Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия является климактерический синдром (КС) – симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в т.ч. сердечно-сосудистых и обменно-метаболических [3].
Самым частым симптомом КС являются приливы жара, отмечающиеся, по данным разных авторов, у 50–85% женщин [38, 22, 17]. Приливы рассматриваются как проявление своеобразной «абстиненции» эстроген-чувствительных нейрональных систем, находившихся долгое время в условиях высокого содержания половых гормонов и нарушения их адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов [39], хотя патогенез приливов до конца не ясен.
До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. Однако при использовании современных нейровизуальных методик в момент прилива выявлено резкое снижение кровотока в отдельных областях головного мозга [19]. В связи с этим кратковременные, но частые эпизоды ишемии могут внести свой вклад в развитие дегенеративных процессов в определенных участках головного мозга. Кроме того, полагают, что приливы могут являться индикаторами латентно протекающих сердечно-сосудистых заболеваний [34].
КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови. В связи с этим все большее значение приобретают альтернативные методы коррекции КС, к которым относятся прежде всего фитопрепараты. По данным Aldertazzi P. и соавт., частота применения фитопрепаратов в США и Англии составляет 60–80% [5]. При КС часто применяются растительные препараты относящиеся к группе фитоэстрогенов, в частности изофлавоны. Изофлавон экстракта красного клевера обладает слабой эстрогенной активностью, функционально близок к 17β-эстрадиолу, что позволяет ему связываться с эстрогенными рецепторами.
В последние годы препараты экстракта красного клевера чрезвычайно популярны для терапии КС, вагинальной атрофии и остеопороза [35]. Полагают, что эстрогенные эффекты проявляются при достижении в крови уровней фитоэстрогенов от 50 до 800 нг/мл, что соответствует количеству, получаемому населением Азии с пищей, богатой изофлавонами. Частота КС в данной популяционной группе не превышает 8–15%.
В исследовании V.Beck и cоавт. методом конкурентного радиолигандного связывания показано, что фитоэстрогены связываются и с рецепторами андрогенов (РА) [12]. Изофлавоны – биоканин А и генистеин подавляют экспрессию генов, регулирующих активность андрогенных рецепторов, что, возможно, проявляется снижением уровня дигидротестостерона (ДГТ), принимающего участие в выработке простат-специфического антигена (ПСА) при раке молочной железы и простаты [46]. Молекулярный механизм антиандрогенного влияния изофлавонов на андроген-регулируемую экспрессию гена РА еще не ясен. Возможно, один из путей – ингибирование рецепторов андрогенов или андроген-контролируемых генов, блокада рецепторов или их сочетание. Вероятно, исследование возможности некоторых изофлавонов блокировать выработку ПСА явится предметом дальнейших исследований. Показано, что изофлавоны оказывают влияние не только на рецепторы эстрогенов и андрогенов, но и на рецепторы прогестерона (П). Специфическое воздействие флавоноидов на рецепторы эстрогена или прогестерона зависят от позиции кольца В по отношению к ядру флавоноида. Вещества, обладающие прогестероновой и андрогенной активностью, являются флавонами или флавоноидами и отличаются от изофлавонов меньшей афинностью к ЭР [36].
Методом конкурентного связывания также было показано, что изофлавон экстракта красного клевера способен связываться и с прогестероновыми рецепторами (ПР), действуя как слабый агонист [47]. В сравнительном исследовании различных растительных экстрактов установлено, что препараты на основе экстракта красного клевера более прочно связываются с прогестероновыми рецепторами, чем препараты сои [12]. Полагают что изофлавоны являются слабыми агонистами эстрогеновых рецепторов-α (ЭР- α) и сильными агонистами эстрогеновых рецепторов-β (ЭР-β). Этот факт и различное распределение обоих ЭР, вероятно, определяет тканевую специфичность фитоэстрогенов. An и соавт. [6] попытались объяснить молекулярные механизмы воздействия изофлавонов ЭР-β опосредованным ответом генов-мишеней.
Установлено, что направление транскрипции, индуцированное изофлавонами, отличается от направления, запущенного эстрогенами. Более того, связывание изофлавонов, определяемое методом конкурентного радиолигандного связывания, сильнее с ЭР-β, чем с ЭР-α [24].
Фитоэстогены также оказывают влияние на различные ферменты, вовлеченные в направления метаболизма стероидных гормонов. Ароматаза – фермент, конвертирующий андростендион в эстрон и тестостерон в эстрадиол, ингибируется фитоэстрогенами. Le Bail и соавт. [27] обнаружили, что ароматаза в меньшей степени ингибируется фитоэстрогенами, чем 17-β гидроксистероид дегидрогеназа (17-HSD) или анти-3β-гидроксистероид дегидрогеназа ∆5/∆4 изомераза (3β-HSD). У 60% пациенток с раком молочной железы выявляются эстроген-положительные формы заболевания, зависящие от уровня эстрогенов [13]. При ингибировании ароматазы эндогенная выработка эстрогенов снижается. Ингибирование фитоэстрогенами может обусловить защитный эффект от развития рака молочной железы в популяциях, употребляющих пищу с высоким содержанием изофлавонов. A.Krazeisen и соавт. изучали ингибирующий эффект фитоэстрогенов на 17-β HSD [25]. S.Makela и соавт., используя три различные клеточные линии рака молочной железы, установили влияние фитоэстрогенов на 17β-HSD тип 1, конвертирующий эстрон в эстрадиол [31]. Изофлавоны влияют на ряд ключевых ферментов метаболизма стероидов и, следовательно, снижают уровень локальной активности гормонов в соответствующих тканях. Это, вероятно, является биохимической основой защитного влияния диеты, богатой изофлавонами, на риски развития некоторых раков (простаты, толстого кишечника, молочной железы) [43]. В связи с эстрогеноподобным действием изофлавонов дискутируется вопрос об их влиянии на молочную железу [14]. Имеются данные, поддерживающие концепцию о том, что фитоэстрогены могут оказывать влияние на чувствительность клеток рака молочной железы к аналогам витамина D3 и предотвращать их пролиферацию [44]. Свой вклад в возможный положительный эффект фитоэстрогенов на молочную железу вносят данные об ингибировании ароматазы, конвертирующей андростендиол в эстрон и тестостерон в эстрадиол в молочной железе.
Данные экспериментальных исследований in vitro различны. Наряду с исследованиями, не подтверждающими влияния изофлавонов на возможность развития РМЖ [15, 45], имеются данные и о неблагоприятном их влиянии [7]. Дискуссии по поводу риска рака молочной железы в связи с применением изофлавонов продолжаются, что указывает на необходимость дальнейших исследований.
Предполагается, что изофлавоны способны препятствовать развитию рака молочной железы, но неясно, обладают ли они эстрогеноподобным или антиэстрогенным действием на ткани молочной железы.
Известно, что маммографическая плотность является прогностическим фактором риска рака молочной железы [32]. В одном из двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (выполненных двумя группами исследователей) определялось влияние изофлавонов, выделенных из красного клевера, на маммографическую плотность. Согласно данным, полученным учеными обеих групп, у женщин, принимавших изофлавоны и плацебо, маммографическая плотность уменьшилась на 22 и 18% соответственно. В 78% случаев маммографическая плотность не изменилась и только в 2% случаев – увеличилась [8].
Один из изофлавонов экстракта красного клевера – генистейн снижает активность энзима CYP24, отвечающего за распад метаболита витамина D – 1,25-дигидроксивитамин D3, обладающего антимитотическим действием в раковых клетках простаты, толстой и прямой кишки. Генистейн, входящий в состав красного клевера, повышает уровень 1,25-гидроксивитамина D3 путем ингибирования CYP24 и, вероятно, может способствовать профилактике рака [18].
Известно, что высокие концентрации инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) в сыворотке крови в период климактерия могут увеличивать риск рака молочной железы. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого перекрестного исследования показали снижение концентрации IGF-1 после 1 месяца приема 86 мг/сут экстракта красного клевера по сравнению с плацебо (р = 0,06) [16].
На протяжении последних десятилетий весьма активно обсуждается вопрос о влиянии изофлавонов на состояние сердечно-сосудистой системы. Повысился интерес к влиянию фитоэстрогенов, применяемых для лечения симптомов менопаузы, на сосудистую стенку. Усиливая выработку NO в эндотелии, экстракт красного клевера может оказывать потенциально важное противовоспалительное и антиатеросклеротическое влияние на эндотелий сосудов [40].
Активно изучается и обсуждается влияние изофлавонов на соотношение липидов крови. В одном из рандомизированных открытых проспективных исследований изучено влияние экстракта красного клевера на липидный профиль. Установлено, что через 12 месяцев лечения уровень триглицеридов значительно уменьшился по сравнению с исходными данными. В контрольной группе изменение этого параметра не отмечалось. Уровень общего холестерина также значительно уменьшился через 12 месяцев терапии, оставаясь значительно ниже, чем в контрольной группе. Величина липопротеинов высокой плотности (HDL) возросла в группе, получавшей фитоэстрогены, по сравнению с контрольной (р < 0,05) [33].
Одной из важнейших проблем климактерия является развитие остеопороза. Данные о влиянии фитоэстрогенов на костную ткань немногочисленны и достаточно противоречивы. В единственном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании выявлено достоверное повышение маркеров образования кости: костной щелочной фосфатазы (р = 0,04) и N-пептида коллагена I типа (р = 0,01) у пациенток, получающих экстракт красного клевера в сравнении с плацебо [9]. Однако в ряде клинических исследований эффективность изофлавонов при остеопорозе не подтверждена.
При назначении экстракта красного клевера для лечения КС несомненный интерес представляет состояние эндометрия и риск развития гиперплазии и- или рака эндометрия, а также необходимость назначения гестагенов при длительном приеме изофлавонов. Работы, посвященные этому вопросу, единичны.
В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучено влияние 80 мг экстракта красного клевера на уровни Е2 (эстрадиола), содержания гонадотропинов и толщину эндометрия. Оценка изменений, произошедших при приеме изофлавонов и плацебо, по сравнению с исходным уровнем показала значительное увеличение уровня Т (тестостерона) (22%, р < 0,001) и достоверное уменьшение толщины эндометрия (14,7%, p < 0,001) в отличие от плацебо. Изменений содержания Е2, ФСГ (фолликулостимулирующего гормона) и ГСПГ (глобулинсвязывающего полового стероида) не выявлено, что указывает на целесообразность проведения дальнейших исследований [21].
Среди пациенток, обращающихся для коррекции КС, около 35% женщин имеют абсолютные или относительные противопоказания к проведению ГТ. Необходимо отметить, что в ряде случаев нежелание применять гормональную терапию обусловлено отрицательным влиянием средств массовой информации и гипертрофированным страхом каких-либо осложнений. Однако надо понимать, что возможности фитопрепаратов ограничены по сравнению с ГТ.
Результаты клинических исследований, полученных к настоящему времени, немногочисленны и противоречивы. Большинство исследований проведены с методологическими изъянами, недостаточно длительно (не более 3 месяцев), с существенными организационными погрешностями. Недостаток этих исследований можно объяснить тем, что большинство изофлавонов являются биологически активными добавками, и качественные исследования с ними практически не проводятся. Однако именно в отношении изофлавонов имеется ряд экспериментальных исследований на молекулярно-генетическом уровне, особенно в отношении онкологических заболеваний (рак простаты, толстого кишечника, молочной железы).
Споры вокруг эффективности растительных препаратов, по нашему мнению, связаны с попыткой назначения их в тех же случаях, что и ЗГТ. Однако логично предположить, что абсолютно иной механизм действия растительных препаратов не может авансировать такое же мощное воздействие на множество эстрогеновых рецепторов в различных структурах женского организма, что и ГТ. Вероятно, растительные препараты должны иметь свои четкие показания и занимать определенную нишу в лечении климактерических расстройств, в т.ч. и КС. Многие аспекты молекулярных механизмов действия растительных экстрактов еще не ясны. Необходимы дальнейшие исследования для оценки возможных рисков и эффективности долгосрочного применения фитоэстрогенов, т.к. в большинстве работ описано их применение не более 3 месяцев.
Литература
1. Прилепская В.Н, Ледина А.В. Биоактивные компоненты растений и лечение климактерического синдрома // Акушерство и гинекология. №7-1/2011. С. 101–108.
2. Сметник В.П. От главного редактора // Климактерий. №2/2011. С. 3–5.
3. Сметник В.П. Медицина климактерия. 2006. С. 50–67.
4. Сметник В.П. Приливы: Загадка климактерия. Климактерий // Медицинский научно-реферативный журнал Российской ассоциации по менопаузе. №1. 2009. С. 3–4.
5. Albertazzi P., Steel S.A., Clifford E., Botazzi M. Attitudes towards and use of dietary supplementation in a sample of postmenopausal women. Climacteric 2002. Vol.5(4); P. 374–382.
6. An J., Tzagarakis-Poster C., Scharschmidt T.C., Lomri N., Leitman D.C. Estrogen receptor beta-selective transcriptional activity and recruitment of coregulators by phytoestogens. J. Biol. Chem.V. №276 (2001). P. 17808–17814.
7. Allred C.D., Allred K.F., Ju Y.H., Clausen L.M., Doerge D.R., Schautz S.L., Korol D.L., Wallig M.A., Helferich W.G. Dietary genistein results in larger MNU-induced, estrogen-dependent mammary tumors following ovariectomy of Sprague- Dawley rats, Carcinogenesis 2004 Feb; Vol. 25(2). P. 211–8.
8. Atkinson C., Warren Ruth M.L., Sala Evis, Dowsett Mitch, Dunning Alison M., Healey Catherine S., Runswick Shirley, Day Nicholas E. and Bingham Sheila A. Red clover-derived isoflavones and mammographic breast density: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial, 2004.
9. Atkinson C., Compston J., Day N.E. The effects phytoestrogen isoflavones on bone density in women: a double-blind, randomized-controlled trial. Am J Clin Nutr 2004; №79: P. 326–33.
10. Birge S.J. Estrogen and the brain:implications for menopause management // In: Menopause. The State of the Art-reserch and management / Ed. P.G. Schneider. The Parthenon Publishing Group, 2002. P. 191–195.
11. Beck V., Rohr U., Jungbauer A. Phytoestrogens derived from red clover: An alternative to estrogen replacement therapy? 2003, J. Steroid Bioch. 2005 Apr, Vol. 94 (5) P. 499–518.
12. Beck V., Unterrieder E., Krenn L., Kubelka W., Jungbauer A. Comparison of hormonal activity (estrogen, androgen and progestin) of standardizen plant extracts for large scale use in hormone replacement therapy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003 Feb; №84 (2–3): P. 259–68.
13. Brueggemeier R.W., Gu X., Mobley J.A., Joomprabutra S., Bbar A.S., Whetstone J.L. Effects of phytoestogens and synthetic combinatorial libraries on aromatase, estrogen biosynthesis, and metabolism, Ann.N.Y. Acad. Sci. №948 (2001). P. 51–66.
14. Boue S.M. , Wiese T.A., Nehls S., Burow M.E., Elliott S., Carter-Wicntjes C.H., Shih B.Y., McLachlan J.A., Cleveland T.E. Evaluation of the estrogenic effects of legume extracts containing phytoestrogens, J. Argic. Food Chem. №51 (2003). P. 2193–2199.
15. Chan H.Y., Wang H., Leung L.K. The red clover isoflavone biochanin A modulates the biotransformation pathways of 7.12 dimethylbenz(a)anthracenc, Br. J. Nutr. №90 (2003). P. 87–92.
16. Campbell MJ, Woodside JV , Honour JW, Morton MS and Leathem AJC. Effect of red clover-derived isoflavone supplementation on insulin-like growth factor, lipid and antioxidant status in healthy female volunteers: a pilot study, European Journal of Clinical Nutrition 2004,V№- 58,P 173-179.
17. Freedman R.R. Menopausal hot flashes// In: Menopause: biology and pathobiology/ Ed. R.Lobo, J. Kelsey, R. Marcus: 1 ed./ San Diego: Academic Press, 2000. P. 215-227.
18. Farhan H, Wahala K, Adlercreutz H, Cross H.S. Isoflavonoids inhibit catabolism of Vitamin D in prostate cancer cells. J Chromatogr. B777 (2002)P 261-268.
19. Green R.A. Measurement of estrogens effects on the brain using modern imaging techniques// Menopausal Med. 1999. Vol. 7. P. 9-12.
20. Howes J, Waring M, Huang L, Howes L.G, Long-term pharmacokinetics of an extract of isoflavones from red clover (Trifolium pratense). J. Alterm. Complement. Med. Vol 8 (2002) P 135-142
21. Imhov Martin, Gocan Anca, Reithmayr Franz, Lipovac Markus, Schimitzek Claudia, Chedraui Peter, Huber Johannes. Effects of red clover extract (MF11RCE) on endometrium and sex hormones in postmenopausal women, 2006 Maturitas Vol 55,P 76-81.
22. Jokinen K., Rautava P., Makinen J., et. al. Experiense of climacteric symptoms among 42-46 and 52-56- year-old women//Maturitas.2003. Vol.46. P. 199-205.
23. Jeffrey A. Tice, Bruce Ettinger, Kris Ensrud et. al. Phytoestrogen supplements for the treatment of hot flashes: The isoflavone clover extract (ICE) study: a randomized controlled trial. JAMA. 2003; Vol 290(2): P 207-214 (doi:10.1001/jama.290.2.207).
24. Kuiper G.G, Lemmen J.G, Carleson B, Corton J.C, Safe S.H, van der Saag P.T, van der Burg B, Gusstafason J.A. Intraction of estrogenic chemicals and phytoestogens with estrogen r receptor beta. Endocrinology Vol 139(1998) P 4252-4263
25. Krazeisen A, Breitling R, Moller G, Adamski J. Phytoestogens inhibit human 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 5, Mol. Cell Endocrinol.Vol 171(2001) P 151-162
26. Ligiins J, Bluck L. J.C, Runswick S, Atkinson C, Coward W.A, Bingham S.A, Daidzein and genistein content of fruits and nuts, J. Nutr. Biochem. Vol 11(2000) P 326-331.
27. Le Bail J.C, Champavjer Y, Chulia A.J, Habrioux G. Effects of phytoestrogens on aromatase, 3 beta and 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activites and human breast cancer cells. Life Sci.66(2000) P 1282-1291
28. MacLennan A.H et al. Oral oestrogen and combined oestrogen/ progestogen therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004, Is.4. Art. No CD 002978.
29. Mazur W.M, Duke J.А, Wahala K, Rasku S, Adlercreurz H, Isoflavonoids and lignans in legumes: nutrional and health aspects in humans, J. Nutr. Biochem Vol 9(1998) P 193-200
30. Morton M.S, Arisaka O, Miyake N, Morgan L.D, Evans B. A , Phytoestrogen concentrations in serum from Japanese men and women over 40 years of age. J. Nutr. Vol 132 (2002) P 3168-3171
31. Makela S, Poutanen M, Lehtimaki J, Kostian M. L, Santi R, Vihko R. Estogen-specific 17 beta-hydroxysteroid oxidoreductase type 1 (E.C. 1.1.1.62) as a possible target for the action of phytoestrogens, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. Vol 208 (1995) P 51-59
32. Maskarinec G, Williams A. E, Carlin L. Mammographic densities in a one-year isoflavone intervention, Eur. J. Cancer Prev. Vol 12 (2003) P165-169
33. Milan M. Terzic, J. Dotlic, S. Maricic. Influence of red clover-derived isoflavones on serum lipid profile in postmenopausal women. J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol.35, No.6:1091-1095, 2009.
34. Pines A. Vasomotor symptoms and cardiovascular disease risk. Climacteric 2011. Vol 14; P 535-536
35. Room A . Botanical Medicine for Womens Health,2011.
36. Rosenberg Zand S, Jenkins D.J, Diamandis E.P, Steroid hormone activity of flavonoids and related compounds. Breast Cancer Res. Ticat 62 (2000) P 35-49
37. Raus K, выступление на конференции, Майорка 2011 «Pres 2011-Gynecology and Urology. Phytoneering research and experience summit»
38. Stadberg E., mattsson L-A., Milsom I. Factors associated with climacteric symptoms and the use of hormone replacement therapy// Acta Obstet. Gynecol. Scand.2000. Vol.79. P. 286-292.
39. Sabia S, Fournier A, M.-Ch. Boutron-Ruault et al. Risk factors for onset of menopausal symptoms. Results from a large cohort study Maturitas. 2008 Jun 20;Vol 60(2):P 108-21.
40. Simoncini T, MD, PhD, Fomari L, MD, Mannella P.Activation of nutric oxide synthesis in human endothelial cells by red clover extracts. Menopause, Vol 12, №1, P 69-77, 2005.
41. Tominaga S, Kuroishi T, Epidemiology of Breast Cancer in Japan, Breast Cancer Vol 2 (1995)P 1-7
42.Utian W.H. The International Menopause Society menopause-related terminology definitions// Climacteric.1999. Vol.2.P.284-286
43. Wong C.K, Keung W.M. Bovine adrenal 3 (beta)- hydroxysteroid dehydrogenase (E.C. 1.1.1.145)/ 5-еne-4-ene isomerase (E.C. 5.3.1): characterization and its inhibition by isoflavones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. Vol 71(1999) P 191-202
44. Wietzke J.A, Welsh J. Phytoestrogen regulation of Vitamin D3 receptor promoter and 1.25-dihydroxyvitamin D3 actions in human breast cancer cells, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. Vol 84(2003) P 149-157
45. Xiang H, Schevzov G, Gunning P, Williams H.M, Silink M. A comparative study of growth-inhibitory effects of isoflavones and their metabolites on human breast and prostate cancer cell lines, Nutr. CancerVol 42 (2002) P 224-232
46. Zand RS Rosenberg, Jenkins DJ, Brown TJ, EP Diamandis, Flavonoids can block PSA production by breast and prostate cancer cell lines. Clin Chim Acta 2002 Mar; Vol 317(1-2) P17-26
47. Zava D.T., Dollbaum C.M., Blen M. Estogen and progestin bioactivity of foods, herbs and spices. Prot. Sos. Exp. Biol. Med. Vol. 217 (1998). P. 369–378.
