Внешнесекреторная недостаточность является наиболее частым проявлением обострения хронического панкреатита. Специальные методы позволяют диагностировать уменьшение панкреатического секрета, в т.ч. и ферментативной активности поджелудочной железы, что клинически характеризуется нарушением пищеварения, диареей, вздутием, болями в животе. Использование ферментной терапии улучшает пассаж секрета поджелудочной железы и уменьшает внутрипротоковое и внутрикишечное давление, создавая таким образом функциональный покой поджелудочной железы.
Хронический панкреатит (ХП) – это группа хронических заболеваний поджелудочной железы различной этиологии (преимущественно воспалительной природы), характеризующихся:
- фазово-прогрессирующими сегментарными или диффузными дегенеративными, деструктивными изменениями ее экзокринной части;
- атрофией железистых элементов (панкреоцитов) и замещением их соединительной тканью (фиброзом), интенсивность развития которого в значительной мере определяет темп прогрессирования болезни в целом;
- изменениями в протоковой системе поджелудочной железы с образованием кист и конкрементов;
- различной степенью нарушений экзокринной и эндокринной функций поджелудочной железы;
- развитием осложнений на любой стадии болезни (ранние, поздние, очень поздние).
Клинические проявления ХП очень изменчивы, поэтому в настоящее время они не определены. Однако мы полагаем, что для постановки диагноза, а также определения тяжести течения данного недуга необходимо выделить ряд симптомокомплексов:
1) болевой (интенсивность боли, ее локализация, иррадиация и влияющая на нее фармакотерапия);
2) интоксикационный (степень выраженности, наличие или отсутствие лихорадки, время ее появления от начала болезни, лекарственные воздействия, влияющие на ее купирование);
3) синдром желудочной диспепсии (ведущий симптом и его купирование);
4) синдром кишечной диспепсии (основной симптом и факторы, влияющие на его купирование);
5) нарушение пищеварения (основные симптомы, выраженность, фармакологическое воздействие).
Хронический панкреатит – группа заболеваний поджелудочной железы воспалительного генеза, характеризующаяся болевым, интоксикационным синдромом, синдромом желудочной и кишечной диспепсии и нарушением пищеварения
В разные периоды наблюдения за больным количество и выраженность симптомов, а также ответы на лекарственное воздействие могут отличаться. Однако независимо от того, какой клинический симптом является ведущим в момент наблюдения, врач должен ввести в круг нозологических форм, подлежащих дифференциальной диагностике, острый или хронический панкреатит.
Существенным недостатком, затрудняющим эффективное развитие представлений о панкреатитах, было отсутствие единой классификации. Только в отечественной медицине их насчитывалось более 40 (М.И.Кузин и др., 1985), что серьезно затрудняло развитие представлений, диагностику и лечение панкреатитов. Одним из важных этапов в этом отношении явилась Марсельско-Римская классификация (1989), которая была упрощена до оставления двух форм панкреатитов: острого и хронического, а в хроническом панкреатите предлагалось выделять 4 основные формы: 1) кальцифицирующий ХП; 2) обструктивный ХП; 3) воспалительный ХП; 4) фиброз поджелудочной железы. Она также предполагала выделять ХП с ретенционными кистами, псевдокистами, абсцессами ПЖ, хотя это является осложнениями панкреатита. Главным недостатком этой классификации было требование проведения морфологического исследования и ЭРПХГ, недоступных для обычной практики. Из отечественных классификаций последнего времени следует отметить классификации, предложенные В.Т.Ивашкиным и соавт. (1990) и Я.С.Циммерманом (1995), которые также являются многофакторными и требуют морфологического исследования. Мы также предложили для обсуждения классификацию, которую рассматривали на ІІІ и ІV съездах терапевтов России и сессии института гастроэнтерологии, на котором было принято решение и создана комиссия для ее принятия на съезде.
До сих пор к использованию не принята ни одна классификация, но мы предлагаем следующую:
Панкреатит (формы, стадии):
- острый (легкого, средней тяжести, тяжелого течения);
- хронический панкреатит:
по течению:
- медленно прогрессирующий,
- умеренно прогрессирующий,
- быстро прогрессирующий (определяют по интенсивности развития функциональной несостоятельности поджелудочной железы – 1--2 года, 3--5 лет; 5--10 лет).
Стадии: ремиссия, обострение, относительная ремиссия.
Течение:
- Неосложненное.
- Осложненное:
1. Ранние осложнения:
- шок и полиорганная недостаточность;
- феномен уклонения ферментов (жидкость в левой плевральной и брюшной полости);
- желтуха;
- портальная гипертензия;
- кисты, псевдокисты, абсцесс;
- кишечные, желудочные кровотечения;
- внешнесекреторная недостаточность, нарушение пищеварения;
- внутрисекреторная недостаточность, гипергликемия.
2. Поздние осложнения:
- внешнесекреторная недостаточность, нарушение пищеварения;
- внутрисекреторная недостаточность, панкреатогенный сахарный диабет;
- синдром электролитных нарушений;
- анемия;
- энцефалопатия;
- локальные инфекции (прогрессирование кист, нагноение, абсцедирование, парапанкреатит, рецидивирующий плеврит, пневмония, паранефрит);
- артериопатия ног;
- остеомаляция.
По этиологии:
- Первичный:
-- алкогольный хронический панкреатит;
-- при хроническом дефиците белка в рационе;
-- лекарственный;
-- ишемический;
-- метаболический (гиперлипидемический);
-- гиперкальциемический;
-- рациационное повреждение;
-- травматический.
- Вторичный:
-- при билиарной патологии;
-- при заболеваниях печени (острый гепатит и цирроз печени);
-- панкреатит беременных или панкреатит в раннем послеродовом периоде;
-- при желудочной и дуоденальной патологии;
-- при паразитарной инвазии;
-- при гиперпаратиреоидизме;
-- при муковисцидозе;
-- при гемохроматозе;
-- при вирусных заболеваниях;
-- при воспалительных заболеваниях кишечника;
-- при эозинофильной болезни;
-- при аллергических заболеваниях;
-- послеоперационный панкреатит;
-- при проведении протоковых исследований (ЭРХПГ и др.);
-- при тиреотоксикозе.
Хронический панкреатит классифицируется по стадиям, течению и этиологии
При использовании предлагаемой нами классификации нет необходимости получать морфологический субстрат процесса. Также она позволяет определить тяжесть течения обострения и интенсивность прогрессирования заболевания. Значительное место в предлагаемой классификации занимают осложнения. Их активный поиск крайне важен, т.к. они определяют прогноз болезни, как непосредственный, так и перспективный, особенно если клиническая картина болезни изменяется и это не находит объяснений с обычных позиций. Без этиологического критерия невозможно максимально рационально выбрать метод лечения. На определенном этапе развития учения о панкреатите данная классификация помогает решить проблему диагностики и лечения панкреатита, существенно не выходя за рамки действующей на сегодняшний день классификации МКБ-10 (введенной в январе 1999 г.).
Лабораторные тесты, определяющие воспалительную активность и функциональную активность ПЖ
а) Амилазный тест – эффективность исследования амилазы зависит от времени забора исследуемого материала по отношению к началу обострения. Существует «модель» динамики амилазы в сыворотке крови и моче. Уровень и результаты зависят от того, когда проведено исследование (амилаза повышается в первые часы обострения ХП, достигая максимума к концу 1 суток, оставаясь на повышенных цифрах 2-е и 3-и сутки, и нормализуется на 4-е сутки). Эта модель характерна для неосложненного течения болезни. В случаях осложненного течения, а также метаболических форм (алкогольный, старческий и вирусный процесс) нормализация амилазы задерживается.
б) Липазный тест - имеет «диагностическое» преимущество перед амилазным (липаза повышается с конца 4 суток, достигая максимума на 5--6 сутки, и удерживается на повышенных цифрах до 12 дней).
в) Эластазный тест (иммуноферментный метод). Его основное достоинство заключается в том, что гиперферментемия сохраняется дольше, чем при изучении амилазы и липазы.
г) Воспалительные цитокины (интерлейкин 1, 6, 8 TNF-a, PAF (фактор активации тромбоцитов) и другие являются «короткоживущими», увеличение времени их циркуляции связано с тяжелым, осложненным течением процесса).
д) Изучение клеточного звена иммунитета (его недостаточная активность является фактором, способствующим хронизации при остром процессе и вялому течению при обострениях ХП).
Основой диагностики функционального состояния поджелудочной железы являются лабораторные тесты
Выявление (установление) внешнесекреторной недостаточности ПЖ:
а) полифекалия (>400 г/сут);
б) инвазивные методы (дуоденальный, в т.ч. и протоковый, с использованием секретинового, секретин-холецистокининового, секретин-церулеинового и других стимуляторов секреции). Они дают информацию не только по активности панкреоцитов, но характеризуют и количественную сторону, что очень важно для оценки внешнесекреторной функции ПЖ и выбора дозы избранного ферментного препарата.
в) неинвазивные методы:
- определение суточной стеатореи;
- дыхательный (триолеиновый и трипальметиновый тесты);
- определение активности энзимов в кале и прочих биологических субстратах (химотрипсин, эластаза-1);
- эластаза-1: > 200 мкг/г кала – норма; от 100 до 200 – легкая, умеренная недостаточность ПЖ; >100 мкг/г – тяжелая степень недостаточности. Удобство этого теста заключается в простоте методики, и главное – на показатели теста не влияет прием ферментных препаратов.
Заместительная ферментная терапия больных с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ Одним из важнейших компонентов лечения панкреатита является ферментная терапия. Ферменты служат основой лечения при формировании внешнесекреторной недостаточности ПЖ в качестве заместительной терапии, а также используются для угнетения внешнесекреторной функции ПЖ в острую фазу болезни, т.к. их попадание в двенадцатиперстную кишку разрушает релизинг-пептиды секретина и холецистокинина, вызывая уменьшение панкреатической секреции, обеспечивая функциональный покой ПЖ, являющийся основой купирования «острой фазы» болезни.
Ферментная терапия является одним из самых важных методов лечения
В изложении конкретных лечебных подходов мы будем опираться на собственный материал, полученный в ходе лечении 290 больных ХП. У 45 из них (без признаков обострения процесса) мы оценивали эффективность применения различных ферментных препаратов в качестве заместительной терапии, назначенной в связи с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ (ВСНПЖ). В работе мы использовали препараты Креон, Пензитал, Мезим форте, Фестал, Панзинорм.
Внешнесекреторная функция поджелудочной железы оценивалась:
- по клиническим признакам;
- по определению эластазы-1;
- у 21 больного зондовым способом.
В качестве стимулятора секреции использовали солянокислый метионин (исследование было проведено В.А.Максимовым и соавт.).
Изучение внешнесекреторной функции ПЖ по эластазному тесту было проведено всем больным – при этом ВСНПЖ зафиксирована у 76% больных в остром периоде (221 больной). При этом легкая и умеренная степень функциональной недостаточности поджелудочной железы зарегистрирована у 180 из 221 больного (81,4%), у 41 больного – тяжелая степень ВСНПЖ (18,6%). В группу больных с внешнесекреторной недостаточностью вошли больные, страдавшие хроническим алкогольным и билиарнозависимым панкреатитом.
Продолжительность болезни в среднем составила около 10 лет, и только часть больных, страдавших тяжелыми формами панкреатита, демонстрировали более раннее развитие функциональной несостоятельности поджелудочной железы. Выраженность клинических проявлений (в т.ч. и полифекалия, жидкий частый стул, снижение массы тела) зависела от выраженности функциональной недостаточности поджелудочной железы. Эластазный тест оказался динамичным показателем по мере купирования обострения. Группа со стойкой недостаточностью ПЖ составила 46% (132 больных). В последующем пациенты данной группы нуждаются в постоянной заместительной терапии ферментными препаратами с отработкой достаточной дозы и ее коррекцией. Изучение ВСНПЖ с помощью интрадуоденального зондирования осуществлено у 21 больного и 20 лиц аналогичного возраста без патологии Результаты изучения внешнесекреторной функции ПЖ представлены в таблице 1.
Из представленной таблицы видно, что у больных ХП отмечалось достоверное снижение как количества панкреатического сока, так и его качественного состава.
Эти данные представляют значительный клинический и практический интерес, т.к. противоречат общепринятой точке зрения, что в периоде панкреатита, как хронического, так и острого, развивается внутрипротоковая гипертензия, запускающая каскад реакций, формирующих разные формы воспаления ПЖ (кроме больных с «механическим» препятствием пассажа секрета поджелудочной железы). В связи с этим блокада секреции поджелудочной железы, которая считается основным методом лечения, далеко не бесспорна. Нужно ли при этом улучшать пассаж секрета поджелудочной железы по протокам? Мы считаем, что несомненно, но к этому скорее имеют отношение лечебные воздействия, направленные на восстановление кишечного пищеварения, способствующие уменьшению как внутрикишечного, так и внутрибрюшного давления, улучшающего градиент давления и способствующего увеличению пассажа секрета поджелудочной железы по протокам. В этом отношении ферментные препараты выходят на первый план.
Использование ферментных препаратов способствует восстановлению кишечного пищеварения, уменьшению градиента давления как внутри протоков поджелудочной железы, так и в кишечнике
Основная масса больных (120) получали Креон, 60 больных – Пензитал и 30 больных – Мезим. Для Пензитала при умеренной ВСНПЖ суточной дозой было 2 таблетки 3 раза в день, при тяжелой - 3--4 таблетки на прием. Для Креона: при умеренной ВСНПЖ – 2 капсулы (10000 ед) 3 раза в день, при тяжелой ВСНПЖ – 1 капсула (25000 ед) 3 раза в день; для Мезима форте: при умеренной ВСНПЖ 1--2 таблетки 3 раза в сутки; при тяжелой ВСНПЖ 2--3 таблетки в сутки. Выбор дозы препарата зависел от степени выраженности функциональной недостаточности поджелудочной железы. Так, легкая и умеренная степень недостаточности требовала не менее 2 таблеток на прием, тяжелая – 3--4 таблетки на прием.
Дозы препаратов корректировались в зависимости от полученного эффекта. Критериями эффективности служили: время купирования болей, выраженность диареи, вздутия живота, динамика стеатореи и креатореи (рисунки 2--6). Помимо этого в первые 5 дней обострения ХП больные получали блокаторы желудочной секреции, октреотид, дезинтоксикационую терапию и коррегировали электролитный баланс; больные вне обострения (45 человек) получали только ферментные препараты (Креон и Пензитал).
Если сравнивать эффективность назначения адекватных доз Креона и Пензитала, то у больных, получавших Креон, раньше купировались основные симптомы заболевания - боль, вздутие, стеаторея. Динамика размеров поджелудочной железы, по данным УЗИ, начиналась через месяц комбинированной терапии обострения с использованием препаратов Креон 25000 и Дюспаталин. Заместительная ферментная терапия препаратом Креон, назначаемая на более длительный период, оказывала заметное влияние на динамику размеров поджелудочной железы. Суточная доза препарата Креон колебались в пределах 75--100 000 ед липазы в сутки. Более удобной формой для достижения адекватной суточной дозы была форма Креон 25000. У больных с хроническим панкреатитом в стадии ремиссии доза препарата Креон зависит от выраженности симптомов заболевания, копрологических показателей и показателей фекальной эластазы.
Выбор и длительность ферментной терапии зависят от выраженности внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы.
По мере купирования основных проявлений (диареи, вздутия, потери массы тела) доза избранного препарата (в нашем исследовании из 45 больных 25 получали Креон) может быть уменьшена. Свидетельством достаточности дозы можно считать уровень белка и повышение эластазного теста, свидетельствующего о восстановлении функциональной активности поджелудочной железы. Изучение эластазы-1 должно проводиться не реже 1 раза в квартал. В последующем при стабилизации клинической ситуации эластазу-1 следует изучать реже – 1 раз в 6 месяцев. При стабильном уровне ее значений и клиническом «спокойствии» доза получаемого фермента может считаться достаточной. Больным с нормализовавшимися показателями ВСНПЖ, измененными в период обострения, необходимо более тщательное наблюдение (в т.ч. по уровню эластазы-1). При тенденции к снижению назначение ферментов можно считать обоснованным не только в качестве заместительной терапии, но и в качестве средства, предупреждающего обострение.
В заключение следует отметить, что у больных ХП в период обострения развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Прямые зондовые методы исследования констатируют уменьшение количества панкреатического секрета и ферментных показателей, что отражается на нарушении пищеварения и формировании клинических проявлений (диареи, вздутие живота, боли). Введение ферментов в комплекс терапии обострений ХП помогает восстановить пассаж секрета поджелудочной железы, т.к. изменяет градиент давления. Также следует отметить их участие в создании функционального покоя поджелудочной железы, что является важным фактором при лечении обострений ХП. Мы считаем, что предлагаемая для обсуждения классификация панкреатитов также заслуживает внимания. Она достаточно проста, не требует использования морфологии как классификационного теста; помогает в определении прогноза течения и выбора характера терапии.
Выводы:
1. По данным эластазного теста, внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы у больных ХП в период обострения фиксируется у 76% пациентов и у 100% - по данным зондового исследования.
2. Включение ферментных препаратов в комплексную терапию обострений ХП является оправданным исходя из двух позиций:
а) создание функционального покоя поджелудочной железы;
б) восстановление пищеварения ведет к купированию клинической симптоматики и восстановлению пассажа секрета поджелудочной железы в связи с восстановлением градиента давления.
3. В качестве заместительной терапии следует использовать препараты четвертого поколения (Креон или его аналоги), дозу которых можно рассчитать по данным эластазного теста. Стартовая доза должна составлять не менее 75--100 000 ед липазы в сутки.
4. Контролем достаточности дозы ферментной терапии должны быть следующие критерии: адекватное пищеварение, уровень белка и уровень эластазы-1, которые должны оцениваться в динамике.
Литература
1. Минушкин О.Н., Масловский Л.В. «Этиологические аспекты терапии хронического панкреатита» Consillium-medicum, №6, 2005, 444--447.
2. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Сергеев А.В., Шапошникова О.Ф. « Октреотид в терапии больных с обострением хронического панкреатита» Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2005, №5, 61.
3. Минушкин О.Н. «Хронический панкреатит, патогенез, диагностика, фармакотерапия» Эффективная фармакотерапия, №1, 2006, 16--23.
4. Минушкин О.Н. «Хронический панкреатит, этиология, эпидемиология, классификация» Фарматека, №2, 2007, 53--57.
5. Минушкин О.Н., Максимов В.А. «Некоторые спорные вопросы патогенеза и лечения хронического панкреатита» 8 съезд Научного общества гастроэнтерологов России со школой Американской гастроэнтерологической ассоциации.- М.:4--7 марта 2008 г.
6. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Цодиков Г.В. «Оптимизация схем лечения хронического панкреатита ферментными препаратами» Фарматека, №13, 2008, 103--109.
7. Осипенко М.Ф., Векшина Ю.Ю. «Диагностика экзокринной недостаточности поджелудочной железы и подходы к ее коррекции» Фарматека, №13, 2008, 47--53.
8. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. «Болезни поджелудочной железы: практическое руководство». М., 2009 , 736с
