Современная парадигма оценки интегральных показателей и вариабельности гликемии: роль в управлении сахарным диабетом 2 типа

Журнал "Медицинский совет" №4, 2019

DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-4-38-43

Н.А. Черникова, Л.Л. Камынина, А.С. Аметов, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации 

В статье представлена новая парадигма оценки гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), заключающаяся в сочетанной оценке по данным профессионального непрерывного мониторирования гликемии (СGM) коэффициента вариации CV и скорректированного индекса мониторирования гликемии GMIc. Данный подход, тестированный при проведении CGM у 510 пациентов с СД2, позволяет скорректировать используемые в рутинной эндокринологической практике индивидуализированные целевые значения гликированного гемоглобина HbA1c в сочетании со снижением вариабельности гликемии, а также оценить безопасность и эффективность текущей сахароснижающей терапии и повысить техническую комплаентность пациента с СД2.

The modern paradigm for assessment of the integral parameters аnd the glycemic variability – the role for the type 2 diabetes mellitus management

N.A. Chernikova, L.L. Kamynina, A.S. Ametov, Federal State Budgetary Educational Institution of Additional Professional Education "Russian Medical Academy of Continuing Professional Education" of the Ministry of Health of the Russian Federation 

The paper presents the new paradigm for assessment the glycemic control at the patients with the type 2 diabetes (T2DM), which consists of the combined detection from the professional continuous Glucose Monitoring CGM data: 1) coefficient of variation CV and 2) corrected Glucemic Monitoring Index GMIc. This approach was tested with 510 T2DM CGM records and it allows to correct the aimed glycated haemoglobin level HbA1c in combination with the reduction of the glycemic variability for the routine endocrinological practice, and to assess the safety and the efficacy of the current sugar-rescue therapy, and to increase the technical compliance of the patient with T2DM. 

Введение

Превосходное качество гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) определяется достижением целевых значений интегрального показателя «гликированный гемоглобин (HbA1c)» в отсутствие высокой вариабельности гликемии. При этом индивидуализированные целевые значения HbA1c конкретного пациента стратифицируются в зависимости от риска развития осложнений СД2 и предполагают назначение оптимальной схемы сахароснижающей терапии, регулярное проведение самоконтроля гликемии (СКГ), а также высокую фармакологическую и техническую комплаентность пациента.

Для оценки вариабельности гликемии может быть использован комплекс показателей и индексов, число которых увеличивается при совершенствовании прикладной обработки пакета данных CGM [1]. Долгое время в качестве «золотого стандарта» оценки вариабельности гликемии рассматривался MAGE (Mean Average of Glucose Excursions - среднее экскурсий глюкозы, превышающих по модулю одно стандартное отклонение (SD)). Установлено, что MAGE хорошо коррелирует с другими показателями вариабельности гликемии, прежде всего – с различными вариантами расчета показателя SD – суточного, межсуточного, прандиального, ночного, которые стали входить в протоколы рутинного CGM [2].

Между тем, Консенсусный доклад по использованию непрерывного мониторирования гликемии 2017 года в качестве критерия вариабельности гликемии предписывает использование показателя коэффициента вариации CV – процентное отношение величины стандартного отклонения к среднему значению гликемии. При этом превышение этого показателя более, чем на 36% свидетельствует о плохом качестве гликемического контроля [3].

Между тем, используя данные CGM, можно определить не только показатели вариабельности гликемии, но и линейку интегральных показателей, в том числе - расчетный уровень гликированного гемоглобина (eA1c). Предложено несколько формул для определения eA1c. Так, модель профессора Б.Ковачева используется для оценки CGM пациентов с СД2 и представляет сложную дифференциальную модель с различными поправочными коэффициентами. В качестве входных параметров оценивается уровень гликемии натощак, откалиброванный по данным семиточечного СКГ. Однако проблемой при оценке интегральных показателей является диссоциация лабораторного (HbA1c) и расчетного (eA1c) уровня гликированного гемоглобина. Значительный массив точек оказывается вне центральной зоны сетки ошибок Кларка. Характерно, что уровень лабораторного показателя HbA1c = 8,0% может соответствовать расчетному уровню eA1c в диапазоне от 7,0 до 8,5% [4].

Альтернативой расчетному уровню гликированного гемоглобина eA1c является GMI – индекс мониторирования гликемии, предложенный Р.М.Бергенштайлем в 2015 году. Разброс между лабораторным уровнем гликированного гемоглобина и средним уровнем гликемии по данным CGM стал более прогнозируемым. При этом разность HbA1c и eA1c при оценке выборки пациентов с СД2 не превышает 1%. Данный показатель валидирован для пациентов с первым и вторым типом сахарного диабета. Коэффициенты достаточно простого уравнения определены при оценке массива данных исследования HypoDE Study и IN CONTROL [5]. Показатель GMI валидирован при использовании различных систем CGM – Dexcom, Gardian 3 и Navigator 2 [6]. С февраля 2019 г. показатель GMI рекомендован к обязательному использованию при оценке индивидуального амбулаторного профиля глюкозы с целью выявления возможных расхождений между данными CGM и лабораторным уровнем HbA1c [7].

Таким образом, в настоящее время отмечается смена парадигмы оценки качества гликемического контроля: от интегрального показателя HbA1c и показателя вариабельности гликемии MAGE – к индексу мониторирования гликемии IMG и показателю CV. Однако совершенствование профессионального мониторирования гликемии предполагает сохранение фундаментального принципа управления СД2: достижение высокой комплаентности пациента и его активного участия в терапевтическом процессе, заложенных в период терапевтического обучения.

Несомненный интерес представляет оценка вариабельности гликемии в соответствии с величиной CV, диссоциации интегральных показателей HbA1c и GMIc, а также влияния текущей терапии и эффективности терапевтического обучения у пациентов с СД2 с длительным течением заболевания. Представим результаты собственного исследования, проведенного на кафедре эндокринологии РМАНПО. 

Цель

Изучить роль и место профессионального непрерывного мониторирования гликемии, предполагающего расчет индексов коэффициента вариации CV и индекса мониторирования гликемии GMIc, в зависимости от текущей схемы сахароснижающей терапии, эффективности терапевтического обучения в школе СД2 и комплаентности пациента 

Материалы и методы

В исследование включено 525 пациентов с СД2 с длительностью установления диагноза более 1 года, курируемых в период плановой госпитализации в эндокринологический стационар ФБУ «ЦКБ гражданской авиации». Выполнен post hoc анализ данных, полученных в течение 5 дней с помощью профессионального CGM, проведенного с использованием системы мониторирования глюкозы iPro2 (MMT-7745) (Medtronic, США).

Протокол CGM представляет набор показателей, включенный в рутинный протокол - среднесуточная гликемия (СрГл), длительность распределения гипер-, гипо-, нормогликемии, стандартное отклонение (SD), количество экскурсий гликемии с перепадом >4 ммоль/л. Рассчитаны коэффициент вариации CV (CV(%) = 100 * СрГл/SD) и скорректированный индекс мониторирования гликемии GMIc (GMIc(%) = 3,31 + 0,43104 х срГл (ммоль/л)).

Гликированный гемоглобин определен в соответствии со стандартом NGSP - методом высокоэффективной жидкостной хроматографии перед проведением CGM и через 6 месяцев после. Использованы данные о тощаковой и прандиальной гликемии из дневников СКГ в предшествующий и последующий проведению CGM период.

Текущая сахароснижающая терапия включала препараты сульфонилмочевины (ПСМ), базис-болюсную инсулинотерапию (ББИ) или же исключала прием ПСМ и использование ПСМ в комбинации с инсулином.

Все пациенты прошли первичное терапевтическое обучение по программе Школы СД2 при установлении диагноза СД2. Эффективность знаний о СД2 оценивалась на момент госпитализации в эндокринологический стационар (входной контроль) с использованием разработанного нами опросника, включающего ключевые вопросы об управлении СД2.

Статистическая обработка массива данных выполнена с помощью методов параметрической статистики с использованием статистической программы Statistica 6.0 for Windows. В качестве критерия статистической достоверной значимости результатов рассматривается уровень p<0,05. 

Результаты исследования и их обсуждение 

При проведении профессионального CGM в общей выборке пациентов с СД2 с длительностью установления диагноза 9,7 ± 1,7 лет средний уровень HbA1c составил 8,5 ± 1,8%, GMIc – 6,9 ± 0,9%, разность GMIc и HbA1c была отрицательной (-1,6% ± 1,5%). При этом среднее значение абсолютных величин |GMIc – HbA1c| соответствовало +1,7 ± 1,3%, а вариабельность гликемии характеризовалась уровнем CV = 25,1 ± 9,9%.

Пациенты были стратифицированы на 5 групп в зависимости от текущей схемы сахароснижающей терапии. Прежде всего, были выделены 4 группы пациентов: принимающие и не принимающие ПСМ (ПСМ и неПСМ соответственно), а также принимающие и не принимающие ПСМ и не проводящие инсулинотерапию (ПСМ/неИТ и неПСМ/неИТ соответственно). Также была выделена и группа пациентов, придерживающихся ББИ. Таким образом, протестированы две широко используемые схемы сахароснижающей терапии – ПСМ и ББИ, характеризующиеся наиболее высоким риском развития гипогликемий и набора массы тела. Результаты представлены в таблице 1. 

Таблица 1. Интегральные показатели гликемического контроля и индексы вариабельности гликемии в зависимости от схемы сахароснижающей терапии СД2

Установлено, что во всех рассматриваемых случаях средняя разность (GMIc - HbA1c) была отрицательной, что свидетельствовало о превышении лабораторного уровня HbA1c его расчетного значения. При этом у пациентов, принимающих ПСМ и использующих ББИ модуль средней разности (GMIc - HbA1c) соответствовала средней абсолютной разности |GMIc - HbA1c| (p>0,05). Это означало, что у большинства пациентов в предшествовавший проведению CGM период индивидуальные целевые показатели HbA1c были завышенными (вследствие защитного переедания, обусловленного высоким риском развития гипогликемий при использовании секретагогов и инсулинотерапии) и требовали корректировки в сторону понижения.

Превышение GMIc уровня HbA1c при его нормальных значениях свидетельствовало о развитии серии гипогликемий, обусловленных, как правило, передозировкой ПСМ и инсулина. Целесообразной является либерализация целевого уровня HbA1c в сторону повышения. В данном случае также необходимо рассмотреть вариант, предполагающий коррекцию дозы сахароснижающих препаратов в сторону «ослабления».

При оценке данных показателей среди пациентов, принимающих и не принимающих ПСМ без комбинации с инсулинотерапией, была отмечена тенденция к снижению GMIc в отсутствие приема секретагогов. При этом коррекция целевого уровня HbA1c была более выраженной у пациентов, принимающих ПСМ, и требовала его снижения. В отсутствие приема секретагогов и инсулинотерапии отмечена необходимость как снижения, так и повышения целевого уровня HbA1c.

Необходимо отметить, что во всех рассматриваемых группах проведение профессионального CGM выявило сопоставимые среднегрупповые значения GMIc, не превышающие 7%. При этом в группе ББИ среднее значение GMIc превышало соответствующие значения, зарегистрированные у пациентов, не использующих инсулинотерапию, и было более выраженным в отсутствие приема ПСМ. Максимальная вариабельность гликемии, оцененная по данным CGM (показатель CV), отмечена у пациентов, использующих ББИ. При этом показатель CV был сопоставимым с таковым в группе пациентов, использующих ПСМ в отсутствие инсулинотерапии. Минимальная вариабельность гликемии отмечена у пациентов, не принимающих секретагоги и инсулинотерапию (рис. 1).

Рисунок 1. Коэффициент вариации СV (a) и индекс мониторирования гликемии (b) в зависимости от схемы сахароснижающей терапии СД2 

Отмечено, что относительно высокие значения GMIc ассоцциированы с длительным анамнезом СД2 и естественным континуумом диабетического процесса. Между коэффициентом вариации и возрастом прослеживается положительная коррелятивная связь слабой силы (r = 0,13). Прослеживалась отрицательная связь слабой силы между возрастом пациента с СД2 и эффективностью терапевтического обучения (r = -0,13). При этом зависимость между эффективностью терапевтического обучения и длительностью установления диагноза СД2 отсутствовала (r = -0,01). Между тем, у пациентов старшей возрастной группы возрастала частота использования ПСМ и ББИ.

Характерно, что оценка индексов ассоциировалась с лучшим гликемическим контролем после обсуждения с эндокринологом результатов CGM и принятия решения об установлении более жестких целевых значений гликемии. Проведение более тщательного контроля СКГ позволило впоследствии при отсутствии гипогликемий достигнуть индивидуализированные целевые значения HbA1c. Следует отметить, что профессиональное CGM с расчетом индексов CV и GMIc позволяет скорректировать целевые значения HbA1c эндокринологом, а затем при совместном обсуждении с пациентом результатов CGM рассмотреть тактику достижения новых целей. Расчет индексов позволил снизить целевые значения гликемического контроля. Вследствие этого следует рассматривать расчет индексов CGM как инструмент терапевтического обучения, позволяющий увеличить техническую комплаентность пациентов. Так, у большинства пациентов увеличилось число используемых тест-полосок. Кроме того, пациенты, включенные в режим профессионального CGM, после его завершения чаще использовали режим амбулаторного Flash-мониторирования амбулаторного профиля гликемии. Проведение профессионального CGM позволило снизить индивидуализированные целевые значения HbA1c, являющиеся ориентиром пациента при проведении СКГ (рис. 2).

Рисунок 2. Использование самоконтроля гликемии (а), Flash-мониторирования (б) в предшествующий и последующий проведению CGM периоды и динамика целевого HbA1c после CGM в зависимости от схемы сахароснижающей терапии СД2 (в)

В представленном исследовании отмечена высокая частота расхождения между GMIc и HbA1c. Уровень GMIc в большинстве случаев оказывался ниже лабораторной оценки интегральных показателей, что позволило снизить индивидуальные целевые значения гликемии у пациентов с длительным анамнезом СД2. Следует отметить, что величина снижения целевого HbA1c оказалась зависимой от схемы текущей сахароснижающей терапии. Максимальное снижение отмечено у пациентов, принимающих ПСМ, как в сочетании с инсулинотерапией, так и без инсулинотерапии. При этом рассмотрение индивидуального профиля позволило в 24,6% случаев уменьшить дозу используемого ПСМ, в 17,1% – провести переключение с глибенкламида на другой ПСМ, в 4,8% – переключить с ПСМ на инкретины и глифлозины, а в 17,9% – рекомендовать использование комбинированной терапии, включающей наряду с ПСМ инкретин-обоснованную и глифлозиновую терапию. Минимальное снижение целевого гликемического контроля было отмечено в группе пациентов, использующих ББИ, что обусловлено невозможностью отказа от проведения инсулинотерапии, высокой коморбидостью при длительном анамнезе СД2 и более высокими индивидуализированными значениями HbA1c вследствие потенциальных нежелательных сердечно-сосудистых последствий гипогликемии. Следует отметить, что в общей выборке пациентов через 6 месяцев после проведения CGM было достигнуто снижение среднего лабораторного уровня HbA1c с 8,5 ± 1,8 до 7,6 ± 1,4% (p<0,05).

В исследовании использовалось профессиональное мониторирование гликемии. В период поведения CGM информация об уровне глюкозы в режиме on-line была «скрыта» от пациента, за исключением единичных измерений гликемии для калибровки прибора, что исключало влияние фактора пациента на изменение уровня гликемии. Информация предоставлялась эндокринологу уже после завершения процесса CGM, и ретроспективный режим оценки позволял получить данные, наиболее точно отражающие реальный гликемический профиль пациента.

Улучшение технической комплаентности у пациентов с СД2 тесно связано с фармакологической комплаентностью, а также способностью пациента выполнять предписания врача. Именно техническая комплаентность с использованием технических инноваций позволяет своевременно заложить основу для активного управления заболеванием. И ее вклад в структуру комплаентности постоянно увеличивается.

Использование технической комлаентности в клинической амбулаторной практике стало возможным только в последние два десятилетия - после появления глюкометров, позволивших рассчитать при проведении многоточечного контроля показатели вариабельности гликемии, в том числе – MAGE. Использование систем CGM позволило визуализировать не только этот показатель, но и предоставило дополнительный массив других показателей. Так, прослеживается корреляция между показателями MAGE по данным самоконтроля и непрерывного мониторирования гликемии [8]. Между тем, MAGE рассматривается как визуально оцениваемый показатель или же требует специального математического аппарата для расчета ежедневно меняющихся профилей гликемии, выходящего за рамки стандартного отчета CGM. Поэтому проблема стандартизации оценки вариабельности гликемии решена при использовании показателя вариабельности гликемии CV. Это является приоритетным с точки зрения связи вариабельности гликемии и прогноза развития сердечно-сосудистых осложнений СД2 [9] (рис. 3).

Рисунок 3. Современная парадигма улучшения качества гликемического контроля 

Важным выводом исследования является двухуровневая важность проведения профессионального мониторирования гликемии – для врача-эндокринолога и пациента с СД2. Врач-эндокринолог получает информацию о реальном профиле гликемии. При этом анализ отклонений позволяет выявить системные ошибки в управлении СД2 у пациентов с длительным анамнезом СД2, преодолеть фармакологическую инерцию врача и пациента в отношении необходимости интенсификации текущей схемы сахароснижающей терапии [10, 11].

Необходимо отметить, что более низкие значения расчетного показателя GMIc в сравнении с HbA1c в большинстве случаев были связаны с опасением развития гипогликемии и защитным перееданием на фоне приема секретагогов и проведения инсулинотерапии.

Между тем, расчет индекса GMIc позволяет эндокринологу провести индивидуальную коррекцию целевого уровня HbA1c и предоставить пациенту реально достигаемую тактическую цель, что также способствует повышению комплаентности. Участие в профессиональном мониторировании и последующее обсуждение отчета способствует повышению не только фармаколоической комплаентности после оптимизации схемы сахароснижающей терапии, но и технической – в частности более тщательному проведению СКГ с помощью портативных глюкометров [12, 13]. О повышении технической комплаентности свидетельствовало увеличение частоты использования Flash-мониторирования (в случае необходимости дальнейшей оптимизации схемы сахароснижающей терапии или для подтверждения хорошего качества гликемического контроля). 

Выводы

• Индексы CV и GMIc позволяют комплексно оценить качество гликемического контроля, выявить пациентов с диссоциацией уровня GMIc и HbA1c и установить для них индивидуализированные целевые значения HbA1c
• Повышение индексов CV и GMIc при целевых значениях HbA1c, свидетельствует о высокой вариабельности гликемии и ассоциируется с использованием ПСМ и инсулинотерапии
• Расчет индексов позволяет снизить индивидуальные целевые значения гликемии у пациентов с длительным анамнезом СД2, откорректировать схему сахароснижающую терапии при переключении с ПСМ на инкретин-обоснованную и глифлозиновую терапию, или комбинации ПСМ с новыми классами сахароснижащей терапии
• Современная парадигма оценки интегральных показателей и вариабельности гликемии при проведении CGM в профессиональном режиме позволяет откорректировать тактические схемы сахароснижающей терапии, улучшить техническую и фармакологическую комплаентность пациента и осуществить персонифицированную корректировку целей гликемического контроля.

Источники / References

1. Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений. Сахарный диабет. 2014;2:76-82.
2. Rodbard D. Glucose Variability: A Review of Clinical Applications and Research Developments. Diabetes Technol Ther. 2018;20(S2):S25-S215.
3. Danne T., Nimri R., Battelino T., Bergenstal R.M., Close K.L., DeVries J.H. et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017;40(12):1631-1640.
4. Kovatchev B.P., Flacke F., Sieber J., Breton M.D. Accuracy and robustness of dynamical tracking of average glycemia (A1c) to provide real-time estimation of hemoglobin A1c using routine self-monitored blood glucose data. Diabetes Technol Ther. 2014;16(5):303-309.
   
5. Bergenstal R.M., Beck R.W., Close K.L., Grunberger G., Sacks D.B., Kowalski A. et al. Glucose Management Indicator (GMI): A New Term for Estimating A1C From Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2018;41(11):2275-2280.
   
6. Leelarathna L., Beck R.W., Bergenstal R.M., Thabit H., Hovorka R.; APCam11 Investigators. et al. Glucose Management Indicator (GMI): Insights and Validation Using Guardian 3 and Navigator 2 Sensor Data. Diabetes Care. 2019;42(4):e60-e61.
7. Battelino T., Danne T., Bergenstal R.M., Amiel S.A., Beck R., Biester T. et al. Clinical Targets for Continuous Glucose Monitoring Data Interpretation: Recommendations From the International Consensus on Time in Range. Diabetes Care. 2019 Jun 8. [Epub ahead of print].
   
8. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Вариабельность гликемии - ключ к успешному управлению сахарным диабетом 2 типа на фоне ожирения. РМЖ. 2011;27:1673-1678.
   
9. Sakamoto M. Type 2 Diabetes and Glycemic Variability: Various Parameters in Clinical Practice. J Clin Med Res. 2018;10(10):737-742.
   
10. Ceriello A., Monnier L., Owens D. Glycaemic variability in diabetes: clinical and therapeutic implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(3):221-230.
11. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Нажмудинова П.К. Клинические аспекты применения непрерывного мониторирования гликемии в диабетологии. РМЖ. 2013;21(28):1401-1404.
    
12. Аметов А.С., Черникова Н.А. Гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Consilium Medicum. 2016;18(4):24-27.
    
13. Черникова Н.А. Современные возможности управления гликемией у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Эффективная фармакотерапия. 2017;9:22-25.