Молсидомин в лечении больных стабильной ишемической болезнью сердца

В.П. ЛУПАНОВ, д.м.н., профессор, НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса, Москва

Рассмотрены механизмы действия и клиническое применение вазодилататора молсидомина (прямого донатора оксида азота) у больных стабильной ишемической болезнью сердца. Обсуждаются результаты клинических работ, оценивается эффективность применения и место молсидомина (Сиднофарма) в лечении больных стабильной стенокардией.

 
Целью лечения хронической ишемической болезни сердца (ИБС) является улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты ангинозных приступов, профилактика острого инфаркта миокарда и улучшение выживаемости [1–3].

В профилактике приступов стенокардии на первое место обычно выходят фармакологические препараты, которые назначаются с целью снижения нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде и увеличения перфузии миокарда. Широко применяются три класса препаратов: органические нитраты, бета-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Долгосрочная профилактика стенокардии может достигаться с помощью различных вазодилататоров. Под общим названием нитровазодилататоры объединяют органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида ди- и мононитрат), а также препараты нитратоподобного действия молсидомин, нитропруссид натрия и др. [4]. Нитраты по-прежнему являются надежными препаратами в лечении больных, страдающих стенокардией.

Нитратоподобным действием, и, следовательно, антиангинальным эффектом обладает молсидомин, зарегистрированный и применяющийся в течение многих лет в европейских странах и в РФ. Препарат назначается для профилактики приступов стабильной стенокардии.

Механизм действия. Молсидомин оказывает релаксирующее действие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки благодаря стимуляции внутриклеточной растворимой гуанилатциклазы. Это приводит к повышению уровня циклического гуанозин-3’,5’-монофосфата (цГМФ) и в конечном итоге – к активации эндотелиального фактора релаксации (ЕDRF), т. е. эндогенного нитровазодилататора [5–8].

С этим фактором тесно связывают и даже отождествляют оксид азота (NO). Активные метаболиты молсидомина оказывают вазодилатирующий эффект, сходный с действием нитратов, но без участия сульфгидрильных групп (SH-групп): уменьшают пред- и постнагрузку на сердце благодаря вазодилатации (уменьшение периферического венозного сопротивления, увеличение эластичности артериальных сосудов крупного калибра), уменьшают напряжение стенки миокарда, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде. Молсидомин улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде, обладает антиагрегационными свойствами: тормозит раннюю фазу агрегации тромбоцитов, подавляет внутритромбоцитарный синтез тромбоксана, серотонина [9].

Долгосрочная профилактика стенокардии может достигаться с помощью различных форм нитратов, включая таблетки изосорбида ди- или мононитрата, однако ее ограничивает развитие толерантности к нитратам (т. е. уменьшение или исчезновение выраженности антиангинального эффекта при регулярном приеме и сохранении достаточно высокой концентрации в крови), которая в какой-то мере развивается у большинства пациентов. Этот нежелательный эффект может быть предотвращен cозданием безнитратного промежутка продолжительностью не менее 8 ч – как правило, в ночное время, когда в действии нитратов нет необходимости. Этого также можно достичь, если ретардные формы принимать 1 раз в сутки, а обычные таблетки – 2 раза в первую половину дня [10, 11, 24].

Нитраты применяются только для облегчения симптомов стенокардии или профилактики повторных ишемических эпизодов. Наиболее частыми побочными эффектами этих препаратов являются головная боль, головокружение, артериальная гипотензия и сердцебиение за счет рефлекторной синусовой тахикардии. Последняя может быть уменьшена при комбинации нитратов с бета-блокаторами. Требуется осторожность при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилататоры (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция), а также диуретики (из-за возможности избыточного снижения АД, особенно у тех больных, у которых систолическое АД не превышает 100–110 мм рт. ст.). Более выраженную реакцию можно ожидать у пожилых больных, принимающих одновременно с нитратами дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и т. д.). Не существует убедительных данных, что у больных хронической ИБС нитраты улучшают выживаемость или предотвращают развитие инфарктов.

Сиднонимины являются производными сиднонов – группы химических соединений с уникальной циклической структурой, которая впервые была синтезирована химиками Сиднейского университета в Австралии. В честь города Сиднея новая группа веществ была названа сиднонами. В конце 1960-х гг. в Японии был синтезирован молсидомин – нитровазодилататор из группы сиднонов, который, как и органические нитраты, является донатором оксида азота. Молсидомин представляет собой пролекарство, которое после метаболизации в печени превращается в фармакологически активные соединения SIN-1(3-морфолино-синднонимин) и SIN-1A (N-морфолино-N-аминоацетонитрил), а в конечном итоге, подобно тому как это происходит при биотрансформации нитратов, образуется оксид азота.

Активный метаболит молсидомина SIN-1 может рассматриваться как фармакологический заместитель EDRF у больных с нарушенной функцией эндотелия, например при коронарной болезни сердца, в то время как ацетилхолин вызывает вазоспазм. В нормальных условиях у здоровых людей они приводят к эндотелий-зависимой вазодилатации.

Молсидомин (ТН Сиднофарм, Болгария) является вазодилататором, который по механизму действия сходен с нитратами. В адекватных дозах он является эффективным противоишемическим и антиангинальным лекарственным средством [12]. Препарат может быть использован для профилактики приступов стенокардии (4–12 мг/сут), в т. ч. у больных с привыканием к нитратам [2].

Фармакокинетика. Молсидомин выпускают в таблетках 2, 4 мг (форте) и в таблетках пролонгированного действия 8 мг (ретард), а также в комплекте для инъекций – ампулы с 2 мг молсидомина и 1 мл растворителя. Фармакокинетические характеристики молсидомина приведены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические характеристики молсидомина [4, 13, 14]              

После приема обычной таблетки молсидомина внутрь (2 мг) максимальный эффект наступает через 1 ч и продолжается 5–7 ч. Таблетки 8 мг могут оказывать эффект до 12 ч. Для профилактики приступов стенокардии назначают таблетки по 2–4 мг 2–3 раза в день либо форму пролонгированного действия ─ таблетки 8 мг (ретард) 1 раз в день. В более тяжелых случаях можно применять таблетку 4 мг (форте) 3 раза в день или таблетку 8 мг (ретард) 2 раза в день. Для купирования приступов стенокардии (при плохой переносимости нитроглицерина) можно применять сублингвально 1–2 мг (½ или целую таблетку по 2 мг). Молсидомин может назначаться на ночь при развитии ночных приступов сердечной астмы.

Клинические исследования молсидомина. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 90 пациентов со стабильной стенокардией напряжения в течение полутора месяцев оценивали сравнительную эффективность пролонгированной лекарственной формы молсидомина (8 мг 1 раз в сутки per os) и лекарственной формы молсидомина обычного высвобождения (4 мг 2 раза в день per os). Оказалось, что вне зависимости от лекарственной формы препарата наблюдалось статистически значимое (р < 0,05) уменьшение депрессии сегмента ST на ЭКГ, увеличение переносимости физических нагрузок, уменьшение количества ангинозных приступов [15].

Молсидомин может вызывать ингибирование ранней фазы агрегации тромбоцитов (опосредованное цГМФ), снижает активность ингибитора тканевого активатора плазминогена в плазме, приводит к снижению внутритромбоцитарного синтеза тромбоксана, что способствует снижению констрикторного тонуса коронарных артерий, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [5]. Эти эффекты и улучшение функции эндотелия могут оказывать благоприятное влияние на рестеноз после коронарной баллонной ангиопластики.

В 1997 г. было проведено проспективное мультицентровое рандомизированное исследование ACCORD [16] , в котором у 700 больных стабильной коронарной болезнью сердца изучалось влияние прямых донаторов оксида азота сиднониминов (инфузия линсидомина с последующим пероральным приемом молсидомина) на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику. Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной конечной точки отслеживалась 6-месячная летальность в группах сравнения; вторичными точками были частота рестенозов и изменения просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода. Было установлено, что молсидомин и линсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий по сравнению с дилтиаземом (уменьшают частоту рестенозов после ангиопластики; минимальный диаметр артерии 1,94 против 1,81 мм при приеме дилтиазема, p = 0,01), но не влияют на прогноз жизни коронарных больных. Эти данные отчасти противоречат результатам другого исследования, в котором также после ангиопластики назначали молсидомин.

В 2003 г. были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 166 пациентов, которые после баллонной транслюминальной ангиопластики в течение 6 мес. получали внутрь терапию высокими дозами молсидомина (8 мг 3 раза в сутки). Оказалось, что количество рестенозов (50% просвета сосуда) в группах пациентов, получавших молсидомин (n = 83), не отличалось от такового в группе плацебо (n = 83) и составляло 25,6 и 29,9% соответственно [17]. Вместе с тем в группе пациентов, получавших молсидомин, наблюдалась тенденция к уменьшению функционального класса стенокардии напряжения (p < 0,026).

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 533 пациентов со стабильной стенокардией напряжения в сравнительном исследовании оценивали эффективность пролонгированной лекарственной формы молсидомина (16 мг 1 раз в сутки) и лекарственной формы обычного высвобождения (8 мг 2 раза в сутки) как при остром лекарственном тесте в начале лечения, так и после 2-недельной терапии. Переносимость физических нагрузок на фоне приема молсидомина (вне зависимости от лекарственной формы) статистически значимо увеличивалась по сравнению с группой плацебо: в остром лекарственном тесте в начале лечения – на 15% (р < 0,001) и после 2-недельной терапии – на 13% (p < 0,001) [12].

В дополнительном исследовании 133 пациентов со стабильной стенокардией те же авторы проанализировали полученные результаты и пришли к заключению, что при использовании молсидомина (в дозе 16 мг 1 раз в сутки) удалось достичь статистически значимого (p = 0,039) уменьшения количества ангинозных приступов лишь у пациентов старше 75 лет [18, 21]. В других возрастных группах и при других схемах лечения убедительных положительных результатов получено не было.

Эффективность молсидомина (16 мг 1 раз в сутки) была подтверждена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняло участие 528 пациентов со стабильной стенокардией напряжения [19]. Авторы подчеркивают, что на фоне применения молсидомина не было выявлено случаев развития толерантности к препарату.

В другом рандомизированном перекрестном исследовании, проведенном в РФ, у 18 больных со стабильной стенокардией напряжения после 3 нед. подобранной дозы молсидомина или изосорбида динитрата признаки развития полной толерантности к препарату отмечены у 3 больных, принимавших изосорбида динитрат, и у одного больного, получавшего молсидомин [20].

Показаниями к применению молсидомина являются профилактика приступов стенокардии; сублингвальный прием для купирования приступа стенокардии при плохой переносимости нитроглицерина; возможно, замена нитратов при развитии толерантности к ним; хроническая застойная сердечная недостаточность – комбинированная терапия с диуретиками, ингибиторами АПФ, сердечными гликозидами.

Молсидомин может добавляться к терапии при неэффективности проводимого лечения у больных стабильной стенокардией [21]. Препарат может назначаться в комбинации с динитратами (изосорбида динитрат) [22], бета-блокаторами (атенолол) [23].

Одновременное применение молсидомина с сосудорасширяющими антигипертензивными средствами увеличивает эффект гипотензивных препаратов. При одновременном применении молсидомина с ацетилсалициловой кислотой усиливается ее антиагрегантное действие.

В исследовании Messin R. et al. при ежедневном приеме 16 мг молсидомина (таблетки пролонгированного действия) у 320 пациентов со стабильной стенокардией в течение 1 года было показано, что препарат хорошо переносился и оставался клинически эффективным в течение всего периода лечения, независимо от возраста пациента и сопутствующей антиангинальной терапии [24].

К наиболее частым побочным эффектам молсидомина относятся головная боль, головокружение, снижение АД. Однако эти явления выражены в меньшей степени, чем аналогичные проявления на фоне применения органических нитратов.

Среди дженериков молсидомина в РФ наиболее распространен Сиднофарм, который не отличается от оригинального молсидомина в отношении дозировки, безопасности, качества и эффективности, выпускается в соответствии с требованиями стандартов GMP.

Заключение

Несмотря на появление в последнее время новых эффективных препаратов, нитраты по-прежнему занимают прочные позиции в лечении больных с различными клиническими формами ИБС. Молсидомин – более молодой, чем нитраты, препарат – назначается при их непереносимости и обладает антиангинальным, сосудорасширяющим, антиагрегационным и обезболивающим действием. Сначала молсидомин применялся у больных с артериальной гипертонией, в дальнейшем – при лечении стенокардии и при хронической сердечной недостаточности.

Еще в 1977 г. была опубликована статья Takeshita A. et al. об увеличении толерантности к физической нагрузке при длительном пероральном приеме 2 мг молсидомина у больных стабильной стенокардией [25].

В дальнейших клинических испытаниях было подтверждено, что препарат в адекватных дозах (8–12 мг/сут) повышает толерантность к физическим нагрузкам, уменьшает проявления стенокардии напряжения, увеличивает продолжительность нагрузки до появления боли и ишемии.

Поэтому появление толерантности к нитратам при длительном их применении, зачастую их плохая переносимость являются показаниями к применению в качестве альтернативы вазодилататора молсидомина (Сиднофарма). Вазодилатирующий эффект молсидомина близок к эффекту эндотелиального расслабляющего фактора (прямой донатор оксида азота). Отсутствие толерантности к молсидомину (Сиднофарму) при регулярном приеме в течение длительного времени, доказанная эффективность препарата при стенокардии напряжения обосновывают целесообразность его назначения у больных стабильной ИБС.

Литература
1.     Fox K, Garcia MAA, Ardissimo D et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris – executive summary. The Task Force on the Management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology. Eur Heart J., 2006, 27: 1341-1381.
2.    Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Разработаны Комитетом экспертов ВНОК. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008, 6 (4): 40.
3. Лупанов В.П. Лечение и профилактика атеросклероза и ишемической болезни сердца. Медицинский совет, 2012, 5: 9-16.
4.    Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2005: 1528.
5.    Косарев В.В., Бабанов С.А. Современные подходы к антиангинальной терапии при ишемической болезни сердца: в фокусе сиднонимины. Русский мед. журнал, 2011, 14: 895-901.
6. Rosenkranz B, Winkelmann BR, Pamham MJ. Clinical pharmacokinetics of molsidomine. Clin Pharmacokinet, 1996, 30(5): 372-384.
7.     Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Нитраты. М.: ЗАО «Инфоматик», 1998.
8. Herman AG, Moncada S. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatment of atherosclerosis. Eur Heart J, 2005, 26: 1945-1955.
9. Korner A, Ol’binskaia LI, Sizova ZhM, Morozov IuA. The physicochemical properties of molsidomine preparations and their efficacy in treating IHD and circulatory failure. Ter Arkh., 1995, 67(8): 25-27.
10. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Дифференцированное применение нитратов при ишемической болезни сердца в зависимости от клинической формы и тяжести заболевания. Кардиология, 2006, 1: 74- 83.
11. Мазур Н.А. Роль нитратов в лечении кардиологических больных в соответствии с принципами доказательной медицины и рекомендации по их практическому применению. Кардиология, 2005, 8: 92-96.
12. Messin R, Boxho G, De Smedt J, Buntinx IM. Acute and chronic effect of molsidomine extended release on exercise capacity in patients with stable angina, a double-blind cross-over clinical trial versus placebo. J Cardiovasc Pharmacol, 1995, 25(4): 558-563.
13. Herchuelz A. Carreer-Bruhwyler F, Crommen J et al. Clinical pharmacokinetics of once-daily molsidomine. From immediate-release to prolonged-release once-daily formulations. Am J Drug Deliv, 2004, 2: 131-141.
14. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Лекарственные средства для лечения коронарной болезни сердца. Лекция 2. Часть 2. Органические нитраты и их место в фармакотерапии коронарной болезни сердца. Терапевт, 2011, 4: 46-58.
15. Messin R, Karpov Y, Baikova N et al. Short- and long-term effects of molsidomine retard and molsidomine nonretard on exercise capacity and clinical status in patients with stable angina: a multicenter randomized double-blind crossover placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol, 1998, 31(2): 271-276.
16. Lablanche J-M, Grollier G, Lusson JR et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary ballon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem. Circulation, 1997, 95(1): 83-89.
17. Wohrie J, Honer M, Nusser T et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angoigraphic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty: a randomized, placebo controlled, double-blind trial. Can J Cardiol, 2003, 19(5): 495-500.
18. Messin R, Fenyvesi T, Carreer-Bruhwyler F et al. A pilot double-blind randomized placebo-controlled study of molsidomine 16 mg once-a-day in patients suffering from stable angina pectoris: correlation between efficacy and over time plasma concentrations. Eur J Clin Pharmacol, 2003, 59: 227-232.
19. Messin R, Dubois C, Famaey J-P. Comparative effect of once-daily molsidomine in coronary patients from two distinct Еuropean ethnicities. Adv Ther, 2008, 25(11): 200-214.
20. Алимова Е.В., Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.Р., Метелица В.И. Молсидомин и изосорбида динитрат: сравнительное изучение толерантности при длительном применении у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения. Тер. архив, 1997, 69 (12): 37-40.
21. Messin R, Carreer-Bruhwyler F, Dubois C et al. Age-dependent therapeutic effects of once-daily molsidomine used as an add-on treatment in patients with stable angina pectoris. Heart Drug, 2004, 4: 84-89.
22.Ciopor M, Fisher A, Turina J, Hess OM. Influence of combination therapy ( isosorbide dinitrate and molsidomine) on the incidence of angina pectoris in patients with coronary heart disease. Praxis(Bern), 1997, 86(47): 1849-1853.
23. De Backer GG, Derese A. Double-blind randomized, placebo - controlled study of molsidomine in patients with stable effort angina receiving beta-blocker therapy with atenolol. Am Heart J, 1985, 109, 3 (2): 678-681.
24. Messin R, Bruhwyler J, Dubois C, Geszy J. Tolerability to 1-year treatment with once daily molsidomine in patients with stable angina Adv. Ther, 2006, 23(4): 601-614.
25.    Takeshita A, Nakamura M, Tajimi T et al. Long-lasting effect of oral molsidomine on exercise performance: A new antianginal agent. Circulation, 1977, 55: 401-407.