А.Н. КАЗЮЛИН 1, д.м.н. профессор, академик РАЕН, Е.Б. ГРИЩЕНКО 2, к.м.н.
1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии
2 Клинико-диагностический центр «МЕДСИ», Москва
Серьезную медико-социальную проблему в настоящее время представляют кислотозависимые заболевания (КЗЗ). Оказывая выраженное негативное влияние на качество жизни больных и являясь потенциально опасными в отношении развития жизнеугрожающих состояний, они в той или иной степени имеют отношение к 30% россиян. Помимо изменения образа жизни, диетических рекомендаций, на первый план выходит рациональная терапия КЗЗ. Происходит переоценка некоторых подходов к терапии КЗЗ, накапливается как положительный, так и отрицательный опыт применения широко используемых лекарственных препаратов. Взвешенный подход с учетом всех патогенетических моментов сочетанной патологии позволит добиться стойкой ремиссии КЗЗ, предотвратить прогрессирование заболеваний и развитие тяжелых осложнений.
Введение
Ведущее место в структуре заболеваемости ЖКТ занимают кислотозависимые заболевания. До 10% населения Западной Европы страдает язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, в США на долю этой патологии приходится 7--10%, в Японии -- 11%. Именно с ними наиболее часто приходится сталкиваться врачу общей практики и гастроэнтерологу. В первую очередь это связано с широким возрастным пределом, в течение которого могут дебютировать и активно прогрессировать КЗЗ: начиная от подросткового возраста и до преклонных лет. Однако следует помнить, что в каждом из периодов жизни заболевшего они имеют свои особенности течения, диагностики и, соответственно, лечения [3, 4, 10].
Согласно современным представлениям, КЗЗ -- это группа нозологических единиц, ассоциируемых с кислотной агрессией желудочного сока. Заболевание может считаться кислотозависимым, если имеется доказанная связь агрессивного влияния эндогенной соляной кислоты с возникновением или обострением данного заболевания и положительным эффектом от противокислотной терапии.
Причинами КЗЗ может явиться дисбаланс между механизмами кислотопродукции и кислотонейтрализации, недостаточностью кардиального или пилорического сфинктеров, нерациональное питание и злоупотребление алкоголем [1, 4].
Спектр состояний, относящихся к КЗЗ, достаточно широк и включает следующие заболевания: гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), язвенную болезнь, эрозивно-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический гастрит, гастродуоденит, НПВП-гастропатию, гастро- и дуоденопатию на фоне гастриномы, первичного гиперпаратиреоза, функциональную диспепсию и хронический панкреатит.
Длительное течение, затяжные обострения, достаточно часто возникающие осложнения основного заболевания обусловливают частую обращаемость больных с КЗЗ к врачам. Отмечается существенное снижение качество жизни этой категории пациентов. КЗЗ оказывают значимый социально-экономический ущерб примерно в той же мере, что и сердечно-сосудистые заболевания и онкопатология.
Из истории тепарии КЗЗ
В прошлом предлагались различные способы купирования изжоги и болевого синдрома как основных проявлений КЗЗ. С давних времен для купирования эпигастральных болей, обычно сопровождающих КЗЗ, использовали антациды -- щелочные соединения, применяющиеся для нейтрализации соляной кислоты желудочного сока. Ведь в возникновении болевого синдрома основная роль принадлежит стимуляции положительными ионами водорода протон-активируемых катионных каналов болевых рецепторов, которые в норме реагируют на чрезмерное растяжение желудка поступающей пищей или спазм гладкой мускулатуры. В античности для борьбы с изжогой применялась пудра из кораллов. Экстракт беладонны стал основным средством от изжоги в средние века. В дальнейшем вместе с гидрокарбонатом калия он еще долгое время оставался практически единственным средством в терапии КЗЗ ЖКТ.
До середины XX в. антациды оставались основными для лечения абдоминальной боли и изжоги при КЗЗ. Применявшиеся в прошлом веке периферические М-холинолитики, как неселективные (атропина сульфат, метоциния йодид, платифиллина гидротартрат), так и селективные (пирензепин), длительное время использовавшиеся для лечения КЗЗ, теперь отошли на задний план. Их отличает невыраженный антисекреторный эффект, непродолжительность действия и побочные реакции (сухость во рту, тахикардия, запор, нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления и др.).
Серьезный прорыв в лечении КЗЗ произошел после 1972 г., когда Джеймс Блэк синтезировал первый Н2-гистаминоблокатор -- циметидин, снижающий секрецию соляной кислоты на 50--70% за счет блокады рецепторов к гистамину непосредственно на париетальных клетках. Широкое применение циметидина и более поздних представителей этой группы препаратов -- ранитидина и фамотидина -- позволило в большинстве случаев избежать хирургического лечения и качественно изменить жизнь многих пациентов.
Однако и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов имеют ряд серьезных недостатков. При их применении сохраняются альтернативные пути стимуляции кислотообразования (гастриновый, ацетилхолиновый), и поэтому клинический эффект в большинстве случаев остается недостаточным. Около 15--20% больных резистентны к лечению этими средствами. К Н2-блокаторам быстро развивается толерантность, что ведет к потере антисекреторного эффекта. Для них характерны синдром отмены, частые рецидивы после лечения и на фоне поддерживающего приема. Такие побочные эффекты, как головная и мышечная боль, нарушение функций печени и почек, эндокринные расстройства, импотенция и другие, существенно ограничивают возможность длительного приема Н2-блокаторов.
Кардинальное изменение ситуации в терапии КЗЗ произошло в 1982--1988 гг., когда был был синтезирован, испытан и внедрен в практику омепразол -- первый ингибитор протонной помпы (ИПП), ознаменовавший новый качественный этап в лечении язвенной болезни и позволивший полностью отказаться от хирургических методов.
По сравнению с Н2-блокаторами ИПП оказывают гораздо более сильное и продолжительное антисекреторное действие. Высокая эффективность ИПП в терапии КЗЗ, эрадикационных схемах доказана в многочисленных клинических исследованиях. Однако спустя десятилетия после начала активного применения ИПП обозначились некоторые серьезные недостатки, характерные для этой группы ЛС.
Во-первых, существует определенный риск длительного применения ИПП, связанный в основном с возникновением гипергастринемии, гиперплазией ECL-клеток слизистой оболочки желудка, а также с развитием, при ассоциации патологического процесса с H. pylori, атрофии в теле желудка.
Во-вторых -- отсутствие воздействия на желчные кислоты, известных своими агрессивными свойствами и отрицательным влиянием на слизистую оболочку желудка и пищевода при желчных и смешанных рефлюксах.
Регистрируются и случаи непереносимости ИПП. В различных популяциях резистентность к ИПП достигает 10%. У ряда пациентов при длительном приеме ИПП развиваются различной степени выраженности нарушения процессов пищеварения (метеоризм, диарея). Некоторые исследователи выявили определенную связь между длительным приемом ИПП и увеличением риска перелома бедренной кости, дефицитом витамина В12, случаями развития антибиотикоассоциированной диареи, внутри- и внебольничной пневмонии.
В сложившейся ситуации перед врачом возникает вопрос: как оптимально использовать имеющийся у него арсенал ЛС для борьбы с КЗЗ. Одного-единственного препарата недостаточно для решения многих проблем, связанных с клиническими проявлениями КЗЗ. Целесообразен комплексный подход и выбор средств, обладающих не одним, а несколькими полезными при данной патологии эффектами. Согласно современным представлениям, это должны быть препараты с доказанной эффективностью и высоким уровнем безопасности. Немаловажным аспектом является удобство применения и быстрота действия лекарства, что качественно повышает приверженность пациента к лечению и, соответственно, повышает эффективность терапии.
Антацидные препараты
За многолетнюю историю применения, несмотря на появление принципиально новых ЛС антациды не утратили своего значения и продолжают быть востребованными.
Первое неорганическое соединение, примененное в качестве антацида для нейтрализации соляной кислоты -- пищевая сода. Она относится к группе всасывающихся антацидов. Гидрокарбонат натрия (пищевая сода), как и ряд других аналогичных соединений (карбонат натрия и магния, окись магния -- «жженая магнезия», сернокислый и фосфорнокислый натрий), обеспечивает быстрое наступление нейтрализующего эффекта при короткой его продолжительности. Из-за способности абсорбироваться в желудке применение соды приводит к нарушениям электролитного баланса (в частности, баланса кальция) и обусловливает сдвиг щелочно-кислотного равновесия в сторону алкалоза.
Резкое повышение уровня рН при приеме соды приводит к развитию феномена «рикошета», при котором происходит стимуляция желудочной секреции во второй фазе действия вследствие растяжения углекислым газом стенок желудка, что недопустимо при глубоких язвах желудка и чревато развитием перфорации. Использование всасывающихся антацидов может приводить к возникновению отрыжки и метеоризма. Из-за негативных побочных эффектов всасывающихся антацидов возможно только эпизодическое использование.
Появившиеся позднее невсасывающиеся антацидные препараты при взаимодействии с соляной кислотой образуют невсасывающиеся или слабо всасывающиеся соли. Нейтрализующая активность этих соединений проявляется только до тех пор, пока кислотность содержимого желудка не превысит рН 3,0--4,0, т. е. эти препараты работают в диапазоне физиологических значений кислотности, при которых осуществляется нормальное пищеварение и реализуется антимикробное действие соляной кислоты. Эффект этих антацидов развивается медленнее, но и продолжается более длительное время, чем у всасывающихся препаратов. В отличие от последних невсасывающиеся антациды не имеют таких побочных эффектов, как влияние на электролитный обмен и моторику желудочно-кишечного тракта. Быстрота наступления лечебного эффекта от их приема сопоставима с таковой от приема гидрокарбоната натрия (табл. 1).
Антациды обычно принимают через 40--60 мин после еды, когда удлиняется срок их действия и снижается защитное действие пищи, а также перед сном -- для уменьшения агрессивного влияния соляной кислоты в ночное время (кислотный прорыв).
На сегодняшний день суммарный механизм действия современных антацидных препаратов включает:
– нейтрализацию свободной соляной кислоты в желудке;
– предотвращение обратной диффузии ионов водорода;
– адсорбцию пепсина и желчных кислот;
– цитопротекцию;
– опосредованное спазмолитическое действие;
– нормализацию гастродуоденальной эвакуации.
Для того чтобы быть востребованными, антациды должны обладать следующими качествами (табл. 2):
– высокой способностью к связыванию HCl и поддержанию рН на уровне 3,5--5,0;
– высокой адсорбирующей способностью желчных кислот, лизолецитина и пепсина;
– отсутствием феномена обратного пика секреции HCl;
– незначительным влиянием на минеральный обмен, моторную активность ЖКТ и рН мочи;
– минимальной энтеральной абсорбцией ионов алюминия и магния;
– оптимальным соотношением Al/Mg;
– отсутствием метеоризма;
– быстрым купированием болевого и диспепсического синдромов и значительной продолжительностью действия;
– наличием нескольких лекарственных форм, включая суспензию или гелевую форму препарата; приятным вкусом.
Рациональная фармакотерапия КЗЗ с использованием антацидов
Каково место антацидных средств в лечении КЗЗ? Согласно обширной доказательной базе, пальма первенства пренадлежит ИПП и препаратам, включенным в схемы эрадикационной терапии инфекции H. pylori. Однако рациональный подход к терапии КЗЗ, необходимость различной степени супрессии соляной кислоты, учета побочных эффектов обязует врача подходить к проблеме индивидуально, используя препараты из различных фармгрупп. В зависимости от клинической ситуации это может быть монотерапия, последовательная смена или комбинация ЛС.
Например, при присоединении антацидов в начале терапии ИПП в качестве дополнительного средства основная симптоматика купируется быстрее, нейтрализуется «ночной кислотный прорыв». Антациды назначают на начальных стадиях КЗЗ -- для терапии по требованию, для эпизодического приема, для устранения изжоги и загрудинной боли или боли в эпигастрии как при проведении основного курса терапии, так и в период ремиссии, в качестве симптоматического средства.
Какому из антацидных препаратов отдать предпочтение? Выбор на фармацевтическом рынке широк. Но исходя из сформулированных требований, предъявляемых к антацидам, доказанной эффективности, хорошего уровня безопасности, спектра показаний к применению, мы акцентируем ваше внимание на комбинированном невсасывающемся антациде Маалокс (табл. 3, 4). Препарат является оптимальным средством в терапии КЗЗ. Этот препарат представляет собой сбалансированную комбинацию гидроокиси магния и гидроокиси алюминия, сочетая в себе высокую кислотонейтрализующую активность (40,5 мэкв/15 мл суспензии или 18,5 мэкв/табл.), адсорбирующие, обволакивающие и прочие гастропротективные свойства. Маалокс отличает быстрое начало антацидного эффекта и достаточная длительность действия. Эти свойства позволяют в максимально короткие сроки купировать болевой синдром и изжогу. Оптимальное соотношение алюминия гидроксида и магния гидроксида обеспечивает взаимодополняющее действие компонентов препарата, определяющее быстрый и продолжительный антацидный эффект и легкое слабительное действие.
Активно нейтрализуя соляную кислоту, Маалокс может адсорбировать ее. Это способствует скорости наступления антацидного эффекта и увеличению его продолжительности. После однократного введения Маалокса действие может наступить уже через 9 мин рН в желудке сохраняется на уровне 4,5 не менее 3 ч. Буферное действие препарата обеспечивает достижение внутрижелудочного рН 3,0--5,0, что позволяет не только предотвращать нежелательные последствия более высокого повышения рН (вторичной гиперсекреции), но и применять его при кислотозависимых заболеваниях в сочетании с антисекреторными средствами, значительно ускоряя купирование боли и диспепсических расстройств (рис. 1).
Поскольку препарат обладает умеренной пепсинадсорбирующей активностью, это не только усиливает его терапевтический эффект, но и не блокирует процесс гидролиза компонентов химуса в желудке.
Как препарат, содержащий в своем составе алюминий и магний, Маалокс обладает высокой (на уровне до 96%) адсорбирующей способностью по отношению к желчным кислотам и лизолецитину. Гидроксид алюминия преимущественно сорбирует пепсин и компоненты желчи, а гидроксид магния препятствует их высвобождению. Препарат адсорбирует желчные кислоты и лизолецитин, что позволяет предотвращать пептическое поражение слизистой оболочки желудка и пищевода у больных с желчным рефлюксом.
В настоящее время выявлена положительная роль антацидов в постпрандиальный период. После приема пищи происходит неравномерное снижение рН во всех отделах желудка. Так, в кардиальной части и дне желудка образуется т. н. постпрандиальный кислотный карман (рис. 2) [20]. И в течение двух часов после еды в полости желудка существует два слоя с разным значением рН -- более низким в верхнем слое («постпрандиальный кислотный карман») и более высоким в теле желудка. Данное явление может быть причиной персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов в постпрандиальный период.
Препарат оказывает цитопротективное действие, обусловленное увеличением синтеза простагландина Е2. Он стимулирует секрецию бикарбонатов и защитной мукополисахаридной слизи, улучшает микроциркуляцию, что способствует повышению устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к влиянию различных ульцерогенных факторов, включая нестероидные противовоспалительные препараты.
Также Маалокс обладает способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в зоне язвенного дефекта, стимулируя тем самым локальные репаративно-регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез.
Отличительным свойством Маалокса является практическое отсутствие нежелательных побочных эффектов, присущих некоторым антацидным препаратам. Так, в отличие от антацидов, содержащих карбонаты кальция, магния или натрия, Маалокс не вызывает газообразования, метеоризма и отрыжки, что очень важно для пациентов с ГЭРБ, СРК. Поскольку этот антацид не содержит в качестве активного вещества карбонат кальция, он не усугубляет стеаторею у больных хроническим панкреатитом. Отсутствие в составе препарата натрия лишает его недостатка в виде увеличения объема циркулирующей крови, в связи с чем его можно назначать пациентам с сопутствующей гипертонической болезнью, недостаточностью кровообращения, портальной гипертензией и беременным. В отличие от ряда других антацидов, Маалокс существенно не влияет на электролитный состав и рН мочи и не способствует возникновению уролитиаза. Он не вызывает гиперкальциемии и снижения выработки паратгормона, возникающих при приеме АП, содержащих кальция карбонат. Усложнение состава комбинированных АП зачастую не приводит к повышению эффективности, усиливая побочные эффекты. В отличие от препаратов, содержащих соли висмута, Маалокс не вызывает изменения окраски кала и не маскирует мелену.
Маалокс хорошо переносится больными разного возраста, включая пожилых людей и детей, а также беременными. Его основным побочным эффектом является легкое слабительное действие, как правило, не приводящее к необходимости отмены препарата. Накопление в организме алюминия и магния при применении Маалокса возможно только у больных с выраженной почечной недостаточностью.
Маалокс в терапии КЗЗ
ГЭРБ
Маалокс на начальных стадиях ГЭРБ (I и II ст.) и при неэрозивной форме заболевания -- НЭРБ, может с успехом применяться в виде монотерапии. Отсутствие значимых побочных явлений дает возможность терапии впервые выявленной НЭРБ у широкого круга пациентов. При эрозивных проявлениях ГЭРБ Маалокс целесообразно применять в сочетании с ИПП [2, 5]. Продолжительность ощелачивающего действия препарата до 3,5 ч обеспечивает необходимую нейтрализацию соляной кислоты до начала действия ИПП. Эффективен прием препарата при сочетании гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов для связывания желчных кислот. А поскольку есть данные, свидетельствующие об участии желчных кислот в формировании пищевода Барретта, антациды становятся препаратами выбора у подобных пациентов.
По данным проспективного многоцентрового несравнительного открытого исследования эффективности и безопасности антацида Маалокс для больных НЭРБ, проявлявшейся умеренной и выраженной изжогой, было показано, что основное курсовое лечение (8 нед. по 1 табл./саше 4--6 раз в сутки через 1--1,5 ч после еды и на ночь) и поддерживающая терапия (8 нед. по 1 табл./саше 2 раза в сутки) приводят к полному купированию клинической симптоматики и улучшению показателей качества жизни по шкале SF-36 у 96,7% пациентов. Следует подчеркнуть хорошую переносимость Маалокса, отмеченную во всех исследованиях, проведенных к настоящему времени [6, 8, 9].
Наличие «кислотного кармана» может быть причиной персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов при ГЭРБ в постпрандиальный период. Так, было показано, что у пациентов с ГЭРБ протяженность «кислотного кармана» больше, чем у здоровых добровольцев (4--6 и 2 см соответственно) [22]. Наличие «кислотного кармана», сопровождающегося клиникой ГЭРБ, создает показания к назначению антацидов как препаратов, быстро выравнивающих кислотность в полости желудка в постпрандиальный период.
Язвенная болезнь
При язвенной болезни Маалокс целесообразно назначать в комбинации с ИПП в качестве вспомогательных средств для быстрого купирования симптоматики (абдоминальная боль, изжога и пр.) в комбинации с ИПП. Подобная комбинированная терапия особенно показана при длительно незаживающих язвах для усиления цитопротективного эффекта лечения [4, 11]. При язве ДПК Маалокс при монотерапии рекомендуется назначать через 1--2 ч после еды и перед сном в виде суспензии по 30 мл, в виде таблеток -- по 2 в том же режиме, что и суспензию. Увеличение дозы, как правило, не сопровождается ускорением репаративных процессов. При комбинированной с ИПП терапией дозу антацидом рекомендуется сократить в 2 раза.
После завершения эрадикационной терапии для купирования эпизодических болевых и диспептических синдромов также показан прием антацидов. При этом во время проведения эрадикационной терапии инфекции H. pylori на ее срок от приема антацидов необходимо воздерживаться из-за выраженных сорбирующих свойств последних и возможного снижения эффективности антибиотиков.
В ряде случаев при применении в качестве антисекреторных препаратов Н2-блокаторов, при их отмене, для нивелирования «кислотного рикошета» пациентам необходимо назначение антацидных препаратов.
Функциональная диспепсия
При функциональной диспепсии, особенно синдроме эпигастральной боли, Маалокс может быть успешно использован в качестве монотерапии или как дополнительное средство к антисекреторной терапии ИПП, что достоверно повышает эффективность лечения. Включение Маалокса в комбинированую схему лечения таких больных способствует исчезновению клинической симптоматики у 93,4% в течение 3 нед., а дальнейшаяя монотерапия антацидом полностью купирует клинические проявления у 100% пациентов с данным клиническим вариантом функциональной диспепсии. Данный эффект от включения Маалокса в схему лечения, вероятно, связан со снижением на фоне приема препарата повышенной чувствительности слизистой оболочки к раздражающим факторам, в первую очередь к соляной кислоте [18].
Хронический панкреатит
При обострении хронического панкреатита для эффективного купирования болевого синдрома, создания покоя поджелудочной железе возможен прием и антацидных препаратов. Это приводит к повышению рН в двенадцатиперстной кишке и обеспечивает своевременность активации ферментных препаратов, быстроту наступления обезболивающего и заместительного эффекта.
Изжога у беременных
Изжога при беременности часто носит постоянный и нередко мучительный характер. Ее продолжительность -- от нескольких минут до часов, многократность возникновения -- значительно ухудшает качество жизни беременных. С целью устранения изжоги до 30--50% беременных женщин применяют антацидные средства. Маалокс как препарат с доказанным высоким уровнем эффективности и безопасности является средством симптоматической терапии функциональной изжоги у беременных, характеризуется отличной переносимостью и удобством применения.
В качестве дополнительного средства к антисекреторной терапии антациды могут успешно применяться также при гастро- и дуоденопатиях на фоне приема НПВП [23]. Кроме того, именно антацидные препараты являются препаратами выбора при противопоказаниях к приему других антисекреторных средств, наличии побочных эффектов ИПП, Н2-рецепторов гистамина и непереносимости указанных средств.
Заключение
Используя возможности современных антацидов у больных с кислотозависимой патологией желудочно-кишечного тракта, можно добиться хороших и длительных клинических результатов, повысив качество жизни пациентов. Маалокс как эффективный и наиболее безопасный антацид, оказывающий комплексное действие (кислотонейтрализующее, цитопротективное, адсорбирующее), с успехом продолжает применяться при различных КЗЗ.
