Медикаментозные методы лечения вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек

Л.В.ЕГШАТЯН, Л.Я.РОЖИНСКАЯ, д.м.н., профессор, С.Н.КУЗНЕЦОВ, д.м.н., профессор
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва

Введение

При хронической болезни почек (ХБП) прогрессируют нарушения фосфорно-кальциевого обмена, что обусловлено снижением функции почек в результате уменьшения количества нефронов. Гиперфосфатемия, снижение синтеза активного витамина D вызывают каскад осложнений, включающих снижение всасывания кальция и увеличение продукции паратиреоидного гормона (ПТГ) [1-4].

Выделение фосфора изменяется при снижении СКФ < 60 мл/мин/1,73м2, однако сохраненные нефроны компенсаторно гиперфункционируют для поддержания нормального уровня фосфора, что может продолжиться до снижения СКФ < 25-40 мл/мин/1,73м2. У 8% пациентов с 4 стадией ХБП и у 50% диализных больных наблюдается гиперфосфатемия [5-9]. Это связано с тем, что стандартный гемодиализный клиренс обеспечивает элиминацию лишь 30-50% фосфатов, поступающих с пищей [10].

Со снижением массы функционирующей почечной ткани снижается также ее способность продуцировать кальцитриол, что подтверждено результатами двусторонней нефрэктомии [11]. На уровень кальцитриола также влияют гиперфосфатемия, ингибируя 1-альфа-гидроксилазу [12] и фактор роста фибробластов 23, который, накапливаясь в крови, снижает продукцию кальцитриола [13]. По мере прогрессирования ХБП уровень кальцитриола снижается медленно, но постоянно. В ходе исследований было показано, что недостаточность или дефицит витамина D имеют большинство предиализных (ХБП 2 ст.) и диализных пациентов [14-17].

В результате низкого уровня кальцитриола в крови и его рецепторов (VDR) в околощитовидных железах (ОЩЖ), гипокальциемии и инактивации кальцийчувствительного рецептора происходит экспрессия гена ПТГ и пролиферация клеток ОЩЖ, что со временем приводит к повышению уровня ПТГ, возникновению диффузной, а затем и узловой гиперплазии ОЩЖ и развитию вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ).

У диализных пациентов по сравнению с общей популяцией в 3–4 раза выше частота встречаемости низкой массы кости и переломов. У пациентов с терминальной ХБП выявлена взаимосвязь кардиоваскулярных заболеваний и поражения костей. Двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов с ХБП представляет сосуществование сердечно-сосудистых факторов риска и костных нарушений.

Таким образом, целью лечения ВГПТ является нормализация минерального метаболизма и предотвращение осложнений. Существуют медикаментозные и хирургические методы лечения.

К нехирургическим методам лечения ВГПТ являются:
- соблюдение гипофосфатной диеты;
- применение фосфатсвязывающих препаратов;
- применение метаболитов витамина D и их аналогов;
- кальцимиметики.

Гипофосфатная диета и фосфатсвязывающие препараты (фосфатбиндеры)

Уровень гиперфосфатемии можно регулировать с помощью диеты и назначения фосфатбиндеров. Контроль уровня гиперфосфатемии необходим, так как:

- имеет патогенетическое значение в развитии ВГПТ и фиброзного остеита;
- вместе с кальцием и витамином D способствует формированию и депонированию кристаллов фосфата кальция в мягких тканях, особенно в стенках сосудов, сердечных клапанах и перисуставных областях;
- существует прямая, независимая ассоциация между степенью выраженности гиперфосфатемии и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью у диализных пациентов.

При соблюдении гипофосфатной диеты, в связи с ограничением потребления белка, наблюдается недостаточное потребление калорий, гипоальбуминемия связана с увеличением заболеваемости и смертности у пациентов с ХБП. В связи с этим становится актуальным применение фосфатбиндеров.

Фосфатбиндеры бывают нескольких видов:
- содержащие алюминий;
- на основе кальция (карбонат, глюконат или ацетат кальция);
- не содержащие кальций (севеламер гидрохлорид или карбонат лантана).

Препараты, содержащие алюминий

Эффективными фосфатбиндерами являются препараты, содержащие алюминий, однако существует опасность развития алюминиевой интоксикации с микроцитарной анемией, остеомаляцией и поражением центральной нервной системы. В связи с этим вопрос о назначении данных препаратов остается спорным. В настоящее время их назначают короткими курсами для коррекции уровня фосфора.

Препараты на основе кальция

Фосфатбиндеры на основе кальция эффективно снижают уровень фосфора и ПТГ, но при этом увеличивается риск гиперкальциемии и кальцифилаксии, так как 20-30% принятого кальция поступает в кровоток.

Самыми популярными из фосфатбиндеров, содержащих соли кальция, являются карбонат и ацетат кальция. Терапия карбонатом кальция в больших дозах (5,5-6,0 г/сут) связана с гиперкальциемией у 20% пациентов. При сравнении ацетата кальция с карбонатом кальция, гиперкальциемия встречается реже. Обнаружена прямая связь между дозой назначенного карбоната кальция и ригидностью артериальной стенки, связанной с наличием в ней кальция. В связи с потенциальным риском сердечно-сосудистой кальцификации рекомендуется применение 1-2 г элементного кальция в день. При назначении препаратов витамина D увеличивается риск возникновения внескелетных кальцификаций.

Goodman et al. показали, что молодые диализные пациенты с кальцификацией коронарных артерии, доказанной по КТ, употребляли в два раза больше кальцийсодержащих фосфатбиндеров, чем пациенты без депозитов кальция.

Необходимо избегать назначения цитрата кальция пациентам с уремией, особенно в случае применения препаратов, содержащих алюминий. Вследствие того, что цитрат кальция способствует абсорбции алюминия через кишечник, может развиться алюминиевая интоксикация.

Препараты, не содержащие кальций и алюминий

С учетом всех осложнений, возникающих при применении фосфатбиндеров, содержащих кальций и алюминий, были созданы препараты, не абсорбирующие кальций и не содержащие алюминий, – севеламер и карбонат лантана. Биндеры, не содержащие кальций, эффективно понижают уровень фосфора сыворотки, на определенное время могут остановить увеличение уровня ПТГ и прямо не влияют на уровень ПТГ.

Севеламер хорошо переносится пациентами, значительно замедляет прогрессию сосудистой кальцификации, однако, по сравнению с биндерами, содержащими кальций, при длительном лечении хуже снижает уровень фосфора у гемодиализных пациентов. Для усиления подавления уровня ПТГ препарат может эффективно использоваться в комбинации с препаратами кальция и витамина D. Благоприятное плейотропное действие на липидный профиль (уменьшает уровень общего холестерина, ЛПНП, не влияет на уровень ЛПВП) может уменьшить сердечно-сосудистый риск, связанный с дислипидемией. Однако при приеме севеламера увеличивается риск развития метаболического ацидоза в связи с уменьшением бикарбоната сыворотки. Плацебо-контролируемое исследование (продолжительность 17 месяцев), проведенное -Collins и др. у гемодиализных пациентов, показало, что у пациентов, принимающих севеламер, риск госпитализации был ниже, чем у пациентов группы контроля.

Chertow и др. в ходе 4-летнего исследования пришли к выводу, что применение севеламера оказывает больший эффект при назначении препарата на начальных стадиях заболевания при незначительной гиперфосфатемии.

Еще одним фосфатбиндером, не содержащим кальций и алюминий, является карбонат лантана. Исследования на животных не подтвердили наличие прямого отрицательного эффекта больших доз карбоната лантана на кость, однако был продемонстрирован эффект накопления препарата. Данные лечения карбонатом лантана в течение 3 лет показали хороший результат без увеличения частоты возникновения неблагоприятных событий (Webster I, Gill M.).

57% пациентов, принимающих монотерапию фосфатбиндерами, при переходе на лантан имеют статистически большее уменьшение уровня фосфата, что показали Hutchison А. и др. При этом был выше процент пациентов с целевым уровнем фосфата, в соответствии с Американскими клиническими рекомендациями по лечению ХБП (K/DOQI 2003 г.), чем при приеме других фосфатбиндеров. При переходе на монотерапию лантаном 41% пациентов, принимающих мультитерапию для адекватного контроля фосфата, имели статистически недостоверное снижение уровня фосфата. При применении 1000 мг лантана с каждым приемом пищи (начальная доза 1500 мг в день) большинство пациентов достигли целевых рекомендаций K/DOQI.

Hutchison A., Pratt R.D. оценена долгосрочная безопасность, переносимость и эффективность карбоната лантана. В анализ были включены 93 пациента из Европы и США, в результате через 6 лет лечения была выявлена хорошая переносимость и адекватный контроль уровня фосфата. У 26% пациентов наблюдались побочные эффекты в виде диспепсических явлений.

Метаболиты витамина D
- эргокальциферол;
- кальцитриол;
- аналоги витамина D.

Терапию метаболитами витамина D необходимо начинать, когда концентрации кальция и фосфата сыворотки находится в пределах нормального диапазона, но наблюдается повышение уровня ПТГ. Было предположено, что в результате восполнения дефицита витамина D и ассоциированной с этим положительной динамики в структуре и деятельности сердца и замедлении развития атеросклероза происходит снижение смертности, связанное с применением препаратов витамина D. Canella et al. показали, что у уремических пациентов накопление 99mTc-MIBI в ОЩЖ уменьшается после лечения метаболитами витамина D, однако происходит это за счет уменьшения активности клеток или же объема ОЩЖ остается вопросом для дискуссии.

Активные метаболиты витамина D можно применять ограниченно, так как:
- повышается уровень кальция и фосфора за счет кишечной абсорбции;
- сверхподавление уровня ПТГ повышает риск возникновения адинамической костной болезни и, соответственно, внескелетной кальцификации;
- у 30% пациентов развивается резистентность к метаболитам витамина D;
- препараты витамина D могут отрицательно влиять на эластогенез артериальной стенки.

По данным Johnson C.A. и др., гиперфосфатемия наблюдается почти у 34% пациентов, получающих лечение активными метаболитами D.

Эргокальциферол

Терапия эргокальциферолом должна быть начата при повышении уровня ПТГ на любой стадии ХБП, если уровень 25(ОН)D < 30 нг/мл. Если уровень 25(ОН)D нормальный или повышенный, лечение начинают с назначения активных метаболитов витамина D.

Однако в исследованиях Hudson J.Q. и др. эффективность применения эргокальциферола в ингибировании уровня ПТГ не выявлена.

В проспективном исследовании участвовали 64 гемодиализных пациента (у 95% обнаружен дефицит кальцидиола). Они в течение 9 месяцев получали 20000МЕ холекальциферола в месяц. У 57% пациентов были достигнуты рекомендованные уровни K/DOQI (>75 нмоль/л). После проведения курса лечения увеличился уровень кальция, не произошло значимых изменений содержания фосфора, произведения СахР и ПТГ.

Кальцитриол, альфакальцидол

Препараты кальцитриол и альфакальцидол предназначены для приема внутрь и инъекций. Для использования на 3-5 стадиях ХБП (включая диализ) одобрено применение пероральных форм. Пациентам на гемодиализе препараты назначают внутривенно. Кальцитриол одобрен для применения у детей на диализе.

У кальцитриола из-за близости к кишечным VDR самая большая способность увеличивать концентрацию кальция и фосфора по сравнению с другими препаратами витамина D, что чревато висцеральной и сосудистой кальцификацией. У пациентов с ХБП нагрузка кальцием связана с потерей костной массы. Этим обусловлены ограничения показаний к применению. В исследовании Jono S. и др. было показано, что кальцитриол, в зависимости от дозы, вызывает генные изменения, совместимые с переходом гладкомышечных клеток сосудов в остеобластоподобные клетки. Эти изменения приводят к костеподобной минерализации сосудистого эндотелия. В связи с тем, что у пациентов с ХБП 5 стадии ведущей причиной смерти являются сердечно-сосудистые заболевания, то при назначении высоких доз увеличивается потенциал сосудистой кальцификации.

Лечение альфакальцидолом и кальцитриолом, предотвращая гиперплазию ОЩЖ у пациентов с ХБП, показало хороший результат в коррекции дефицита кальция при ВГПТ и в ингибировании синтеза и секреции ПТГ. В настоящее время предметом для дискуссии является способность этих препаратов индуцировать апоптоз клеток ОЩЖ. В ряде исследований было показано, что при применении больших доз кальцитриола как у уремических крыс, так и при длительной внутривенной терапии кальцитриолом пациентов с ХБП не был подтвержден апоптоз, не было уменьшения объема ОЩЖ. В то же время Fukagawa M. и др. показали, что пероральная пульстерапия кальцитриолом диализных пациентов через 12 недель вызвала 40%-ное сокращение объема ОЩЖ (значительное уменьшение объема происходило в течение первых 4 недель терапии). Внутривенная терапия кальцитриолом поддерживает экспрессию кальцийчувствительного рецептора, in vitro было показано, что терапия кальцитриолом ингибирует пролиферацию и вызывает апоптоз клеток ОЩЖ, пиковые уровни 1,25(ОН)2D3 лучше предотвращают увеличение ОЩЖ.

Назначение интермиттирующего курса кальцитриола (дважды в неделю) в течение 12 недель по сравнению с непрерывным (ежедневным) диализным пациентам показал, что целевых значений ПТГ без гиперкальциемии и гиперфосфатемии достигли 52,4% пациентов интермиттирующей группы и 75,0% непрерывной группы.

Bacchini и др. сравнили «пероральную» и внутривенную терапию кальцитриолом. В ходе исследований было показано, что интермиттирующая терапия кальцитриолом, независимо от вида введения, эффективнее подавляет ПТГ при мягкой форме гиперпаратиреоза. В группе пероральной пульстерапии уровень гиперкальциемических кризисов составил 24%, а в группе внутривенной терапии – 14%, несмотря на низкий уровень кальция в диализате.

Во многих исследованиях было показано, что внутривенная терапия витамином D уменьшила связанный с ВГПТ фиброзный остеит. Однако пока остается непонятным, какой из двух факторов: прямое воздействие витамина D или уменьшение уровня ПТГ, вовлечен в механизм действия. В ходе сравнения было выявлено, что у пациентов, ежедневно принимающих кальцитриол внутрь, снижались маркеры, резорбции, формирования, а при внутривенной терапии маркеры формирования не снижались, несмотря на снижение уровня ПТГ. В работах in vitro показано, что витамин D непосредственно увеличивал уровень щелочной фосфатазы.

Восстановлению МПК и улучшению течения ХБП способствует регулирование витамином D синтеза цитокинов. Известными факторами риска ХБП являются повышенный уровень ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-альфа, которые подавляются при применении кальцитриола у диализных пациентов. Ухудшение течения атеросклероза и потеря МПК обусловлена дефицитом витамина D, связанного с низким уровнем ИЛ-10.

Терапия кальцитриолом стимулирует синтез ИЛ-10 в Т-лимфоцитах и предотвращает развитие и прогрессию атеросклероза. Детальное понимание взаимодействия кальцитриола с рецептором привело к развитию трех поколений аналогов витамина D, ингибирующих уровень ПТГ с меньшим количеством побочных эффектов со стороны минерального обмена. Это обусловлено меньшей близостью к кишечным рецепторам и, соответственно, менее выраженной гиперкальциемией.

Были проведены экспериментальные и клинические исследования новых аналогов витамина D, целью которых являлось подавить ПТГ, не затрагивая кальциемию и фосфатемию. Однако ни один из новых аналогов полностью не потерял способность увеличивать уровень кальция или фосфата, но и не превосходили кальцитриол или альфакальцидол. В исследовании Shiizaki и др. показана существенная индукция апоптоза инъекциями максакальцитола непосредственно в ОЩЖ уремических крыс.

Доксеркальциферол

Доксеркальциферол является аналогом прогормона второго поколения, биологически активизируется в печени до 1,25-дигидроксивитамина D2. Препарат одобрен для применения внутрь у предиализных пациентов, внутрь и внутривенно - у диализных. В мультицентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании 55 предиализных пациентов было показано, что у 74% пациентов снижается уровень ПТГ на 30% и более, из них у 56% – до рекомендуемых значений K/DOQI. Maung и др., оценивая применение доксеркальциферола у диализных пациентов в открытом исследовании, показали, что при назначении доксеркальциферола 95% пациентов (94% – внутривенно и 95% – внутрь) ПТГ снижался более чем на 30%, а у 77% были достигнуты рекомендации K/DOQI.

Хотя доксеркальциферол обладает меньшим кальцемическим и фосфатемическими свойствами, чем кальцитриол, в ходе преклинических исследований был показан данный потенциал. Несмотря на клинически значимое подавление ПТГ, Tan A.U. и др. отметили, что терапия доксеркальциферолом в течение 100 недель в 13 раз повышает уровень минералов у 50% пациентов с терминальной ХБП. В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования 83% пациентов достигли целевых значений для ПТГ, но с умеренной гиперкальциемией и гиперфосфатемией.

Парикальцитол

Парикальцитол является аналогом витамина D третьего поколения. Он, так же как доксеркальциферол, одобрен для применения внутрь у предиализных пациентов, внутрь и внутривенно у диализных. Парикальцитол, как единственный аналог витамина D, одобрен для лечения ВГПТ в педиатрии. Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, ингибируя секрецию ПТГ, не повышая риск развития гиперкальциемии. Меньший кальциемический и фосфатемический потенциал парикальцитола против кальцитриола и доксеркальциферола обусловлен различиями в кишечной абсорбции.

В ходе рандомизированного, двойного слепого исследования додиализных и диализных пациентов была продемонстрирована клиническая эффективность парикальцитола: снижение уровня ПТГ на 30% у 91% пациентов и на >30% у 68% пациентов соответственно [18,19].

Результаты открытого 13-месячного исследования показали, что при назначении парикальцитола клинически значимое снижение уровня ПТГ на 60% было достигнуто в течение 5 месяцев [144]. Эффективность парикальцитола в открытом исследовании была показана у пациентов с гиперфосфатемией: среди 35 гиперфосфатемических пациентов (средний уровень фосфата 8,0 мг/дл) фосфат снизился в среднем на 0,57±0,52 мг/дл. Основываясь на этих результатах, было выполнено плацебо контролируемое исследование у детей (5-19 лет) с ВГПТ, в ходе которого было зафиксировано снижение уровня ПТГ без повышения уровня кальция и фосфата [20].

В 2-летнем ретроспективном исследовании Kalantar-Zadeh и др. показали, что пациенты на диализе, получающие терапию парикальцитолом, по достижении определенного возраста имели 40% преимущество выживания. Tentori и др. изучили статистические данные по смертности за 5-летний период (1999-2004 гг.) 15069 диализных пациентов (из них 44,5% составляли афроамериканцы) и показали, что уровень смертности был одинаков для доксеркальциферола и для парикальцитола и составил 13,6±17,1 13,6±16,9 соответственно.

Кальцимиметики

После открытия роли кальций-чувствительного рецептора, который является первичным регулятором синтеза и секреции ПТГ, за счет модуляции деятельности рецептора появилась возможность создать новый класс препаратов для лечения ВГПТ. В последнее время для лечения ВГПТ стали применять аллостерические модуляторы CaR (названные кальцимиметиками II типа). Связываясь с трансмембранной частью рецептора, кальцимиметики II типа вызывают структурное изменение в CaR, при этом снижая порог для кальция. Таким образом, они подавляют секрецию ПТГ, приводя уровень кальция в норму [21].

При первичном и вторичном гиперпаратиреозе эффективно снижает уровень иПТГ назначение цинакальцета. У пациентов с первичным гиперпаратиреозом, при среднем исходном уровне 120 нг/л, ПТГ снижается на 8%, а у пациентов с ВГПТ, при среднем исходном уровне 643 нг/л, на 43%. Терапию кальцимиметиками необходимо начинать при уровне ПТГ > 300 пг/мл и при уровне ПТГ 150-300 пг/мл с плохо корректируемой гиперкальциемией и гиперфосфатемией, так как они коррелируют с гиперплазией и узловым преобразованием ОЩЖ. При лечении цинакальцетом степень сокращения ПТГ может отразить степень гиперплазии и узлового преобразования ОЩЖ, которая менее сокращается при формировании аденомы ОЩЖ. Кальцимиметики, в отличие от витамина D, одновременно уменьшают ПТГ и уровень внеклеточного кальция.

Цинакальцет эффективно понижает уровень ПТГ и поддерживает в пределах рекомендуемых KDOQITM у большинства пациентов, а также значительно уменьшает содержание фосфора, СаxP. Например, в исследовании Colloton M. и др. было показано, что назначение цинакальцета крысам останавливало прогрессию гиперплазии ОЩЖ, что, видимо, было обусловлено передачей сигналов с помощью CaR. В исследовании Cunningham J. И др. было показано, что через 4 года терапии цинакальцетом 65% и 60% пациентов достигли целей K/DOQITM для иПТГ и СаxP соответственно.

В результате рандомизированного исследования, проведенного Block и др., показано 43% сокращение уровня ПТГ в течение 26 недель, а Lindberg и др. в своем исследовании показали 26%-ное сокращение ПТГ, 4,7% - кальция и 11,% - СаxP на 11,9% после приема цинакальцета в течение 18 недель. Эти результаты были подтверждены в ходе мультицентрового, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования Lindberg J.S. и др., проходившего в течение 26 недель, в котором у 65% пациентов было снижение уровня ПТГ >30% от исходного уровня по сравнению с 13% в группе контроля; ПТГ был ? 300 пг/мл у 46% пациентов, получающих терапию по сравнению с 9% из группы контроля. В другом мультицентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании Quarles L.D. и др. показано снижение уровня ПТГ на 60% от исходного со снижением уровня кальция на 4,6%. Уровень фосфора был сопоставим между группами пациентов, принимавшими цинакальцет и плацебо. Побочные эффекты – тошнота (31%) и рвота (27%) наблюдались в основном у пациентов с уровнем кальция ниже 8,4 мг/дл. Эти побочные эффекты и эпизоды гипокальциемии могут ограничить применение препарата.

Maetzel и др. проанализировали рентабельность применения цинакальцета в течение 1 года. В анализ были включены 1184 пациента. На фоне лечения уменьшилось количество переломов (RR 0,46), сердечно-сосудистых осложнений (RR 0,61), частота ПТЭ (RR 0,07) и смертность (RR 0,81). Клинически важен тот факт, что пациенты, получающие цинакальцет, значительно реже (P=0,009) подвергались паратиреоидэктомии, имели значительно меньше переломов (P=0,04) и меньше госпитализировались по поводу сердечно-сосудистых осложнений (P=0,005) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Заключение

Ведение пациентов с ВГПТ является сложной клинической задачей. Поэтому лишь своевременное проведение диагностики и назначение правильного лечения может предотвратить прогрессирующее поражение скелетно-мышечной и сердечно-сосудистой систем.

Литература

1. Almaden Y., Hernandez A., Torregrosa V., et al. High phosphate level directly stimulates parathyroid hormone secretion and synthesis by human parathyroid tissue in vitro. J Am Soc Nephrol (1998) 9:1845-1852.
2. Slatopolsky E., Finch J., Denda M., et al. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro. J Clin Invest (1996) 97:2534-2540.
3. Rodriguez M., Nemeth E., Martin D. The calcium-sensing receptor: a key factor in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Am J Physiol (2005) 288:F253-F264.
4. Martinez I., Saracho R., Montenegro J., Llach F. The importance of dietary calcium and phosphorous in the secondary hyperparathyroidism of patients with early renal failure. Am J Kidney Dis (1997) 29:496-502.
5. Fouque D., Laville M., Boissel J.P. Low protein diets for chronic kidney disease in non-diabetic adults. Cochrane Database Syst Rev (2006) 2:CD001892.
6. Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D., et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol (2005) 16:520-528.
7. Block G.A., Klassen P.S., Lazarus J.M., Ofsthun N., Lowrie E.G., Chertow G.M. Mineral metabolism, mortality and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol (2004) 15:2208-2218.
8. Young E.W., Albert J.M., Satayathum S, et al. Predictors and consequences of altered mineral metabolism: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Kidney Int (2005) 67:1179-1187.
9. Noordzij M., Korevaar J.C., Boeschoten E.W., Dekker F.W., Bos W.J., Krediet R.T. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) Guideline for Bone Metabolism and Disease in CKD: association with mortality in dialysis patients. Am J Kidney Dis (2005) 46:925-932.
10. Ермоленко В.М. Фосфорно-кальциевый обмен. Нефрология под ред. И.Е. Тареевой. М. 2000: 62-75.
11. Gray R.W., Weber H.P., Dominguez J.H., Lemann J. Jr. The metabolism of vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D3 in normal and anephric humans. J Clin Endocrinol Metab 39: 1045–1056, 1974.
12. Perwad F., Azam N., Zhang M.Y., Yamashita T., Tenenhouse H.S., Portale A.A.: Dietary and serum phosphorus regulate fibroblast growth factor 23 expression and 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in mice. Endocrinology 146: 5358–5364, 2005.
13. Fukagawa M., Kazama J.J: With or without the kidney: The role of FGF23 in CKD. Nephrol Dial Transplant 20: 1295– 1298, 2005.
14. Malluche H.H., Mawad H., Koszewski N.J: Update on vitamin D and its newer analogues: actions and rationale for treatment in chronic renal failure. Kidney Int 62:367 –374, 2002.
15. Reichel H., Deibert B., Schmidt-Gayk H., Ritz E. Calcium metabolism in early chronic renal failure: implications for the pathogenesis of hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant. 1991;6(3):162-69.
16. Rickers H., Christiansen C., Christensen P., Christensen M., Rodbro P. Serum concentrations of vitamin D metabolites in different degrees of impaired renal function. Estimation of renal and extrarenal secretion rate of 24,25-dihydroxyvitamin D. Nephron. 1985;39(3):267-71.
17. Gonz?lez E.A., Sachdeva A., Oliver D.A., Martin K.J. Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease. A single center observational study. Am J Nephrol. 2004;24(5):503-10.
18. Naveh-Many T., Silver J. Regulation of parathyroid hormone gene expression by hypocalcemia, hypercalcemia, and vitamin D in the rat. J Clin Invest (1990) 86:1313-1319.
19. Naveh-Many T., Rahamimov R., Livni N., Silver J. Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphate, and vitamin D. J Clin Invest (1995) 96:1786-1793.
20. Fukuda N., Tanaka H., Tominaga Y., Fukagawa M., Kurokawa K., Seino Y. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor density is associated with a more severe form of parathyroid hyperplasia in chronic uremic patients. J Clin Invest1993; 92: 1436-1443.
21. Nemeth E.F., Heaton W.H., Miller M., et al. Pharmacodynamics of the type II calcimimetic compound cinacalcet HCl. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308(2): 627-35.

Сноска 2. Пусковыми механизмами для развития гипокальциемии, активации паращитовидных желез и гиперпродукции фосфатурического гормона является задержка фосфатов и снижение гидроксилирования витамина Д в ткани почек. В результате развивается нарушение обмена кальция, фосфора, продукции паратгормона (ПTГ) и витамина Д, минерализации, объема и линейного роста кости, кальцификация сосудов и мягких тканей.