Эффекторная функция в гуморальном звене иммунитета, направленная на уничтожение и элиминацию чужеродных антигенов, осуществляется вспомогательными системами гуморального и клеточного характера, к которым относятся соответственно система комплемента и полиморфноядерные лейкоциты, тесно связанные между собой. Эффекторные функции гуморального иммунитета включают как неотъемлемый компонент способность к инициации и поддержанию воспалительных процессов, т.е. флогогенный потенциал, в значительной степени зависящий от компонентов системы комплемента, активирующих функции полиморфноядерных лейкоцитов.
Результаты оценки системы комплемента и количественное содержание фактора некроза опухолей альфа человека (ФНОа) при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы представлены в таблице 1.
Как показали исследования флогогенных систем при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы, стимуляция специфического иммунного ответа на компоненты поджелудочной железы с образованием в циркуляции повышенного количества иммунных комплексов, усиление общей активности гуморального звена иммунитета, сопровождается изменениями важнейшей эффекторной системы гуморального иммунитета, обладающей выраженными провоспалительными свойствами -- системы комплемента.
Как видно из таблицы 1, на фоне снижения общей активности системы комплемента при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы, происходит существенное снижение активности отдельных компонентов этой системы: начальных (С 1, С2, С4), центрального (С3) и терминального компонента (С5), что с большой вероятностью свидетельствует о потреблении белков системы комплемента и их активном участии в развитии воспаления поджелудочной железы, инициируемого другими химическими агентами и комплексами "антиген+антитело".
В большей степени снижение активности компонентов комплемента отмечалось при деструктивной форме острого панкреатита: существенное снижение компонентов системы комплемента С3, С4, С5 в сравнении с отечной формой.
При остром панкреатите на фоне близких значений общей активности системы комплемента и активности компонентов системы комплемента С1-С3, отмечалось существенное снижение активности компонента системы комплемента С4 у пациентов, с наличием антител к о-ДНК, антигену из тканей поджелудочной железы в сравнении с пациентами, у которых антитела отсутствовали, и существенное снижение активности С5 у пациентов, с наличием антител к о-ДНК, н-ДНК, антигену из тканей поджелудочной железы и к трипсину в сравнении с больными у которых антитела к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы отсутствовали.
При хроническом панкреатите, на фоне близких значений общей активности системы комплемента достоверно снижение компонентов системы комплемента у больных хроническим панкреатитом с наличием антител к о-ДНК (С2, С3, С4), д-ДНК (С2, С4, С5), н-ДНК (С4), дс-РНК (С3, С4), антигену из тканей поджелудочной железы (С3, С4), инсулину (С3, С4), трипсину (С1,С4), что свидетельствует о повышенном потреблении компонентов системы комплемента при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы в связи с образованием иммунных комплексов при взаимодействии антител с структурными и секреторными компонентами поджелудочной железы.
У больных острым панкреатитом отмечена достоверная корреляция активности компонентов комплемента С4 и С5 с величиной СОЭ (Р < 0,05).
При деструктивной форме острого панкреатита отмечена достоверная обратная корреляция активности компонента системы комплемента С5 (Р < 0,05), а при обострении хронического панкреатита -- С4 (Р < 0,05) с уровнем трипсина в крови, что подтверждает возможность прямой протеолитической конверсии белков системы комплемента под влиянием трипсина при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы.
В последние годы развитие тяжелых форм панкреатитов и их осложнений связывается с гиперпродукцией воспалительных цитокинов. Наряду с изменениями в системе комплемента при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы установлен достоверный подъем содержания провоспалительного цитокина лейкоцитарного происхождения- ФНОа, по функциональной активности ФНОа подобный таким цитокинам, как интерлейкин-1в и интерлейкин-6, что в совокупности отражает активное участие продуктов иммунной системы гуморального и клеточного генеза в развитии острого воспалительного процесса и обострении хронического в поджелудочной железе.
Уровень ФНОа при деструктивной форме острого панкреатита составил 357,59 +- 15,62 пкг/мл, что достоверно выше (Р < 0,01), чем при отечной форме острого панкреатита -- 134,70 +- 10,37 пкг/мл. Уровень ФНОа при обострении хронического панкреатита составил 189,60 +- 10,12 пкг/мл, что достоверно выше (Р < 0,01), чем в стадии ремиссии хронического панкреатита -- 72,58 -- 6,35 пкг/мл.
У больных острым панкреатитом с наличием антител к д-ДНК, трипсину, инсулину уровень ФНОа был существенно выше, чем при отсутствии антител. При хроническом панкреатите существенное повышение уровня ФНОа отмечено у пациентов с наличием антител к о-ДНК, антигену из тканей поджелудочной железы, трипсину, инсулину.
При остром и хроническом панкреатитах отмечена положительная достоверная корреляция ФНОа с уровнем трипсина в сыворотке крови (Р < 0,05).
А при деструктивной форме острого панкреатита отмечена также и достоверная положительная корреляция ФНОа с уровнем СОЭ (Р < 0,05).
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о несомненном участии системы комплемента и фактора некроза опухолей (ФНОа) в воспалительном процессе при остром панкреатите и обострении хронического панкреатита, ассоциированном с увеличением антител в крови к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы.
Последовательность совершающихся событий при участии иммунологически опосредованных механизмов может выглядеть следующим образом: действие вероятного этиологического фактора приводит к обострению хронического воспалительного процесса и к повреждению тканей поджелудочной железы, обладающей высокой "иммуногенностью". Антигены поджелудочной железы, попадающие в циркуляцию, у части пациентов обуславливают образование антител в значимых количествах. Эти антитела могут реагировать не только с циркулирующими в крови антигенами, но и с фиксированными в тканях поджелудочной железы.
Реакция "антиген + антитело" сопровождается повышением потребления комплемента и снижением уровней его воспалительных компонентов С1-С5 с образованием фрагментов С3а, С4а, С5а, являющихся мощными медиаторами воспаления и хемоаттрактантами, вызывающими направленную в очаг воспаления миграцию лейкоцитов, их активацию с усилением секреции различных цитокинов воспалительного действия, в том числе ФНОа. Возможен и другой вариант, при котором организм на факторы альтерации в поджелудочной железе, связанные с вероятным этиологическим фактором, отвечает неспецифической активацией С1-С5 за счет протеолитической конверсии белков комплемента с последующим вовлечением альтернативного, а через "петлю" обратной связи -- и классического пути активации комплемента с дальнейшей активацией лейкоцитов и секрецией ФНОа, уровень участия которых влияет на глубину повреждения, выход антигенов в циркуляцию и продукцию к ним антител.
Система HLA принимает непосредственное участие в формировании иммунного ответа в норме и при патологии. Продукты, контролируемые этой генетической системой, определяют процессинг антигенов и их презентацию акцессорными клетками Т- и В- лимфоцитам, то есть участвуют в афферентной, распознающей фазе иммунного ответа. Именно эти продукты позволяют иммунной системе дифференцировать "свое и чужое", регулировать включение разных механизмов эфферентной фазы иммунного ответа в зависимости от уровня экспрессии антигенов HLA на клетках-мишенях. В связи с этим в иммуногенетике весьма подробно изучены ассоциации антигенов HLA I и II классов с различными заболеваниями человека, в патогенезе которых предполагается активное участие иммунных механизмов.
В отличие от антигенов HLA I и II классов молекулы HLA III класса не участвуют в презентации антигенов, но III класс генов расположен внутри главного комплекса гистосовместимости (МНС) и контролирует молекулярные продукты, активно участвующие в эфферентной фазе иммунного ответа. К ним относятся некоторые компоненты комплемента (С2, С4а, С4в, фактор Bf), а также воспалительные цитокины ФНОа и ФНОв. Это дает основание предполагать наличие генетических ассоциаций между МНС аллелями и определенными заболеваниями, в патогенезе которых могут принимать участие регуляторные нарушения III региона. Эта гипотеза может быть справедлива, прежде всего, для ассоциаций между HLA-B регионом и генами, контролирующими факторы некроза опухолей, непосредственно прилежащих к этому региону, а также генами, контролирующими компоненты комплемента, поскольку уровень экспрессии этих продуктов III класса генов может определять тяжесть воспалительных проявлений при некоторых иммунологически опосредованных заболеваниях.
Исходя из данной концепции, мы провели количественное определение флогогенных агентов (компонентов классического пути активации комплемента и ФНОа) при воспалительных заболеваниях поджелудочной железы в зависимости от наличия в фенотипе определенных антигенов системы HLA 1 класса.
При остром панкреатите достоверный более низкий уровень активности С1 выявлен у лиц с фенотипом HLA В8. Достоверный более высокий уровень активности компонентов С2, С3, С5 отмечен у пациентов с наличием в фенотипе антигена В18, а активности С4 -- при наличии в фенотипе антигена А10. В целом, можно сделать вывод об ассоциации уровня высокой активности С2, С3, С5 с HLA-B 18, С4 с HLA-A10, а низкого уровня активности С1 с HLA-B8 при остром панкреатите. При хроническом панкреатите достоверно низкий уровень активности компонентов системы комплемента отмечен при наличии в фенотипе антигенов В27 (С1), А1 и В8 (С4), а повышенный при В7 (С1,С3,С4,С5) и Cw2 (С4,С5).
Повышение уровня ФНОа при остром панкреатите характерно для носителей антигенов А 1, В8, а снижение -- для пациентов с наличием в фенотипе антигенов В18, Cw1. При хроническом панкреатите повышение уровня ФНОа также характерно для носителей антигенов А1 и В8.
Полученные результаты свидетельствуют о наличии определенной генетической детерминированности количественных изменений системы комплемента и ФНОа областью HLA I класса. Вместе с тем выявленные существенные количественные изменения иммунных продуктов генетической области HLA III класса (ФНОа, компонентов комплемента С2, С4) в зависимости от наличия антител к структурным и секреторным компонентам поджелудочной железы являются информативным фактором. Эти изменения должны приниматься во внимание при анализе генетических аспектов формирования предрасположенности индивидуума к воспалительным заболеваниям поджелудочной железы.
){kind=link}