В последних рекомендациях AASLD, AGA, ACG дается следующее определение НАЖБП – заболевание печени, сопровождающееся накоплением жира в печени более 5% от массы гепатоцитов, отсутствием значительного употребления алкоголя (20 г в день для мужчин, 10 г в день для женщин), отсутствием вирусов гепатитов и других специфических причин заболеваний печени.
Долгое время НАЖБП считалась гастроэнтерологической проблемой. Однако пациенты с НАЖБП реже умирают от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, а значительно чаще -- от инсульта, инфаркта и нарушений ритма. При этом заболевании существенно повышается риск кальциноза артерий разного калибра. Важным объединяющим фактором патологии сердца и печени является фиброз. Пусковым механизмом его развития в обоих случаях является ангиотензин II. Ангиотензин II в наибольшей степени влияет на изменение фибробластов, приводящих к гипертрофии миокарда. Под воздействием АГ II происходит активация звездчатых клеток печени, сокращение миофибробластов, их пролиферация и высвобождение провоспалительных цитокинов, а также накопление внеклеточного матрикса, что играет определенную роль в развитии патологии печени. Сегодня НАЖБП рассматривается как независимый предиктор сердечно-сосудистых заболеваний и смертности.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в настоящее время более 1 млрд человек имеют избыточную массу тела. Среди них около 300 млн страдают ожирением [23]. Ожирение играет важную роль в патогенезе многих заболеваний, таких как сахарный диабет (СД), инсулинорезистентность (ИР), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, эндокринные нарушения, камни в почках, опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, тромбоз и др. [22]. Ожирение является одним из основных диагностических критериев метаболического синдрома (МС).
Согласно одной из теорий патогенеза МС его главной причиной является первичная ИР и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, т. е. необходимой для преодоления ИР и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; а с другой — патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2, ишемической болезни сердца (ИБС) и других проявлений атеросклероза. По другой теории, первичной причиной МС может служить центральное ожирение. Согласно этой портально-висцеральной теории, увеличение жира в интраперитонеальном пространстве вокруг органов ведет к повышению содержания свободных жирных кислот (СЖК) в крови портальной вены и печени и ингибированию действия инсулина [19]. В свою очередь, повышение содержания СЖК способствует снижению утилизации глюкозы, стимулирует продукцию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и глюкозы в печени, что приводит к гипергликемии и липопротеинемии. Увеличение содержания СЖК, ИР и дисбаланс цитокинов — три основных механизма, которые ведут к дислипидемии (снижение ЛПВП, увеличение ЛПНП и триглицеридов), дисгликемии, повышению АД, эндотелиальной дисфункции, воспалительной реакции, вызванной дисбалансом цитокинов. Известно, что инсулин регулирует скорость синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) печенью. При повышении его концентрации происходит увеличение синтеза данных липопротеинов. Элиминация ЛПОНП регулируется ферментом липопротеинлипазой, активность которой также находится под контролем инсулина. При наличии ИР данный фермент, как и другие ткани, оказывается резистентным к влиянию инсулина. Именно поэтому элиминация ЛПОНП замедляется. Рост синтеза и замедление элиминации приводят к повышению концентрации ЛПОНП (триглицеридов) в плазме крови. Понижение активности липопротеинлипазы сопровождается понижением содержания ЛПВП, т. к. они образуются в организме в процессе гидролиза ЛПОНП. Более того, показано, что гиперинсулинемия усиливает катаболизм ЛПВП. Вообще, ИР является одним из главных звеньев в патогенезе НАЖБП [16].
Одним из наиболее распространенных проявлений МС является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [5]. Она может расцениваться как раннее проявление метаболических нарушений, особенно у людей с нормальной массой тела. НАЖБП описывается как патологическое состояние, которое характеризуется значительным отложением липидов в гепатоцитах или паренхиме печени у пациентов, в анамнезе которых нет упоминаний о чрезмерном потреблении алкоголя. Спектр этого заболевания довольно широк: от простого стеатоза, неалкогольного стеатогепатита до фиброза, цирроза и рака печени [8]. НАЖБП наблюдается как минимум у ⅓ всего населения и у подавляющего числа пациентов с такими метаболическими факторами риска, как ожирение и СД. Широко известна взаимосвязь НАЖБП и с такими компонентами МС, как гипергликемия и дислипидемия. M. Hamaguchi и соавт. считают МС предиктором развития НАЖБП [11]. Авторы наблюдали мужчин и женщин с МС в течение 414 дней и показали, что у 10% пациентов в течение этого времени происходило развитие НАЖБП.
Рекомендации AASLD, AGA, ACG 2012 г. предлагают алгоритм ведения больных с НАЖБП. Первым шагом является обязательный скрининг НАЖБП у лиц с ожирением. Дальнейший алгоритм представлен на рисунке 1 [6].
Подходы к лечению НАЖБП
Можно выделить три основных подхода к лечению НАЖБП при МС: первый — нивелирование причин, лежащих в основе МС посредством изменения образа жизни, снижения массы тела и увеличения физической активности; второй — применение фармакологической терапии для лечения метаболических расстройств: гиперлипидемии, гиперинсулинемии, ожирения и СД; третий — гепатопротекция с помощью препаратов, снижающих окислительный стресс, уровень провоспалительных цитокинов и скорость формирования фиброза. Важно отметить, что целый ряд препаратов, традиционно применяемых в кардиологии, оказывается эффективным в лечении НАЖБП.
Орлистат
После запрещения сибутрамина FDA и другими национальными организациями в большинстве стран единственным лекарственным средством для снижения веса является орлистат.
Применение орлистата при НАЖБП вызывает значительный интерес, в особенности из-за способности снижать количество висцерального и абдоминального жира. В исследовании Dixon J.B. показано, что при снижении веса на 5% улучшается профиль инсулинорезистентности, уменьшается степень стеатоза печени [18]. При снижении более чем на 9% к этим изменениям прибавляется уменьшение степени воспаления печени, баллонной дегенерации, а также повышение уровня адипонектина. Роли адипонектина посвящено несколько исследований, которые показали, что ключевым механизмом действия орлистата при НАЖБП является влияние на адипонектин [9, 13, 15, 17].
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности орлистата при НАЖБП выявило, что, помимо снижения веса, было достигнуто уменьшение размеров печени и признаков стеатоза по данным УЗИ [24].
Орлистат снижает уровень гамма-глутамилтранспептидазы у пациентов с НАЖБП [8], что отражает связь активности гамма-глутамилтранспептидазы и риск развития метаболического синдрома, диабета и кардиоваскулярной смерти [15]. Применение орлистата статистически значимо способствует обратному развитию фиброза и стеатоза печени [14]. В другом исследовании применение орлистата сопровождалось статистически значимым снижением уровня трансаминаз и провоспалительных маркеров [12].
Результаты собственных исследований
Оценка эффективности орлистата в дозе 120 мг 3 раза в сутки (Орсотен®, «КРКА») проведена в группе из 25 пациентов (13 женщин и 12 мужчин). Средний возраст больных составил 47 лет (SD ± 2,55). Переносимость препарата оценена как хорошая, без значимых побочных эффектов.
В группе орлистата наблюдалось статистически значимое снижение АЛТ на 36%, АСТ на 42%, ГГТП на 15% от исходного (p < 0,05). Для ЩФ изменения оказались пограничными (p = 0,044).
Уровень общего холестерина статистически значимо изменился в процессе лечения орлистатом (p < 0,001), снижение составило 7,5%. Для ЛПВП изменения были незначимы (p = 0,33). Для триглицеридов получены статистически значимые изменения в процессе лечения (p = 0,01), снижение составило 13,1%. Уровень ЛПНП снизился в процессе лечения на 9,5% (p = 0,009).
Для окружности талии и веса динамика оказалась статистически незначимой (p < 0,001). Размеры печени в процессе лечения изменились на 7,6% (p < 0,001). Для индекса массы тела снижение составило 5,01% (p < 0,001).
Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии препаратом орлистат составило для ИПСА 9,1% (p < 0,001), для ИРСА 5,75% (p < 0,001) (тенденция к уменьшению степени фиброза).
Таким образом, применение орлистата при НАСГ и метаболическом синдроме достоверно снижает маркеры цитолиза и холестаза, нормализует липидный спектр, уменьшает ИМТ и индексы селезеночной артерии.
Статины
Статины обратимо ингибируют HMG-CoA-редуктазу – ключевой микросомальный фермент на пути синтеза ХС в печени, при помощи которого ГМК-КоА превращается в мевалонат, служащий источником синтеза ХС. В результате снижается концентрация ХС в гепатоцитах, что в дальнейшем стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП на поверхности клеток и приводит к повышению клиренса и катаболизма апо-В-содержащих частиц, таких как ЛПНП и ЛПОНП. Статины могут также снижать уровень липопротеинов посредством снижения скорости синтеза ЛПОНП печенью.
Потенциальная гепатотоксичность статинов не должна расцениваться как противопоказание к их применению при НАЖБП. Клинически значимое повреждение печени при применении статинов встречается крайне редко, а асимптоматическое повышение уровня ферментов печени -- не более чем у 1–3% пациентов.
Имеющиеся ранее мнение о нежелательности назначения ингибиторов гидроксиметилглутарилКоАредуктазы при жировой болезни печени меняется под влиянием контролируемых исследований [1]. По результатам исследования Chalasani N. 4 024 участников был сделан вывод, что применение статинов у пациентов с изначально повышенным уровнем трансаминаз не сопряжено с повышенным риском развития гепатотоксичности [4]. Более того, прием статинов в течение 10–16 лет замедляет прогрессирование фиброза [7]. Пациенты с сердечно-сосудистой патологией и с повышенными трансаминазами (n = 227) в исследовании GREACE принимали аторвастатин, что в итоге привело к снижению трансаминаз, в отличие от группы контроля, где отмечалась тенденция к их повышению [2]. Отметим, что применение статинов в группе с повышенными трансаминазами привело в конечном итоге к большему снижению риска сердечно-сосудистых событий, чем в группе с нормальными трансаминазами. Также важно, что из всех участников исследования выбыло лишь 7 пациентов (из-за превышения АЛТ/АСТ более трех норм).
В 2005 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного в США, в котором принимали участие 1 тыс. здоровых человек с повышенным уровнем кальция в стенках коронарных артерий. В результате данного исследования был сделан вывод: у пациентов с НАЖБП и незначительным повышением трансаминаз положительный эффект приема статинов на сердечно-сосудистые заболевания превышает риск развития гепатотоксичности.
Обобщенные результаты применения статинов при НАЖБП приведены в таблице 1.
Результаты собственных исследований
Эффективность аторвастатина (Липтонорм, «Фармстандарт») в дозе 20 мг/сут оценивалась в группе из 25 пациентов (женщин — 13, мужчин — 12, средний возраст 52,8 ± 6,4 года).
В группе аторвастатина значения АЛТ снизились на 8% (p < 0,05). Значения ЩФ и ГГТП после лечения изменились недостоверно. Общий холестерин снизился на 28% (p < 0,05), ЛПНП на 39% (p < 0,05), ТЦ на 12% (p < 0,05), ЛПВП выросли на 13% (p < 0,05). Среднее значение общего холестерина после лечения достигло целевых значений у 67% пациентов.
Следует отметить, что в нашем исследовании применение аторвастатина привело к статистически значимому улучшению показателей фиброза, стеатоза и воспалительных изменений в печени. Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии препаратом составило для ИПСА 10,2% (p < 0,001), для ИРСА 6,9% (p < 0,001). Таким образом, применение аторвастатина (Липтонорм) в группе пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом оказывает благоприятное влияние не только на показатели липидного обмена, но и на печеночно-специфические ферменты и индекс фиброза.
Препараты, повышающие чувствительность к инсулину
Согласно рекомендациям, метформин не имеет влияния на течение НАЖБП (уровень доказательности А), а пиоглитазон можно применять для лечения НАЖБП (уровень доказательности В). Тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон) являются агонистами пролифераторактивируемых пероксисомальных рецепторов типа g (PPARg) и влияют на инсулинорезистентность скелетных мышц, жировой ткани и печени путем повышения уровней адипонектина и окисления жирных кислот, а также снижения синтеза жирных кислот. В рандомизированном исследовании Sanyal и соавт. (2004) пиоглитазон в комбинации с витамином Е достоверно уменьшал стеатоз, баллонирующий некроз и перицеллюлярный фиброз по сравнению с монотерапией витамином Е [21]. В исследовании Belfort и соавт. (2006) лечение пиоглитазоном на фоне гипокалорийной диеты привело к значительному улучшению биохимических маркеров и гистологии печени по сравнению с плацебо на фоне диеты [3]. В недавно завершившемся исследовании FLIRT розиглитазон достоверно улучшал биохимические маркеры и уменьшал стеатоз [20].
Таким образом, препараты, которые не являются традиционными для лечения НАЖБП при сочетании его с МС, могут использоваться при лечении пациентов для предупреждения дальнейшего прогрессирования фиброза печени.
Список литературы:
1. Драпкина О.М., Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Российские медицинские вести, 2010, 2: 72-78.
2. Athyros VG et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. The Lancet, 2010, 376, 9756: 1916-1922.
3. Belfort R et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. New England Journal of Medicine, 2006, 355, 22: 2297-2307.
4. Chalasani N et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology, 2004, 126, 5: 1287-1292.
5. Chavez-Tapia NC, Mendez-Sanchez N, Uribe M. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med, 2006, 144: 379; author reply 380.
6. Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN. Systematic review: the diagnosis and staging of non‐alcoholic fatty liver disease and non‐alcoholic steatohepatitis. Alimentary pharmacology & therapeutics, 2011, 33, 5: 525-540.
7. Ekstedt M et al. Statins in non-alcoholic fatty liver disease and chronically elevated liver enzymes: a histopathological follow-up study. Journal of hepatology, 2007, 47, 1: 135-141.
8. Filippatos TD et al. Effect of orlistat, micronised fenofibrate and their combination on metabolic parameters in overweight and obese patients with the metabolic syndrome: the FenOrli study. Current Medical Research and Opinion®, 2005, 21, 12: 1997-2006.
9. Fogari R et al. Effect of body weight loss and normalization on blood pressure in overweight non-obese patients with stage 1 hypertension. Hypertension Research. 2010. 33. 3: 236-242.
10. Hae Jin Kim, Hyeong Jin Kim, Kwang Eun Lee et al. Metabolic Significance of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Nonobese, Nondiabetic Adults. Arch Intern Med 2004, 164 (19): 2169–2175.
11. Hamaguchi M et al. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Annals of Internal Medicine. 2005. 143. 10: 722-728.
12. Harte AL et al. Research Elevated endotoxin levels in non-alcoholic fatty liver disease. J Inflamm. 2010. 7. 15.
13. Heinonen MV et al. Effect of diet-induced weight loss on plasma apelin and cytokine levels in individuals with the metabolic syndrome. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2009. 19. 9: 626-633.
14. Hussein O et al. Orlistat reverse fatty infiltration and improves hepatic fibrosis in obese patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Digestive diseases and sciences. 2007. 52. 10: 2512-2519.
15. Lee DS et al. Gamma Glutamyl Transferase and Metabolic Syndrome, Cardiovascular Disease, and Mortality Risk The Framingham Heart Study. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2007. 27. 1: 127-133.
16. Loria P, Lonardo A, Carulli L et al. Review article: the metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther 2005, 22 (Suppl. 2): 31-36.
17. Madsen EL et al. Weight loss larger than 10% is needed for general improvement of levels of circulating adiponectin and markers of inflammation in obese subjects: a 3-year weight loss study. European Journal of Endocrinology. 2008. 158. 2. 179-187.
18. O'Brien PE. et al. Treatment of Mild to Moderate Obesity with Laparoscopic Adjustable Gastric Banding or an Intensive Medical ProgramA Randomized Trial. Annals of Internal Medicine, 2006, 144, 9: 625-633.
19. Raszeja-Wyszomirska J, Lawniczak M, Marlicz W et al. Non-alcoholic fatty liver disease – new view. Pol Merkur Lekarski, 2008, 24 (144): 568-571.
20. Ratziu V et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial. Gastroenterology. 2008. 135. 1. 100-110.
21. Sanyal AJ et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004. 2. 12. 1107-1115.
22. Schreuder TCMA, Verwer BJ, van Nieuwkerk CMJ, Mulder CJJ. Nonalcoholic fatty liver disease: an overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment. World J Gastroenterol 2008, 14 (16): 2474-2486.
23. World Health Organization. Obesity and Overweight 2003.
24. Zelber–Sagi S et al. A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2006, 4, 5: 639-644.
Источник: Медицинский совет, № 11, 2014
