Роль небиволола в контроле артериальной гипертонии и снижении риска сердечно-сосудистых осложнений

Авторы: А.Г.ЕВДОКИМОВА, В.В.ЕВДОКИМОВ, МГМСУ, Москва

После открытия американскими учеными α- и β-адренорецепторов (R.AhlgIust, P.Raymond, 1948), чувствительных к катехоламинам, в 1962 г. был создан первый клинически эффективный β-адреноблокатор (БАБ) пропранолол (Индерал) для лечения больных с артериальной гипертонией (АГ) и стенокардией. В дальнейшем за разработку первых БАБ и их значимость при лечении сердечно-сосудистых заболеваний группа ученых во главе с шотландским фармакологом J.Black в 1988 г. была удостоена Нобелевской премии. 

Нобелевский комитет высоко оценил значение БАБ для кардиологии, особо отметив, что «создание β-блокаторов является высочайшим прорывом в лечении сердечных заболеваний со времен открытия дигиталиса 200 лет назад».

За истекшие 45 лет было создано несколько десятков БАБ с уточненными показаниями, выявленными побочными эффектами и противопоказаниями. В настоящее время достаточно четко определены показания к назначению БАБ при патологии сердечно-сосудистой системы. Благодаря чрезвычайно выраженному антиишемическому и антиангинальному действию БАБ рекомендуется применять в лечении больных:

- со стабильной стенокардией любого функционального класса;

- с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ);

- для вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда;

- с артериальной гипертонией, особенно на фоне тахикардии, в т.ч. у беременных;

- в качестве антиаритмического препарата (класс II) в лечении желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма, контроля ЧСС при мерцательной тахикардии;

- с хронической сердечной недостаточностью;

- с гипертонической кардиомиопатией.

Кроме того, БАБ нашли широкое применение при лечении глаукомы, пролапсе митрального клапана, аневризмы аорты, гипертиреозе, синдроме удлиненного интервала QT, циррозе печени в качестве базисной терапии для уменьшения портальной гипертензии и профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и геморроидальных узлов, при лечении мигрени, тревожных состояний, абстинентного синдрома и др.

Однако в течение последних нескольких лет продолжается спор о месте БАБ в лечении АГ. А все началось с того, что врачи Великобритании на основании результатов исследований с участием атенолола, метопролола тартрата, пропранолола и пиндолола в июне 2006 г. исключили их из препаратов 1-го ряда для лечения АГ, переместив их на 4-е место, т.к. указанные БАБ менее других предотвращали сердечно-сосудистые осложнения. Можно смело возразить, что перечисленные препараты являются не самыми современными, чтобы судить об этом классе в целом, т.к. есть БАБ с особыми свойствами, обладающие наибольшей терапевтической эффективностью и безопасностью. В 2010 г. экспертами Европейского общества по гипертонии (ЕОАГ) и Европейского общества кардиологов (ЕОК), Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) были приняты новые рекомендации по лечению артериальной гипертонии. Согласно этим рекомендациям целью лечения больных с АГ является не только достижение нормального уровня АД, но и защита поврежденных органов-мишеней и обеспечение максимально возможного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности. В настоящее время рекомендуется применять следующие антигипертензивные средства:

- ингибиторы АПФ;

- тиазидные и тиазидоподобные диуретики;

- β-адреноблокаторы;

- антагонисты кальция;

- блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

α-адреноблокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов имеют небольшую доказательную базу и не являются основными препаратами для снижения АД. Таким образом, БАБ входят в первую тройку жизненно важных лекарственных средств в лечении АГ. В настоящее время в России в клинической практике представляют интерес БАБ II (бисопролол, метопролол сукцинат) и III поколения (небиволол, карведилол), обладающие дополнительными вазодилатирующими свойствами. Карведилол – неселективный β-адреноблокатор? вызывает снижение тонуса сосудов за счет блокады α1-адренорецепторов, небиволол – за счет усиления синтеза эндотелием оксида азота [2]. Многочисленные клинические исследования показали, что кардиопротективные эффекты БАБ не зависят от наличия или отсутствия у них β1-селективности. Доказано, что из всех дополнительных свойств имеют значение: липофильность, вазодилатирующий эффект, отсутствие внутренней симпатомиметической активности (ВСА). Примером такого БАБ является небиволол (Небилет, Berlin-Chemie/Menarini). Препарат обладает особыми свойствами, которых при всей их совокупности нет ни у одного БАБ.

Антигипертензивный эффект небиволола осуществляется с помощью следующих механизмов:

- уменьшение сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда левого желудочка и урежение числа сердечных сокращений (ЧСС);

- снижение активности ренина и, как следствие, снижение уровня ангиотензина II;

- блокада пресинаптических β-адренергических рецепторов, ведущая к снижению выброса норадреналина;

- уменьшение периферического сосудистого сопротивления;

- снижение венозного тонуса;

- влияние на сосудодвигательные центры продолговатого мозга;

- увеличение высвобождения вазодилатирующих факторов – главным образом оксида азота и простогландинов E2,J2, предсердного натрийуретического фактора и др.;

- уменьшение объема циркулирующей крови;

- изменение чувствительности барорецепторов;

- ослабление прессорного действия катехоламинов при физической нагрузке и при стрессе.

Небиволол – суперселективный β1-адреноблокатор, липофильный, без ВСА, с вазодилатирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов. Его β1-селективность, доказанная in vitro c тканями сердца человека, составляет 1:22–46 (K.Brixius и соавт., 2001) [3], что в 3–20 раз превышает другие кардиоселективные БАБ. Активное вещество небиволола – рацемат, состоящий из двух энантимеров: Д- и L-небиволола. Д-димер вызывает блокаду β1-адренорецепторов, снижая АД, урежая ЧСС, а L-небиволол обеспечивает легкое вазодилатирующее действие за счет модуляции синтеза NO сосудистым эндотелием. Препарат после приема внутрь быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через 0,5–2 часа. Период полувыведения составляет 10 часов, а его метаболитов – 20 часов, что позволяет принимать небиволол раз в сутки. Обладая липофильностью, небиволол хорошо проникает в ткани и оказывает органопротективные эффекты. Биодоступность препарата находится в пределах 12–90% и зависит от генетически обусловленной способности организма. У «медленных» метаболизаторов биодоступность составляет почти 100%, а у «быстрых» – 12%. Однако связь с белками достаточно высокая и составляет 98%. Препарат имеет двойной путь выведения: 38% выводятся почками в неактивной метаболизированной форме, 48% – кишечником. Применение небиволола у больных с АГ приводит к снижению уровня ренина и альдостерона в плазме крови. Небиволол соответствует всем требованиям идеального антигипертензивного средства: однократный прием позволяет снижать уровень АД в течение суток, сохраняя нормальный циркадный ритм колебания АД. Достаточно принять 5 мг препарата и можно достигнуть стойкого гипотензивного эффекта без развития эпизодов гипотонии благодаря оптимальному соотношению остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ), равному 90%. Считается, что при соотношении ОЭ/НЭ > 60% препарат обладает выраженным антигипертензивным эффектом при приеме 1 раз в сутки. У больных ИБС уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в дополнительном приеме нитроглицерина, повышает толерантность к физической нагрузке.

Небиволол конкурентно и избирательно блокирует β1-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов.

Известно, что β1-селективные адреноблокаторы в минимальной степени влияют на β2- и β3-адренорецепторы. Так, блокада β2-адренорецепторов вызывает бронхообструкцию, вазоконстрикцию, повышение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), замедление гликогенолиза и глюконеогенеза, уменьшает секрецию инсулина, увеличивая риск развития сахарного диаβ и эпизодов гипогликемии при введении инсулина или других сахароснижающих препаратов. Кроме того, тормозится активность липолиза, что приводит к повышению триглицеридов. В связи с отсутствием влияния на β2-адренорецепторы небиволол оказывает наименьшее влияние на бронхиальную проходимость, сосуды, печень, метаболизм глюкозы и липидов при длительном приеме [2, 3, 4].

Установлено, что небиволол оказывает минимальное воздействие на β3-адренорецепторы, локализованные в микрососудистом русле сердца, системных артериях, кавернозной части полового члена и опосредующие эндотелий-зависимую вазодилатацию на катехоламины, не вызывая эректильной дисфункции у мужчин с АГ. Также β3-адренорецепторы находятся в коричневой жировой ткани и влияют на липолиз и термогенез. Поэтому в связи с отсутствием влияния на β2- и β3-адренорецепторы небиволол является препаратом первого ряда у больных с АГ в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), сахарным диабетом (СД) 2 типа, метаболическим синдромом, не вызывая эректильной дисфункции [5, 6, 7, 8].

Известно, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) развивается на самых ранних этапах сердечно-сосудистого континуума и является генерализованным, универсальным механизмом, который определяет дальнейшее прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, включая ИБС, АГ, ХСН, поскольку способствует повышению ОПСС, нарушению кровообращения и атеросклерозу. Причем даже на ранних стадиях неосложненной АГ имеет место ухудшение функции эндотелия, при прогрессировании АГ и присоединении других сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диаβ (СД), метаболического синдрома (МС) ЭД нарастает как снежный ком, приводя к потере способности мелких и крупных сосудов к вазодилатации [10, 11].

ЭД – это системный процесс, характеризуется дисбалансом между продукцией вазодилатирующих и антипролиферативных факторов: оксида азота, простациклина, тканевого активатора плазминогена, С-тип натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора, с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических и пролиферативных факторов: эндотелина 1, супероксид-аниона, тромбоксана А2, ингибитора тканевого активатора плазминогена – с другой. Наиболее значимым агентом является NO, за открытие ключевой роли которого в сердечно-сосудистом континууме была присвоена Нобелевская премия в 1998 г. Оксид азота обладает ангиопротективными свойствами и вазодилатирующими эффектами, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, агрегацию и адгезию тромбоцитов, оказывает антиатерогенное и противовоспалительное действие.

При развитии ЭД снижается выработка NO, дефицит которого способствует развитию патологических процессов с ослаблением вазодилатации, нарастанию процессов ремоделирования в сосудистой стенке, миокардиальной ишемии, приводя к развитию атеросклероза и атеротромбоза у больных с АГ.

В настоящее время доказано, что ЭД может способствовать развитию и прогрессированию инсулинорезистентности (ИР). Гиперинсулинемия, стимулирующая в условиях АГ повреждающие сосудистые эффекты через стимуляцию факторов роста, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, пролиферацию фибробластов, увеличение синтеза коллагена, накопление внеклеточного матрикса, приводит к развитию гипертрофии левого желудочка, ремоделированию сосудов, спазму артериол и повышению ОПСС.

Небиволол модулирует высвобождение эндогенного вазодилатирующего фактора – оксида азота в сосудистом эндотелии как в крупных, так и в мелких (резистивных) артериях при участии кальций-зависимого механизма. В меньшей степени препарат вызывает и дилатацию вен. С одной стороны, небиволол увеличивает активность NO-синтазы, способствующей образованию NO из L-аргинина, а с другой – снижает разрушение оксида азота супероксидными радикалами (12).

В последние годы уточнены новые механизмы, способствующие увеличению биодоступности NO. Так, после открытия β3-адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, активация которых приводит к эндотелий-зависимой и NO-зависимой вазодилатации, S.Dessy и соавт. (2005) в эксперименте показали, что небиволол положительно влияет на эти рецепторы. Препарат расширял коронарные микрососуды и стимулировал неоангиогенез. Подобных эффектов не отмечено у других БАБ, блокирующих β1- и β2-рецепторы [18].

В другом исследовании H.Garban и соавт. (2004) показали, что эндотелий-зависимый ответ сосудов при приеме небиволола связан в какой-то степени с его взаимодействием с эстрогеновыми рецепторами, способствуя увеличению их сродства к эстрадиолу с последующим сосудорасширяющим эффектом.

Кроме того, удалось доказать, что небиволол на эндотелиальных клетках пуповины человека индуцирует PGI2, вызывающий вазодилатирующий эффект и, возможно, активацию простагландинового пути, приводящего к дополнительным кардиопротективным эффектам.

Также была установлена способность небиволола вызывать дозозависимое увеличение клубочковой фильтрации, почечного кровотока, экскреции Na и хлоридов, что связывают со стимуляцией с помощью АТФ пуринорецепторов (P2Y), ведущей к высвобождению NO из эндотелия микрососудов почечных клубочков и их вазодилатации (L. Calinowski и соавт., 2003). Такое уникальное позитивное влияние препарата на почечный кровоток способствует дополнительному гипотензивному эффекту.

Известно, что у больных АГ, атеросклерозом, ИБС, СД 2 типа, МС снижен уровень адипонектина, повышена концентрация Р-селектина и накапливаются активные свободные радикалы кислорода, приводящие к оксидативному стрессу с повышением уровня малонового диальдегида, что увеличивает риск развития ИБС в 2–3 раза. На современном уровне адипонектин рассматривается в качестве кардиоваскулярного протекторного вещества, дефицит которого связан с ЭД.

В 2006 г. T.Celik и соавт. в эксперименте впервые обнаружили у небиволола способность повышать уровень плазменного адипонектина при АГ, что объясняет положительное влияние его на ИР, антиатерогенное и противовоспалительное свойства.

Небиволол способствует снижению Р-селектина – молекулы адгезии, отвечающей за взаимодействие эндотелия и тромбоцитов. Кроме того, препарат уменьшает оксидативный стресс, наблюдаемый при ХОБЛ, снижая содержание малонового диальдегида.

Таким образом, небиволол корригирует ЭД благодаря следующим эффектам:

- увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (еNOS);

- замедление снижения оксида азота супероксидными радикалами;

- активация β3-адренорецепторов в коронарных микрососудах, опосредуя увеличение ионов кальция, необходимого для активации eNOS;

- взаимодействие с рецепторами к эстрадиолу, расположенных на эндотелиальных клетках, активация простагландинового пути за счет индукции PGI2;

- стимуляция пуриновых рецепторов (P2Y), ведущая к высвобождению оксида азота из эпителия микрососудов почечных клубочков;

- устранение оксидативного стресса, повышение содержания адипонектина и снижение Р-селектина.

Применение небиволола приводит к нормализации функции эндотелия и устранению окислительного стресса. Вышесказанное еще раз доказывает, что небиволол может являться препаратом выбора для лечения ХСН у больных с кардиопульмональной патологией [6, 7, 9].

С 2007 г. небиволол занимает особое место в рекомендациях ЕОК по лечению АГ (3).

Применение небиволола при лечении АГ основывается на данных доказательной медицины. В сравнительных исследованиях с плацебо у больных мягкой и умеренной АГ в дозе 2,5–5–10 мг/сут препарат эффективно снижал САД и ДАД, причем не было достоверных различий в снижении АД при приеме 5 и 10 мг, что позволяет считать оптимальной дозу небиволола 5 мг/сут, снижающей АД сист. на 10–27 мм рт.ст., АД диаст. на 9–18 мм рт.ст. (рис. 1).

 

В рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнивали препарат в дозе 5 мг/сут с другими антигипертензивными средствами из класса иАПФ (эналаприл – 10 мг/cут и лизиноприл – 20 мг/cут), блокаторов ангиотензина II (лозартан – 50 мг/cут), антагонистов кальция (амлодипин – 5–10 мг/cут и нифедипин-ретард – 40 мгс), БАБ (атенолол – 50–100 мг/cут, метопролол – 100–200 мг/cут, бисопролол – 5 мг/cут), где было показано, что антигипертензивный эффект был приблизительно одинаков. Так, нормализация АД на фоне лечения небивололом достигалась у 37–91%, а при применении других антигипертензивных препаратов – у 42–87% [9, 14, 15]. Кроме того, было установлено, что небиволол по сравнению с другими средствами значительно лучше переносился, оказывал более благоприятные изменения в центральной гемодинамике с выраженным снижением ОПСС, давления в легочной артерии, уменьшением ГЛЖ и других органопротективных эффектов.

В работах отечественных авторов [11, 14] был доказан выраженный эффект небиволола по влиянию на эндотелиальную функцию у больных с АГ.

Необычное свойство препарата, выявленное при исследованиях, – это профилактика развития ортостатической гипотензии, которая может приводить к срывам механизмов мозговой ауторегуляции кровотока, вплоть до развития транзиторной ишемической атаки, особенно у больных с АГ пожилого возраста. С клинической точки зрения небиволол показан в первую очередь больным с симпатикотонией, эндотелиальной дисфункцией, метаболическими нарушениями. В последние годы постепенно растет число исследований, подтверждающих клиническую эффективность, безопасность вазодилатирующих БАБ при АГ, играющих и играющих важную роль в снижении суммарного сердечно-сосудистого риска у больных с ХСН гипертензивного или ишемического генеза [6].

Так, известно, что у больных с ХСН терапия небивололом сопровождается снижением риска общей смертности, сопоставимым с полученным результатом при приеме бисопролола, метопролол сукцината и карведилола [17].

При применении препарата у больных АГ можно выделить следующие особенности:

- при монотерапии небиволол эффективен у 70–80% больных АГ I–II степени;

- антигипертензивный эффект препарата достигается через 2 недели, нарастает к 4-й неделе и сохраняется более года без развития толерантности к нему;

- эффективность лечения не зависит от возраста и пола больного;

- прием пищи не влияет на биодоступность препарата;

- при необходимости через 2 недели дозу препарата можно увеличить до 10 мг, при недостаточном антигипертензивном эффекте небиволол можно комбинировать с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (амлодипин, нифедипин-ретард) или тиазидными диуретиками;

- через 24 часа после приема небиволола его антигипертензивное действие сохраняется до 90%;

- отличная переносимость препарата;

- наличие выраженных органопротективных эффектов;

- метаболическая нейтральность препарата (рис. 2).

 

Суммируя сказанное, небиволол вызывает уникальные эффекты: антигипертензивный, антиишемический, антиангинальный, кардио- и вазопротективный, метаболические. Доказанные высокий профиль безопасности и отличная переносимость дают основание применять небиволол у больных с АГ в сочетании с ИБС, атеросклерозом магистральных сосудов головы и сосудов нижних конечностей, метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, хронической сердечной недостаточностью, ХОБЛ, нарушением эректильной дисфункции, глаукомой, беременностью. Несмотря на то что стандартные БАБ в настоящее время испытывают не самые легкие времена, по-видимому, новое поколение, такое как небиволол, сможет «спасти репутацию» β-адреноблокаторов, и за ними стоит будущее.

1. Национальные рекомендации ВНОК. – 2010. – 512 с.

2. Pedersen M.E., Cockcroft J.R. The Vasodilatory beta-blockers. Curr Hypertens Rep 2007; 9: 269-277.

3. Brixius K. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br.J Pharmacol 2001; 133(8): 1330-8.

4. Бубнова М.Г. Плейотропные эффекты суперселективного β-блокатора небиволола при лечении артериальной гипертонии и ее осложнений // Consilium medicum – 2007, - №9, - С. 3–10.

5. Аметов Л.С., Демидова Т.Ю., Косых С.А. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2004. - №5. - С. 39–41.

6. Базиль Я.Н. Роль вазодилатирующих β-адреноблокаторов в контроле АГ и снижении риска сердечно-сосудистых и церебральных осложнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10(3). - С. 102.

7. Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективного β-адреноблокатора небиволола в комплексной терапии больных ИБС с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом. Российский кардиологический журнал. 2003. - №5. – С. 59–64.

8. Ваулин Н.А. Десять лет изучения Небилета в России. Consilium medicum (кардиология). 2010. №11, Т. 12. - С. 76–82.

9. Шмидт А.С. и соавт. Гипотензивный эффект небиволола у пациентов с АГ и сахарным диабетом 2 типа. Исследование VESTONO. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010, - 9(7), - С. 1–8.

10. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Чекнева И.С. и др. Влияние небиволола на ремоделирование миокарда, маркеры воспаления и дисфункция эндотелия у больных с ХСН и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа или без него. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011, - №1, - С. 66–71.

11. Бувальцев В.И., Спасская М.Б., Небиеридзе Д.В. и др. Фармакологическая модуляция синтеза NO у пациентов с АГ и эндотелиальной дисфункцией. Клиническая медицина. 2003. - 81(7). - С. 51–55.

12. Jgnarro L.J., Experimental activity of nitric oxide-depent vaspdilatory activity of nebivolol, a third generation B-blocker. Blood Press Suppl. 2004; 1: 3-17.

13. 2010 Guidelines for the manadgement of Arterial Hypertension. J Hypertension. 2010, 25: 1105-1187.

14. Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии. М: Универсум Паблишинг, 2005.

15. Галявич А.С. β-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии: возможности небиволола. Consilium Medicum. 2009, - Т. 9, - №5, - С. 33–36.

16. Чазова И.Е. β-адреноблокаторы: место их применения при артериальной гипертонии в современных условиях. Системные гипертензии. 2007, №2, С. 4–7.

17. Flather M.D., Shibata M.C., Coats A.J.S. et al, for the SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivilol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26: 215-25.

18. Dessy C., Saliez J., Ghisdal J. et al. Endothelial beta3-adrenoreceptors mediate nitric oxide-dependent vasorelaxation of coronary microvessels in response to the third-generation beta-blocker nebivolol. Circulation 2005; 112: 1198-205.