А.Н.ЯКОВЛЕВ, д.м.н., профессор, ФГУ «Федеральный центр сердца, крови и эндокринологии имени В.А.Алмазова Росмедтехнологий», С.-Петербург
Развитие острого тромбоза коронарной артерии является ведущим патогенетическим механизмом дестабилизации течения ишемической болезни сердца. Медикаментозные вмешательства, связанные с воздействием на свертывающую систему крови, играют ключевую роль в лечении пациентов в остром периоде инфаркта миокарда после проведения реперфузионной терапии (тромболизиса или первичной коронарной ангиопластики), если последняя может быть выполнена с учетом сроков заболевания и возможных противопоказаний. Максимального терапевтического эффекта можно добиться при одновременном назначении препаратов, воздействующих на разные звенья гемостаза. Корректное назначение антикоагулянтов и антиагрегантов позволяют снизить риск, связанный как с угрозой рецидива заболевания с расширением зоны поражения миокарда, так и с опасностью кровотечения.
В практической медицине используется довольно узкий круг препаратов, эффективность которых доказана в ходе крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследований. Так, в качестве антикоагулянтов применяют нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, а из препаратов, обладающих антиагрегантным действием – ацетилсалициловую кислоту и клопидогрель.
Нефракционированный гепарин
Официнальный раствор гепарина содержит смесь сульфатированных полисахаридов с молекулярной массой от 2000 до 30000 Да. Около трети молекул препарата состоят из 18 и более полисахаридных остатков и в комплексе с антитромбином III способны значимо снижать активность тромбина (фактора IIa), а также Xa, IXа и других факторов свертывания. Ингибирование тромбина сопровождается снижением коагуляции, что можно оценить при определении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Антитромботическое действие в основном обусловлено ингибированием протромбиназы (фактор Ха). Короткие цепи гепарина имеют низкую молекулярную массу и преимущественно влияют на фактор Ха.
Биодоступность гепарина невысока и на нее влияет множество факторов - взаимодействие с белками плазмы, захват клетками эндотелия и макрофагами, активность тромбоцитов. Также важно содержание в плазме антитромбина III, с которым гепарин образует активный комплекс.
В России нефракционированный гепарин применяют в виде раствора натриевой соли (Heparin Sodium), содержащего 5000 МЕ гепарина в 1 мл. При однократном внутривенном введении действие препарата наступает сразу и продолжается дo 3 часов; период полувыведения из плазмы составляет 30--60 мин. Наиболее стабильный и контролируемый гипокоагуляционный эффект наблюдается при продолжительной внутривенной инфузии с помощью шприцевого или помпового дозатора, поэтому именно такой способ введения является стандартным при лечении нефракционированным гепарином.
При инфаркте миокарда антикоагулянтную терапию гепарином необходимо начать как можно раньше после появления симптомов заболевания
Зависимость между дозой гепарина и его антикоагуляционным эффектом носит нелинейный характер. Выраженность и продолжительность эффекта непропорционально растет с повышением дозы. Так, при внутривенном болюсе 25 МЕ/кг период полужизни гепарина составляет 30 мин, при болюсе 100 МЕ/кг – 60 мин, при 400 МЕ/кг – 150 мин. Объективно оценить антикоагулянтный эффект гепарина и составить представление о состоянии внутреннего пути плазменного гемостаза позволяет определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), отражающего начальную стадию коагуляции – образование тромбопластина. При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии.
Развитие кровотечений является наиболее вероятным и опасным осложнением терапии гепарином. Чаще всего источником кровопотери являются эрозии, язвенные дефекты, локализующиеся в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что развитие постгеморрагической анемии у пациентов с инфарктом миокарда является независимым неблагоприятным прогностическим фактором. Оценить риск развития геморрагических осложнений позволяет детальный сбор анамнеза, в том числе информации о предшествующей антикоагулянтной терапии, выявление симптомов геморрагического диатеза, определение числа тромбоцитов и исходного АЧТВ.
При лечении гепарином необходимо определять АЧТВ, поскольку именно этот показатель позволяет индивидуально подобрать режим дозирования и контролировать эффективность терапии
Серьезными осложнением также являются развитие тромбоцитопении с последующим гепарин-индуцируемым тромбозом, остеопороз, дефицит антитромбина III.
В ряде многоцентровых исследований (ATACS, RISC, SESAIR и других) подтверждена эффективность гепарина и сочетанной терапии гепарином и аспирином при остром инфаркте миокарда (ОИМ). В дотромболитичекую эру назначение гепарина приводило к снижению смертельных исходов (на 17%), повторных инфарктов (на 22%), а также к уменьшению частоты инсультов и эпизодов тромбоэмболии ветвей легочной артерии. При этом повышалось количество немозговых кровотечений.
Эффективность гепарина при ОИМ в сочетании с тромболитической терапией оценивалась в исследовании GUSTO. В группе пациентов, получавших непрерывную внутривенную инфузию гепарина, проходимость коронарной артерии, кровоснабжающей зону инфаркта, была достоверно выше (84 против 71%, p<0,05), а 5-летняя выживаемость оказалась на 1% больше по сравнению с группой пациентов, получавших гепарин в виде подкожных инъекций. В соответствии с современными рекомендациями при лечении ОИМ нефракционированный гепарин допускается назначать только в виде непрерывной внутривенной инфузии.
При инфаркте миокарда (ИМ) антикоагулянтную терапию гепарином необходимо начать как можно раньше после появления симптомов заболевания. При ИМ без подъема сегмента ST терапия нефракционированным гепарином должна продолжаться не менее 48 ч. При ИМ с подъемом сегмента ST лечение гепарином рассматривается как часть реперфузионной стратегии. В случае проведения тромболитической терапии введение гепарина должно начинаться одновременно с ней и продолжаться в течение не менее 24--48 ч. При выполнении первичной коронарной ангиопластики гепарин вводят перед процедурой и в ходе ее выполнения. В случае успешного завершения вмешательства терапию гепарином можно прекратить.
При ИМ с подъемом ST без реперфузионной терапии тактика лечения нефракционированным гепарином аналогична таковой при тромболитической терапии. Проведение тромболитической терапии стрептокиназой является единственной клинической ситуацией, в которой действующими рекомендациями допускается применение фиксированных доз и подкожное введение нефракционированного гепарина. В этом случае возможно болюсное введение 5000 МЕ гепарина с последующей инфузией 1000 МЕ/ч у больных с массой тела свыше 80 кг и 800 МЕ/ч при массе тела пациента менее 80 кг. Только в этой ситуации вместо инфузии допустимо подкожное введение гепарина в дозе 12500 МЕ дважды в сутки.
Современным стандартом при назначении терапии нефракционированным гепарином является индивидуальный расчет дозы в зависимости от массы тела с учетом клинической ситуации и сопутствующей терапии. Правила расчета дозы гепарина представлены в таблице 1.
Контроль терапии осуществляется путем повторной оценки АЧТВ. Целевыми считаются значения АЧТВ в пределах 50–75 сек или в 1,5–2,5 раза выше верхней границы нормы, установленной для данной лаборатории. В течение первых суток после начала терапии гепарином целесообразно определять АЧТВ через 3, 6, 12 часов с момента начала инфузии и далее в зависимости от его значений (табл. 2).
После изменения скорости инфузии через 6 часов проводится повторный контроль АЧТВ. Если значения АЧТВ превышают 130 сек, рекомендуется сделать перерыв в инфузии на 90 мин и провести дополнительный контроль АЧТВ в момент завершения перерыва в инфузии. В случае если АЧТВ находится в интервале целевых значений при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 6 часов на фоне постоянной скорости инфузии гепарина, в дальнейшем допустим контроль АЧТВ один раз в сутки, если скорость введения гепарина остается прежней. В случае развития геморрагических осложнений АЧТВ необходимо определить немедленно.
В некоторых случаях, в частности при дефиците факторов свертывания, антифосфолипидном синдроме, на фоне тромболитической терапии, при приеме непрямых антикоагулянтов специфичность теста определения АЧТВ может значительно снижаться.
В редких случаях для достижения целевых значений АЧТВ требуется введение высоких доз гепарина (более 35000 МЕ в сутки), что свидетельствует о резистентности к гепарину. Для подтверждения феномена рекомендуется определить активность ингибитора Xa фактора.
Низкомолекулярные гепарины
Низкомолекулярные гепарины – препараты мукополисахаридов с молекулярной массой 4000–7000 Да. Низкомолекулярные гепарины, в отличие от нефракционированного, оказывают антитромботическое действие, ингибируя фактор Ха и не оказывая существенного влияния на активность тромбина. Гепарины, имеющие очень короткие полисахаридные цепи и очень низкую молекулярную массу, не оказывают аптитромботического действия. При длине цепей от 8 до 18 полисахаридных единиц препараты в основном подавляют фактор Ха и проявляют антитромботическую активность при минимальном риске развития кровотечений. Биодоступность низкомолекулярных гепаринов достигает почти 100%, при этом период полувыведения в 2--4 раза превышает таковой у нефракционированного гепарина. В целом низкомолекулярные гепарины оказывают более предсказуемый, продолжительный и избирательный эффект, и их можно назначать в виде подкожных инъекций с кратностью введения 1–2 раза в сутки. Терапия низкомолекулярными гепаринами не требует мониторинга лабораторных показателей свертываемости крови.
Основные фармакологические характеристики низкомолекулярных гепаринов представлены в таблице 3.
Нежелательные эффекты при лечении низкомолекулярными гепаринами аналогичны таковым при использовании нефракционированного гепарина. При этом по данным метаанализа, объединившего данные о 4669 пациентах, в группе пациентов, получавших низкомолекулярные гепарины, риск развития массивных кровотечений на 52% ниже. Метаболизм низкомолекулярных гепаринов осуществляется при участии почек, поэтому применение препаратов этой группы у пациентов со снижением клиренса креатинина менее 30 мл/час противопоказано.
Терапия низкомолекулярными гепаринами не требует мониторинга лабораторных показателей свертываемости крови
Наиболее изученным препаратом из группы низкомолекулярных гепаринов для применения у больных с ОИМ является эноксапарин, зарегистрированный для применения как при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST, так и при ОИМ с подъемом ST. По результатам метаанализа 6 крупных многоцентровых исследований, включающих суммарно около 22000 пациентов с острым коронарным синдромом, были убедительно продемонстрированы преимущества терапии эноксапарином в сравнении с нефракционированным гепарином, заключающиеся в достоверном снижении риска летального исхода и нефатального инфаркта миокарда.
В сочетании с тромболитической терапией применение эноксапарина предпочтительнее, чем нефракционированного гепарина. Пациентам моложе 75 лет без нарушения функции почек показано болюсное внутривенное введение эноксапарина в дозе 30 мг с последующим (через 15 мин) подкожным введением из расчета 1 мг/кг каждые 12 ч. Пациентам старше 75 лет болюсное введение не требуется. Длительность терапии эноксапарином не должна превышать 8 дней.
При проведении первичного эндоваскулярного вмешательства следует назначить инфузию нефракционированного гепарина. У пациентов, которым реперфузионная терапия не проводилась, эноксапарин можно использовать в соответствии с приведенной выше схемой для пациентов, получивших тромболитическую терапию.
Заключение
Терапия гепарином является неотъемлемым компонентом в лечении больных инфарктом миокарда. Для достижения максимального эффекта необходимо адекватно выбирать препарат, учитывая противопоказания, оценивая возможные риски, тщательно соблюдая рекомендации по дозированию и проводя адекватный лабораторный контроль.
Литература
1. Панченко Е.Г., Добровольский А.Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. // Кардиология. – 1996. - №5. – С. 4--9.
2. Cairns J.A., Throux P., Lewis H.D., Ezekowitz M., Meade T.W. Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119:228S--252S.
3. Dinwoodey D.L., Ansell J.E. Heparins, Low-Molecular-Weight Heparins, and Pentasaccharides: Use in the Older Patient. // Cardiol. Clin. – 2008/ - V. 26. P. 145–155.
4. Hirsh J., Bauer K.A., Donati M.B. Parenteral Anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133; 141S--159S.
5. Kitchen S. Problems in laboratory monitoring of heparin dosage. // Br. J. Haematol. 2000. – V. 111. – P. 397–406.
6. MacMahon S., Collins R., Knight C. Reduction in major morbidity and mortality by heparin in acute myocardial infarction. // Circulation. – 1998. – V. 78(suppl II). –P. 98.-104.
7. Peterson J.L., Mahaey K.W., Hasselblad М. Ef?cacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. // JAMA. – 2004. – V. 292. P. 89–96.
8. The Global Utilization of Streptokinase, and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. // N. Engl. J. Med. – 1993. V. 329 (10). – P. 673--82.
Таблицы и рисунки - в прикрепленном файле
