во время гестации и хорошо переносимы [4].

Таким образом, сегодня происходит «второе рождение» бактериальных вирусов для терапии инфекционных осложнений. Бактериофаги уже нашли свое применение в превентивных мерах по предотвращению бактериального обсеменения, в режимах монотерапии и комплексного лечения. Препараты бактериофагов высокоперспективны в качестве альтернативных или вспомогательных средств химиотерапевтическим антибактериальным препаратам в профилактике инфекционных акушерско-гинекологических осложнений. Особенно это важно у беременных, у которых применение многих химиотерапевтических средств ограничено из-за опасности тератогенного влияния.

В акушерстве и гинекологии бактериофаги используют для коррекции влагалищного дисбиоза, для лечения вагинитов, для предупреждения гнойно-воспалительных осложнений при кесаревом сечении и гинекологических операциях [4, 38--41]. Применение бактериофагов до родов позволяет профилактировать не только акушерские септические осложнения у матери, но и интранатальное инфицирование ребенка [42].

В России проводятся исследования по изучению эффективности бактериофагов в акушерско-гинекологической практике.

Так, проведено сравнительное исследование с участием пациенток с бактериальным вагинозом [43]. В ходе лабораторного анализа был выявлен полимикробный состав измененного влагалищного микроценоза. Более чем у 80% пациенток была обнаружена колонизация условно-патогенной микрофлорой -- стафилококки составляли 34,3%; кишечная палочка -- 23,5%; протей -- 10,8%; клебсиелла -- 8,2% и синегнойная палочка -- 3,4%. Цервикальный биоценоз (просветный и пристеночный) был представлен стафилококком (16,8 и 26% соответственно), кишечной палочкой (12,1 и 17,2%), клебсиеллой (9,4 и 0,8%), синегнойной палочкой (3,8 и 0,4%) и протеем (7,6 и 6,0% соответственно). Была определена чувствительность микрофлоры к антибиотикам и бактериофагам. Данные анализа литической активности поливалентного пиофага показали чувствительность к нему у 76% штаммов стафилококков, у 73% штаммов кишечной палочки, у 55% штаммов представителей рода протей, для клебсиеллы -- на 70,8%; для синегнойной палочки -- на 66,7%.

Бактериофаги для лечения баквагиноза применяли в виде монотерапии или совместно с антибиотиками. Комбинированный поливалентный пиофаг назначался однократно внутрь в дозе 30 мл, или по 20 мл 3 раза в день с одновременным орошением влагалища или на тампонах в течение 5--7 дней. 36 больных получали традиционную антибиотикотерапию. Клиническое улучшение в подгруппах фаговой терапии наступало на 3--5 сут. быстрее в группе лечения антибиотиками. Результаты исследования показали преимущество именно комбинированного применения бактериофагов и антибиотиков [43].

Сравнение результатов бактериоскопии вагинального отделяемого показало снижение микробного обсеменения в группе антибиотикотерапии у 66,6% больных, монотерапии бактериофагами -- у 56%, комбинированного лечения -- у 89,5%. Отмечено также, что клиническое улучшение происходило на 3--5 сут. быстрее в группе, леченной фагами, чем в группе с антибиотиками.

Восстановление нормобиоценоза влагалища произошло через 1 мес. после фаготерапии у 33 из 42 больных (78,0%), после антибиотикотерапии — у 11 больных из 36 (30,6%). Сравнительную оценку эффективности лечения проводили по результатам клинического и микробиологического обследования через 3, 6 и 12 мес.: нормоценоз восстановился у 34,6% больных, леченных антибиотиками, у 77,4% получавших монофаготерапию, у 82,6% женщин, прошедших комбинированное лечение. Антибиотикотерапия в подгруппе из 36 женщин сопровождалась побочными эффектами в 38,9% случаев (n = 14): тошнота, диарея, головокружение, кожные высыпания и зуд, дисбактериоз. Бактериофаги ни в одном случае не вызывали аллергию. Таким образом, более эффективной и безопасной была сочетанная терапии антибиотиками и бактериофагом.

В ходе другого клинического исследования изучалась эффективность поливалентного пиобактериофага Секстафаг® (ФГУП НПО «Микроген» Минздрава России) в профилактике инфекционных осложнений абдоминального радоразрешения [9]. Препарат Секстафаг® выпускают в стерильных флаконах по 20 мл стерильного фильтрата фаголизатов бактерий Staphylococcus, Streptococcus, Proteus spp. (P. vulgaris, P. mirabilis), Pseudomonas aeruginosa, энтеропатогенных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Поливалентный пиобактериофаг Секстафаг® обладает селективной активностью в отношении наиболее частых ассоциантов при микст-инфекциях верхних и нижних отделов репродуктивного тракта у женщин (стафилококки, стрептококки, патогенные кишечные и синегнойные бактерии), а также Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae.

В упомянутое выше исследование вошли 246 женщин после планового кесарева сечения. Основную группу составили пациентки (n = 102), которым был назначен Секстафаг®, группу сравнения -- роженицы (n = 144), у которых проводилась традиционная антибиотикопрофилактика (b-лактамные пенициллины и цефалоспорины 1- го поколения). Одним из критериев включения женщин в группу фаготерапии были аллергические реакции на пенициллины (30,4% женщин). Средний возраст обследованных в обеих группах и структура показаний к абдоминальному родоразрешению (рубец на матке, экстрагенитальная патология, фетоплацентарная недостаточность, тазовое предлежание) не отличались.

В ходе операции кесарево сечение полость матки орошали препаратом Секстафаг® в количестве 20--30 мл, а ушиваемую рану -- 10,0 мл препарата, кроме того, поливалентный бактериофаг вводили интравагинально в объеме 10,0 мл. Назначение препарата бактериофага ни в одном случае не было сопряжено с развитием аллергических реакций и побочных явлений, на фоне антибиотикопрофилактики у двух родильниц были отмечены диспепсические явления.

У женщин группы бактериофаготерапии не было отмечено ранних послеоперационных осложнений, в группе антибиотикопрофилактики -- у 3 пациенток выявлена субинволюция матки на 6-е сутки. Этим женщинам потребовалось проведение дополнительных вмешательств -- вакуум-аспирации из полости матки, назначение дополнительных утеротонических и противомикробных средств.

Из осложнений послеоперационного периода был отмечен один случай развития серомы послеоперационного шва у женщины из подгруппы антибиотикопрофилактики, не потребовавший наложения вторичных швов. У всех пациенток, у которых применяли Секстафаг®, послеоперационный период проходил без осложнений, а заживление шва происходило первичным натяжением [9].

Имеющийся к сегодняшнему дню опыт фаготерапии и фагопрофилактики в акушерстве и гинекологии показывает сопоставимость лечебных эффектов при их применении с таковыми при назначении антибиотиков, однако требуется продолжение исследований в этом направлении.

К другим перспективам применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии можно отнести лечение ВЗОМТ, профилактику и терапию экстрагенитальных инфекций во время беременности, внутриутробной инфекции, послеоперационных осложнений при гинекологических вмешательствах.

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы бактериофаги для лечения и профилактики кишечных инфекций -- дизентерийный поливалентный, сальмонеллезный гр. А, В, С, Д, Е, брюшнотифозный; против основных возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний – стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный, а также комбинированные препараты из нескольких видов бактериофагов: колипротейный, пиобактериофаг поливалентный, содержащий стафилококковый, стрептококковый, клебсиеллезный, протейный, синегнойный и коли бактериофаги, интести-бактериофаг, включающий дизентерийный, сальмонеллезный, стафилококковый, энтерококковый, протейный, синегнойный и коли бактериофаги [4]. В акушерстве, гинекологии и перинатологии применяют поливалентные бактериофаги (табл.).

Клинический опыт применения бактериофагов показал успешные результаты профилактики и лечения кишечных инфекций, дисбактериозов, гнойно-воспалительных заболеваний при хирургической, педиатрической, гинекологической, ЛОР- и офтальмологической патологии. Отечественными неонатологами доказана высокая эффективность фаготерапии гнойно-септических инфекций у детей раннего возраста [4].

Важно отметить основное условие, напрямую влияющее на результат фаготерапии, -- определение чувствительности к ним возбудителя. После верификации возбудителей и определения их чувствительности к конкретному фагу можно использовать монокопонентные поливалентные бактериофаги.

Лекарственные препараты бактериофагов выпускают в различных лекарственных формах (жидкие, таблетированные). Препараты бактериофагов следует хранить при температуре от 2 до 8° С в сухом темном месте.

Заключение.

К преимуществам фаготерапии относят:

•    строгую специфичность,   
•    быстрое наступление клинического эффекта,
•    селективное проникновение в инфекционный очаг, в т. ч. защищенный биопленками,
•    способность к самовоспроизводству и саморегуляции бактериофагов,
•    безопасность и отсутствие выявленных к сегодняшнему дню противопоказаний,    
•    стимуляцию иммунитета,    
•    возможность совместного применения с антибиотиками и иммунотропными средствами.

Результаты проведенных исследований продемонстрировали, что лечебный эффект применения поливалентного бактериофага сопоставим по с таковым при антибиотикопрофилактике. Назначение поливалентного бактериофага безопасно для женщин с аллергическими реакциями на антибиотики и хорошо переносится больными.

Учитывая, что бактериофаги являются одними из самых мощных антимикробных агентов, существующих в природе, совершенствование фаготерапии позволит обеспечить новый подход к лечению с целью преодолеть последствия антибиотикорезистентности бактерий и вернуть под врачебный контроль заболевания, вызванные бактериальными патогенами.

Литература

1. Санация перед родами и гинекологическими операциями: нужна? не нужна? вредна? Диагностика и коррекция нарушений влагалищного биоценоза в программах подготовки к родоразрешению и гинекологическим операциям. Клиническая лекция.   М.: Медиабюро StatusPraesens, 2011: 20.
2. Кадырова Ф.К. Комплексная профилактика гнойно-септических осложнений после операции кесарево сечение. Автореф. дисс. … канд. мед. наук.   Душанбе, 2006.
3. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Арушанян А.Р. Профилактика послеоперационных осложнений у женщин с дисбиозом влагалища. Акушерство и гинекология, 2008, 5: 53–55.
4. Новахова Ж.Д., Буданов П.В., Стрижаков А.Н., Чурганова А.А. Современные возможности селективной антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологи. Трудный пациент. 2014, 12,   36.
5. Захаренко С.М. Бактериофаги: современные аспекты применения, перспективы на будущее. Медицинский совет, 2013, 10: 62-67.
6. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А. Состояние защитных систем и их коррекция при эндометритах после родов и кесарева сечения. Чита: Поиск, 1999. 103.
7. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Буданов П.В. Профилактика и превентивная терапия инфекционно-воспалительных осложнений внутриматочной хирургии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. 2. 4.
8. Анкирская А.С. Неспецифические вагиниты. Клиническая микробиология и антимикробная терапия, 2000, 2: 1–5.
9. Буданов П.В., Новахова Ж.Д., Кабисашвили М.К., Шубина Т.И. Метод профилактики инфекционных осложнений кесарева сечения. Медицинский совет, 2015, 20: 78-81.
10. Бриль Ю.А. Противомикробная терапия ИППП: от новостей к решениям.   StatusPraesens. 2015. 1 (24),   39–47.
11. Аавидзе З.И., Чанишвили Т.Г., Булавкова В.А. и др. Бактериофаги для лечения и профилактики гнойно-септических инфекций. Госпитальная эпидемиология. Сборник научных трудов. 1989.   92–4.
12. Булгакова А.И. Совершенствование местной терапии хронического генерализованного пародонтита. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Казань, 1999.   29.
13. Георгадзе И.И., Ивериели М.В., Топурия Н.В. Интерфаги при заболеваниях вирусно-бактериальной этиологии в стоматологической практике. Медицинские новости Грузии 1997.   10.   16–19.
14. Колосовская Е.Н., Трегубова Е.С. Опыт использования бактериофага, содержащего фаголизат бактерий рода Ацинетобактер, с лечебными и противоэпидемическими целями в ожоговом стационаре. Актуальные проблемы гнойно-септических инфекций: Мат. гор. науч-практ конф. СПб., 1994.   28–9.
15. Старкова О.М., Одегова Т.Ф., Главатских И.А. Определение емкости рынка бактериофагов на региональном уровне. Фармация на современном этапе – проблемы и достижения. М., 2000. 1.   133–35.
16. Kwarcinski W, Lazarkiewics В, Weber-Dabrowska B, et al. Bacteriophage therapy in the treatment of recurrent subphrenic and subhepatic abcess with jejunal fistula after stomach resection. Pol Tyg Lek 1994; 49: 535.
17. Меньшиков Д.Д., Янискер Г.Я., Савельева Г.Ф. и др. Чувствительность возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний к лечебным бактериофагам. Антибиотики 1980. №5.   356–59.
18. Kaczkowski H, Weber-Dabrowska В, Dabrowski M, et al. Use ofbacteriophages in the treatment of chronic bacterial diseases. Wiad Lek 1990; 43: 136–41.
19. Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG. Bacteriophage therapy (minireview). Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3: 649–59.
20. Barrow PA, Soothill JS. Bacteriophage therapy and prophylaxis rediscovery and renewed assessment of potential. Trends Micobiol 1997; 7: 268–71.
21. Крестовникова В.А. Фаготерапия и фагопрофилактика и их обоснование в работах советских исследователей. Журнал микробиологии 1947. №11.   56–65.
22. Калинская Т.Ю., Дарбеееа О.С. Майская Л.М. и др. Бактериофаготерапия кишечного дисбактериоза у больных неспецифическим язвенным колитом. Горячие точки в гастроэнтерологии. Смоленск, 1995. 118–20.
23. Алферова Э.В. Биологические свойства бактериофага Enterobacter и разработка научных основ технологии получения препарата бактериофагов. Автореф. дисс. канд. биол. наук. Уфа, 1995.   30.
24. Бабалова Е.Г., Катсиладзе К.Т., Сакварелидзе Л.А. и др. Профилактические дозы сухого дизентерийного бактериофага. Журнал микробиологии, 1968.   2.   143–45.
25. Георгадзе И.И., Топурия Н.В., Ткемаладзе Л.Г. Получение и использование нового комбинированного биологического препарата Интерфаг. Медицинские новости Грузии 1997. 10.   12–16.
26. Куликова И.Н. Клинико-иммунологическая оценка некоторых видов лечения сальмонеллеза. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1997.   20.
27. Шаликашви С.Р. Комплексное применение специфических фагов, антибактериальных и иммунных препаратов при различной локализации гнойно-воспалительных процессов. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Тбилиси, 1992.   14.
28. Веселов А.Я., Карманова С.Ю. Литическая активность и специфичность коммерческих бактериофагов.   Клин-лаб. диагностика, 1992.   9–10: 55–7.
29. Джавакишвили Н., Гордедзишвшш М. и др. Фагобиодерм – новые перспективы для лечения ран и трофических язв. Экспер. клиническая медицина 1999. 2.   83–84.
30. Милютина Л.И. Клинико-лабораторная диагностика и вопросы этиотропной терапии сальмонеллезов у детей. Автореф. дисс. докт. мед. наук в форме научного доклада. М., 1993.   54.
31. Soothill JS. Bacteriophage prevents destruction of skin grafts by Pseudomonas aeruginosa. Burns 1994; 20: 209–11.
32. Smith HW, Huggins MВ, Shaw КМ. Factors influencing the survival and multiplication ofbacteriophages in calves and in theirenvironment. J Gen Microbiol 1987; 133: 1127–35.
33. Eaton MD, Bayne-Jones S. Bacteriophage therapy. Review of the principles and results of use of bacteriophage in the treatment of infection. JAMA 1934; 23: 769–1939.
34. Полишко Т.Н. Сравнительный анализ воздействия ингибиторов энергетических процессов на эффективность фаговой индукции у стафилококков. Мпфо бюл. журн. 1998. №60(4). 36–41.
35. Зуева В.С., Дмитриенко О.А., Клицунова Н.В. Роль профагов в формировании антибиотикоустойчивых популяций стафилококков в процессе трансформации, трансдукции и конъюгации. Антибиотики и химиотерапия 1996. 41(10). 35–42.
36. Vieu JF, Guillermet F, Minck R, et al. Donnees actuelles sur les applications therapeutiques des bactetiophages. Bull Acad Natl Med 1979; 163: 61.
37. Новахова Ж.Д., Буданов П.В., Стрижаков А.Н., Чурганова А.А. Современные возможности селективной антибактериальной терапии в акушерстве и гинекологи. Трудный пациент. 2014, 12,   36.
38. Парфенюк Р.Л. Микробиологические основы пероральной фаготерапии гнойно-воспалительных заболеваний. Дисс… канд. биол. наук. М., 2003; 101.
39. Андреев С.В. Волянский А.В. Некоторые особенности местного иммунитета влагалища у женщин с острым и хроническим кольпитом. Актуальные вопросы микробиологии, эпидемиологии и иммунологии инфекционных болезней. Харьков, 1993; 33.
40. Трушков А.Г. Фагопрофилактика как метод предупреждения инфекционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родоразрешении. Автореф. дисс…. канд. мед. наук. Пермь, 2003, 21.
41. Ширева Ю.В. Совершенствование диагностики и лечения нарушений микробиоценоза влагалища с преобладанием аэробного компонента. Автореф. дисс… канд. мед. наук. Пермь, 2003; 24.
42. Qi Cheng, Daniel Nelson, Shiwei Zhu, and Vincent A. Fischetti*. Removal of Group B Streptococci Colonizing the Vagina and Oropharynx of Mice with a Bacteriophage Lytic Enzyme. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan; 49(1): 111–117.
43.   Белопольская Х.А., Сидорова И.С.,   Шахгиреева Л.С.,   Белопольский А.А.   Возможности фаговой терапии гинекологической инфекции. Трудный пациент, 2014, 8–9,   6–10.

Источник: Медицинский совет, № 9, 2015