Т.М. ЧЕРНОВА1, к.м.н., М.Д. СУББОТИНА1, к.м.н., С.К. РУБЦОВА2
1 Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава России
2 ГБУЗ ДПО № 41, Санкт-Петербург
В остром периоде вирусных диарей у 80% детей выявляется дефицит интерферонов, что указывает на недостаточность противовирусного иммунитета. Вследствие этого в исходе заболевания возможны длительная персистенция и выделение возбудителей, формирование затяжных форм инфекции и, как результат, затягивание сроков выздоровления.
Проведенное клиническое наблюдение показало, что включение препарата Кагоцел® в комплексную терапию детей с вирусным поражением ЖКТ способствует более быстрому восстановлению качества жизни и выздоровлению пациента: достоверно уменьшается длительность лихорадки и симптомов интоксикации, значительно быстрее купируются диарейный синдром, в 1,5 раза быстрее восстанавливается функция ворсинчатого эпителия тонкой кишки, в 3 раза сокращается частота повторного выявления возбудителя. Применение препарата Кагоцел® позволяет существенно снизить материальные затраты на лечение вирусных диарей у детей в амбулаторных условиях.
Вирусные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) относятся к наиболее частым инфекционным заболеваниям детского возраста. Несмотря на то что возбудители относятся к различным типам вирусов, их особенностью является тропность к эпителию тонкой кишки. При этом заболевание может протекать как в виде изолированного энтерита, так и в сочетании с другими клиническими симптомами.
Ведущее место в структуре вирусных поражений ЖКТ занимает ротавирусная инфекция, удельный вес которой среди всех острых кишечных инфекций (ОКИ) установленной этиологии составляет 30--35%, а в период эпидемического подъема заболеваемости достигает 50--70%. В то же время с середины 1990-х г. наблюдается возрастание роли норовирусной инфекции, для которой характерны вспышки в организованных детских коллективах. По данным системы эпиднадзора различных стран, до 90% эпидемических вспышек небактериальных гастроэнтеритов вызваны норовирусами. При этом в развитых странах они являются наиболее распространенным возбудителем острых гастроэнтеритов у взрослых и у 12,5% детей младше 5 лет. В последние годы среди детей возросла доля заболеваний, сопровождающихся сочетанным вирусным поражением респираторного и желудочно-кишечного тракта. Частота диарей, вызываемых группой респираторно-кишечных вирусов (адено-, рео-, корона-, энтеро- и бокавирусы), колеблется в широких пределах -- от 7--9% в межэпидемический период до 25--32% (при аденовирусной инфекции до 50%) во время сезонного подъема этих инфекций [1, 2].
Несмотря на то что в ряде случаев используется термин «гастроэнтерит», слизистая оболочка желудка вирусами не поражается. Размножение возбудителей происходит только в эпителии тонкой кишки, что приводит к развитию вирусного энтерита. Изначально деструкция и десквамация каемчатых энтероцитов верхушек ворсин, ответственных за синтез дисахаридаз (лактазы, сахаразы, мальтазы), и замещение их функционально неполноценными клетками способствуют возникновению вторичной дисахаридазной недостаточности и снижению всасывания углеводов, воды и электролитов. В результате создаются условия для развития осмотического компонента диареи и запуска процессов брожения. Дальнейшее вовлечение в патологический процесс энтероцитов крипт, представляющих собой недифференцированные клетки, которые только секретируют воду и электролиты, вызывает активацию ц-АМФ и развитие секреторного компонента диареи. Таким образом, нарушение расщепления и всасывания углеводов, особенно лактозы, а также дисбаланс всасывания и секреции жидкости в кишечнике при вирусной инфекции приводит к развитию водянистой диареи.
Довольно часто у больных с острым энтеритом или гастроэнтеритом обнаруживают признаки фарингита и/или ринита в виде гиперемии зева, першения и боли в горле, кашля, насморка. Методом ПЦР удалось выделить РНК вируса из слюны у 43,6% детей с ротавирусным гастроэнтеритом, а также из слюны и фекалий у 21,5% детей с острыми респираторными инфекциями без проявлений дисфункции кишечника [3]. Однако возможность репликации кишечных вирусов в слизистой верхних дыхательных путей до настоящего времени не установлена, а наличие катаральных явлений, как правило, обусловлено микстинфицированием респираторными вирусами. В то же время для респираторно-кишечных вирусов местом первичной репликации являются слизистые верхних дыхательных путей, откуда они попадают в ЖКТ вместе с глоточной слизью. В этом случае диарея обычно развивается на 3--4-й день от начала заболевания на фоне катаральных симптомов.
Традиционно к вирусным поражениям ЖКТ педиатры относятся как к безобидному заболеванию. Кроме того, в поликлинических условиях существуют определенные трудности в этиологической расшифровке острых кишечных инфекций -- поздний забор и доставка материала в лабораторию, высокая стоимость молекулярно-генетических методов диагностики. В связи с этим на вирусную инфекцию обследуются только 30--50% амбулаторных детей с синдромом энтерита и гастроэнтерита [4].
Однако в исходе вирусной диареи у детей практически в четверти случаев отмечается формирование патологии желудочно-кишечного тракта. К группе риска относятся дети, имеющие в анамнезе дезадаптирующие факторы, в виде неблагополучного антенатального анамнеза, перинатального поражения ЦНС, искусственного вскармливания, аллергопатологии, частых респираторных заболеваний, неоднократных кишечных инфекций, дисбактериоза кишечника, а также наследственную предрасположенность по патологии желудочно-кишечного тракта. Помимо вторичной мальабсорбции, нарушения микробиоценоза кишечника, дисбаланса иммунной системы, функциональной и хронической патологии органов желудочно-кишечного тракта, остается актуальной проблема длительной персистенции и выделения возбудителей, формирования затяжных форм инфекции. Стандартное назначение с первого дня лечения диареи антибактериальных препаратов, которые не действуют на вирусы, только усугубляет эти последствия [5, 6].
Важнейшим врожденным фактором противовирусной защиты является система интерферонов, продукция которых начинается сразу после проникновения вируса в клетку. Масштаб поражения окружающих тканей прежде всего зависит от скорости репликации вирусов и их способности подавлять синтез интерферонов пораженными клетками. При полноценном иммунном ответе происходит быстрая и эффективная элиминация возбудителей из организма человека. Однако в остром периоде вирусной диареи у 80% детей выявляется дефицит α- и γ-интерферонов, что указывает на недостаточность противовирусного иммунитета в ответ на антигенную стимуляцию [7]. В проведенных клинических исследованиях была доказана эффективность включения умифеновира и препаратов рекомбинантного интерферона в суппозиториях в комплексную терапию детей с вирусной инфекцией ЖКТ, в т. ч. с сочетанным поражением дыхательных путей. Показано, что использование средств этиотропного действия способствует значительному сокращению сроков заболевания и выделения вируса с испражнениями, более быстрому восстановлению микробиоциноза кишечника [8--10].
В настоящее время в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у амбулаторных детей используется препарат широкого спектра действия Кагоцел®, который, по данным DSM Group, признан самым популярным среди противовирусных средств в Российской Федерации за 2013 г. Кагоцел® -- оригинальный фармацевтический препарат, активное вещество которого получено методом химического синтеза растительного полимера госсипола с карбоксиметилцеллюлозой. В результате ковалентных сшивок с полимерным носителем и проведения многократных стадий очистки обеспечивается полное отсутствие свободного госсипола в препарате [11].
Основным механизмом действия Кагоцела® является способность индуцировать образование α- и β-интерферонов практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. После приема внутрь одной дозы Кагоцела® титр интерферона в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч и до 4--5 сут. продолжает определяться в кровотоке в терапевтических концентрациях. В то же время в кишечнике после приема дозы Кагоцела® максимум продукции интерферона отмечается уже через 4 ч, что делает его очень привлекательным для лечения вирусных поражений ЖКТ [12].
Цель настоящего клинического наблюдения -- оценить эффективность и безопасность препарата Кагоцел® в терапии вирусных диарей у детей в амбулаторно-поликлинических условиях.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В открытом проспективном клиническом наблюдении в параллельных группах приняли участие 60 детей (30 мальчиков и 30 девочек) в возрасте от 3 до 16 лет с клиническими признаками сочетанного вирусного поражения респираторного и желудочно-кишечного трактов: лихорадка, симптомы интоксикации (головная боль, недомогание, снижение аппетита, нарушение сна и др.), синдром энтерита или гастроэнтерита (боли в животе, водянистая диарея, метеоризм, рвота), катаральный синдром (першение и/или боль в горле, сухой кашель, гиперемия зева, насморк). Диагноз подтверждали на основании копрологического исследования и выявления РНК рота- и норовирусов в фекалиях методом ПЦР.
Критериями включения пациентов в исследование являлись:
- 1--2-й день болезни,
- отсутствие противовирусной терапии до начала наблюдения,
- способность пациента/родителей адекватно оценивать свое состояние и выраженность симптомов.
К критериям исключения относились:
- развитие осложнений,
- непереносимость препарата,
- отказ пациента или родителей от дальнейшего участия в наблюдении,
- необходимость назначения системной антибактериальной терапии.
Всем пациентам назначалась стандартная терапия (безлактозная диета, оральная регидратация, энтеросорбент), по показаниям -- жаропонижающие средства (парацетамол, ибупрофен).
Наблюдаемые дети были рандомизированы на 2 группы. Пациенты основной группы (30 человек) дополнительно к стандартной терапии получали Кагоцел®: детям в возрасте от 3 до 6 лет в первые два дня назначали по 1 таблетке 2 раза в день, в последующие два дня -- по 1 таблетке 1 раза в день (всего на курс -- 6 таблеток); детям в возрасте от 6 лет в первые два дня назначали по 1 таблетке 3 раза в день, в последующие два дня по 1 таблетке -- 2 раза в день (всего на курс -- 10 таблеток). Длительность курса - 4 дня.
Обе группы сформированы однородно по возрасту (средний возраст -- 9,4 ± 4,1 лет и 8,7 ± 3,9 лет в основной и контрольной группах соответственно), полу (по 15 мальчиков и 15 девочек в каждой группе) и начальным клиническим проявлениям, что допускает проведение сравнительной оценки результатов наблюдения и определения достоверности результатов. Размер выборки был достаточным для формирования выводов.
Осмотр проводился ежедневно до выздоровления и включал: сбор и анализ анамнеза болезни, субъективную оценку симптомов пациентом (аппетит, частота рвоты и дефекации, боль в животе, метеоризм, першение/боль в горле, частота кашля, выделения из носовых ходов), объективную оценку симптомов врачом (фарингоскопия, пальпация живота, осмотр стула). Все результаты фиксировали в индивидуальной регистрационной карте (ИРК).
Эффективность терапии определяли по срокам исчезновения клинических проявлений, нормализации показателей копроцитограммы и элиминации вирусов из кишечника, а также по наличию и тяжести осложнений. На протяжении всего наблюдения проводился мониторинг нежелательных явлений, при возникновении которых применение препарата могло быть прекращено.
Статистическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакетов программы Microsoft Excel 2010. Для параметрических переменных определяли среднее значение показателя по группе пациентов (М), стандартного отклонения (s). Различие средних величин считалось достоверным при уровне значимости p < 0,05, соответствующим достоверной вероятности 0,95 и более.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ анамнестических данных показал, что большинство пациентов обращались в поликлинику в первые сутки от начала заболевания (73,3%).
При первичном осмотре все больные предъявляли жалобы на повышение температуры тела (от 37,3 С до 38,0 С -- 55% детей, от 38,1 до 39,0 С -- 31,7%, выше 39,1 С -- 13,3%) и наличие симптомов интоксикации (общее недомогание, снижение аппетита, головная боль). Во всех случаях выявлялись признаки поражения ЖКТ. Так, жидкий стул с частотой до 3 раз в сутки наблюдался у 35% детей, от 4 до 6 раз в сутки -- у 56,7%, свыше 6 раз в сутки -- у 8,3%. Патологические примеси в стуле (слизь, зелень) визуально определялись в 65% случаев. На рвоту жаловались 68,3% детей, частота которой у большинства (64,7%) колебалась от 4 до 6 раз в сутки, тогда как у 35,3% пациентов ее частота не превышала 3 раз в сутки. Абдоминальные боли отмечались у половины больных, явления метеоризма -- у 76,7% детей. При пальпации области живота у 58,3% пациентов определялись вздутие, урчание, болезненность по ходу тонкой кишки. В 63,3% случаев выявлялись признаки эксикоза 1-й степени.
Признаки типичного фарингита отмечались у 93,3% детей в виде различной степени выраженности гиперемии задней стенки глотки, в 56,7% с разрыхлением слизистой оболочки и в 23,3% с зернистостью задней стенки глотки. При этом 38,5% больных жаловались на кашель, у 56,7% детей наблюдались необильные выделения из носа. Катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей у 71,8% детей возникали с 1--2-го дня заболевания, у четверти больных предшествовали развитию кишечных расстройств.
При лабораторном обследовании у всех больных в копроцитограмме выявлялось умеренное количество жирных кислот, нейтрального жира, крахмала, перевариваемой клетчатки, йодофильной флоры, что свидетельствует о недостаточности процессов пищеварения в тонкой кишке и дисбиотических изменениях. Наряду с признаками нарушения переваривания и всасывания в копроцитограмме определялись лейкоциты от 7--8 до 18--20 штук в поле зрения.
Анализ молекулярно-генетического исследования фекалий больных показал, что у детей с 3 до 6 лет основной причиной диареи были ротавирусы (66,7%), значительно реже выявлялась РНК норовирусов (21,7%), в 11,6% случаев возбудитель остался не верифицированным. В то же время среди детей школьного возраста значительно увеличивалась доля норовирусной инфекции (45,3%), тогда как частота обнаружения РНК ротовирусов сокращалась в 2 раза -- до 33,3% (рис. 1).
При первичном осмотре частота и выраженность основных клинико-лабораторных проявлений у детей основной и контрольной группы статистически не различались. Поэтому на момент обращения в поликлинику группы были сопоставимы не только по основным демографическим, но и по клиническим признакам и этиологии заболевания.
Эффективность и безопасность использования препарата Кагоцел® оценивались по результатам анализа динамики основных клинических симптомов заболевания и лабораторных показателей в сравниваемых группах. В ходе исследования было выявлено, что продолжительность рвоты и абдоминального синдрома не имели достоверных отличий и не зависели от проводимой терапии (рис. 2). Так, продолжительность болей в животе составила в основной группе -- 1,1 ± 0,9 дня (в группе сравнения -- 1,2 ± 0,8 дня), метеоризма -- 2,1 ± 1,2 дня (в группе сравнения -- 2,4 ± 1,3 дня), рвоты -- 2,3 ± 0,7 дня (в группе сравнения -- 2,6 ± 1,1 дня).
В то же время показано, что основной клинический эффект Кагоцела® связан с влиянием на репродукцию возбудителей и локализацию процесса их дальнейшего распространения в организме. Так, длительность лихорадки у детей, получавших препарат, оказалась в среднем на 1,1 суток короче, чем в группе сравнения, а продолжительность симптомов интоксикации (головная боль, вялость и снижение аппетита) -- на 1,2 суток (р < 0,05). Кроме того, у детей основной группы значительно раньше наблюдался регресс катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Так, симптомы фарингита и ринита у них купировались уже к 3--4-му дню лечения, в то время как в контрольной группе эти изменения сохранялись у 35% детей и полностью исчезали только к 6--7-му дню лечения.
В динамике дисфункции ЖКТ также выявлены достоверные различия -- продолжительность диареи в основной группе составила 4,1 ± 1,2 суток и была на 1,5 суток короче, чем в группе сравнения -- 5,6 ± 1,0 суток (р < 0,05). Нормализация частоты стула у большинства детей основной группы регистрировалась на 3--5-е сутки терапии (в контрольной -- на 5--6-е сутки). Анализ изменения консистенции каловых масс также выявил тенденцию к более быстрому восстановлению у пациентов в основной группе и значительному различию между группами на 5-й день лечения.
Одновременно с нормализацией частоты и характера стула у больных, получавших Кагоцел®, быстрее исчезали патологические примеси в стуле и признаки нарушения пристеночного пищеварения, что свидетельствовало о положительном влиянии препарата на процессы репарации слизистой тонкой кишки. Так, при повторном копроцитологическом исследовании, проведенном после окончания курса терапии, у 80% детей основной группы наблюдалась нормализация показателей, а незначительные нарушения процессов переваривания и всасывания отмечались в 1,5 раза реже по сравнению с группой контроля (рис. 3). В то же время у каждого 5-го ребенка, не получавшего противовирусный препарат, сохранялись признаки воспаления (до 8--10 лейкоцитов в поле зрения), что, возможно, обусловлено реактивацией условно-патогенной флоры и формированием вирусно-бактериальной ассоциации.
Установлено, что кроме положительного влияния на течение заболевания, Кагоцел® влияет на темпы элиминации вирусов с фекалиями. Так, у детей, получавших препарат, в периоде ранней реконвалесценции РНК вирусов обнаруживалась в 13,3% случаев, в группе сравнения РНК рота- и норовирусов продолжала выявляться у 33,3% пациентов.
На фоне проводимой терапии ни у одного из детей основной группы не выявлено развития нежелательных явлений, что позволило сделать вывод о высоком профиле безопасности препарата Кагоцел®.
Кроме того, среди наблюдаемых больных, получавших противовирусную терапию, ни в одном случае не отмечалось бактериальной суперинфекции, тогда как у 20% детей контрольной группы потребовалось дополнительное назначение кишечного антисептика (нифуроксазида).
Хорошая переносимость и удобство применения в совокупности с выраженным клиническим эффектом объясняет высокую комплаентность препарата Кагоцел® -- все пациенты выразили желание в дальнейшем использовать препарат в терапии вирусных поражений респираторного и желудочно-кишечного трактов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, проведенное клиническое наблюдение показало, что включение препарата Кагоцел® в комплексную терапию детей с вирусным поражением ЖКТ способствует более быстрому восстановлению качества жизни и выздоровлению пациента: достоверно уменьшается длительность лихорадки и симптомов интоксикации, значительно быстрее купируются диарейный синдром и катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, в 1,5 раза быстрее восстанавливается функция ворсинчатого эпителия тонкой кишки, в 3 раза сокращается частота повторного выявления возбудителя.
Применение препарата Кагоцел® позволяет существенно снизить материальные затраты на лечение вирусных диарей у детей в амбулаторных условиях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Новокшенов А.А. Вирусные диареи у детей. http://medvuz.com/med1808/t1/7.php
2. Шестакова И.В. Норовирусная инфекция. Consilium Medicum, 2013, 12.
3. Мухина А.А., Шипулин Г.А., Боковой А.Г. и др. Эпидемиол. и инфекц. бол., 2002, 2: 43-47.
4. Тимченко В.Н., Чернова Т.М., Дробаченко О.А. и др. ОКИНЭ у детей Санкт-Петербурга. Детские инфекции, Прил. «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», 3-5 дек. 2008: 217-218.
5. Григорович М.С. Исходы острых кишечных инфекций у детей, факторы их определяющие, и оптимизация путей реабилитации. Автореф. …. Д-ра мед. наук. М., 2011.
6. Дорошина Е.А. Клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии норовирусной инфекции у детей. Автореф. … канд. мед. наук. М., 2010.
7. Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А., Майкова И.Д. Современные подходы к совершенствованию иммунобиологической терапии при вирусных диареях у детей. Педиатрическая фармакология, 2008, 5: 116-120.
8. Учайкин В.Ф., Новокшенов А.А. Противовирусный препарат в комплексной терапии острых кишечных инфекций вирусной и вирусно-бактериальной этиологии у детей. Детские инфекции, Прил. (спецвыпуск), 2012: 34-40.
9. Михайлова Е.В., Данилов А.Н., Левин Д.Ю. Клинико-лабораторная характеристика вирусных диарей у детей и противовирусная терапия. Детские инфекции, Прил. (спецвыпуск), 2012: 41-43.
10. Горелов А.В., Феклисова Л.В., Плоскирева А.А. и др. Комплексная терапия вирусной диареи у детей — первые результаты открытого сравнительного рандомизированного клинического исследования препаратов интерферона. Педиатрическая фармакология, 2011, 4: 106-111.
11. Официальный сайт препарата Кагоцел®. http://www.kagocel.ru
12. Инструкция к препарату Кагоцел®.
Источник: Медицинский совет, № 1, 2015
