Н.В. ВАХНИНА, к.м.н., кафедра нервных болезней и нейрохирургии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Артериальная гипертензия играет важную роль в развитии и прогрессировании когнитивных расстройств. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что неконтролируемая артериальная гипертензия является достоверным, сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в том числе и тяжелых (деменции). В статье обсуждаются вопросы патогенеза, диагностики и лечения когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией.
Артериальная гипертензия (АГ) сегодня рассматривается как сильный фактор риска развития не только инсульта, но и нарушения когнитивных функций. Когнитивные, или познавательные функции – совокупность процессов, с помощью которых осуществляется рациональное познание мира и коммуникация. Часто используются также синонимы термина когнитивные функции «высшие мозговые функции», «высшие корковые функции», «высшие психические функции». К когнитивным функциям относят речь (включая чтение и письмо), гнозис (узнавание и распознавание), праксис (сложные целенаправленные движения), внимание, память и интеллект. По степени тяжести выделяют легкие, умеренные и выраженные когнитивные расстройства (деменция). Деменция встречается более чем у 5% людей пожилого возраста, значительно чаще встречаются умеренные когнитивные расстройства, которые с течением времени более чем в половине случаев перерастают в деменцию [1].
Артериальная гипертензия играет важную роль в развитии и прогрессировании когнитивных расстройств, вплоть до степени деменции [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что неконтролируемая артериальная гипертензия является достоверным, сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в том числе и тяжелых по выраженности (деменции). Так, I. Skoog и соавт., по результатам 15-летнего наблюдения за пациентами старше 70 лет, пришли к выводу, что исходно высокое давление (180/100 и выше) достоверно коррелирует с риском развития деменции [10, 11]. В исследовании Honolulu Asia Aging study, в котором приняли участие более 3700 пациентов из Юго-Восточного региона Азии, была показана статистическая связь между уровнем систолического артериального давления в среднем возрасте и риском развития когнитивных расстройств в дальнейшем. При этом повышение систолического артериального давления на каждые 10 мм рт. Ст. увеличивало риск развития когнитивных расстройств на 716% [12]. Негативное влияние артериальной гипертензии на когнитивные функции было продемонстрировано также в Роттердамском и Гётенбергском исследованиях [13] и других работах [14].
На основании обследования почти 600 пожилых больных артериальной гипертензией показано, что чем выше систолическое АД, тем ниже показатель когнитивных функций, оцениваемый по краткой шкале оценки психического статуса [8]. При обследовании более одной тысячи людей старческого возраста (75 лет и старше) установлено, что повышенное диастолическое АД представляет фактор риска развития когнитивных нарушений независимо от возраста и пола [15].
Исследование почти 6 тысяч больных артериальной гипертензией показало наличие небольшой, но статистически значимой отрицательной обратной связи между уровнем систолического АД, диастолического АД и показателями когнитивных функций независимо от уровня образования, наличия сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний и курения [16]. Особенно значительной была эта ассоциация в отношении исполнительных функций у женщин: анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание.
Длительное наблюдение больных артериальной гипертензией показывает, что повышение АД представляет фактор риска развития деменции в пожилом и старческом возрасте. Наиболее высокий риск когнитивных расстройств отмечается у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт. Семилетнее наблюдение за 10 тысячами женщин в возрасте 65 лет и старше показало, что артериальная гипертензия представляет независимый фактор риска развития когнитивных нарушений [17]. При этом наиболее часто когнитивные расстройства развиваются у тех больных артериальной гипертензией, которые переносят инсульт.
Во Фрамингемском исследовании [5] в течение 12–15 лет наблюдали 1 695 пожилых больных артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 88 лет. В результате наблюдения была установлена достоверная отрицательная обратная связь между уровнем систолического АД, диастолического АД, длительностью артериальной гипертензии и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологических тестов.
В другом крупном исследовании [12] в течение почти 30 лет наблюдалось около 5 000 больных артериальной гипертензией. Повышение систолического АД в среднем возрасте оказалось независимым фактором развития когнитивных нарушений в пожилом возрасте.
В исследовании, проведенном в Швеции [2], в течение 20 лет наблюдались почти одна тысяча больных, страдающих артериальной гипертензией. Показано, что повышение диастолического АД в 50 лет представляет фактор риска развития когнитивных нарушений в 70 лет. Высокий уровень среднесуточного АД, отсутствие какого–либо снижения ночью при его суточном мониторировании ассоциируются с более низкими показателями когнитивных функций. В целом когнитивные нарушения были значительнее у больных, которые не получали антигипертензивной терапии.
В другом исследовании [18] в течение 4 лет наблюдали более одной тысячи больных артериальной гипертензией (АД выше 160/95 мм рт. ст.) в возрасте от 59 до 71 года. Была выявлена статистически значимая связь между повышением АД и развитием когнитивных нарушений через 4 года, причем риск развития когнитивных расстройств был значительно выше (в 4,6 раза) у больных, не получавших антигипертензивной терапии.
Ю.А. Старчина и соавт. исследовали распространённость и клинические особенности когнитивных и эмоционально-поведенческих расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Было показано, что когнитивные нарушения встречаются не менее чем у 73,7% пациентов с артериальной гипертензией. При этом в отсутствие инсульта в анамнезе когнитивные нарушения в большинстве случаев являются лёгкими (46,7%), реже – умеренными по выраженности (26,7%). Наличие инсульта в анамнезе увеличивает риск развития более выраженных когнитивных расстройств: у пациентов с артериальной гипертензией и инсультом умеренные когнитивные нарушения (72,7% исследованной выборки пациентов) преобладали над лёгкими (18,2%) [19, 20]. В цитируемом исследовании тяжёлые когнитивные расстройства (деменция) наблюдались относительно редко и только у пациентов, перенесших инсульт (9% исследованной популяции пациентов). Наличие и выраженность когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией, по данным Ю.А. Старчиной и соавт., не всегда соответствовали наличию жалоб когнитивного характера, что свидетельствует о необходимости объективной оценки когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией. При этом прослеживалась достоверная корреляционная связь между выраженностью когнитивных нарушений и уровнем систолического артериального давления. Другим значимым предиктором развития более выраженных когнитивных нарушений был возраст пациентов [19, 20].
Сходные результаты были получены в работе Ереминой О.В. Когнитивные функции 147 пациентов, средний возраст 63,2 + 10,8 лет, с артериальной гипертензией были проанализированы в сопоставлении со стадией артериальной гипертензии и другими клиническими характеристиками. Было показано, что распространённость лёгких когнитивных нарушений составляет 68%, умеренных – 16,3 и тяжёлых – 4,8%. Факторами риска развития более выраженных когнитивных нарушений были пожилой возраст пациентов, II и III стадия артериальной гипертензии, низкий уровень образования и наличие сопутствующей дислипидемии. Кроме того, авторы отметили достоверную корреляцию между наличием когнитивных расстройств и гипертонической гипертрофией левого желудочка. Эти данные косвенно подтверждают предположение, что гипертрофия левого желудочка может рассматриваться как показатель состояния церебральных сосудов и, следовательно, как предиктор сосудистого поражения головного мозга при артериальной гипертензии [21].
Патогенез когнитивных нарушений при артериальной гипертензии
Можно выделить два основных механизма повреждения головного мозга у больных с артериальной гипертензией, которые приводят к возникновению когнитивных расстройств. Во-первых, это острые нарушения мозгового кровообращения с клиникой инсультов или по типу «немых» инфарктов. Во вторых, это хроническая недостаточность мозгового кровообращения, которая приводит к развитию диффузного поражения белого вещества (лейкоареоза).
В силу особенностей кровоснабжения головного мозга, типичной локализацией гипертензивных лакунарных инфарктов являются подкорковые узлы серого вещества (таламус, полосатое тело и др.). Именно в указанных отделах инфаркты мозга, связанные с артериальной гипертензией, развиваются чаще всего и раньше всего [22, 23]. Известно, что подкорковые узлы серого вещества находятся в тесной функциональной связи с лобными долями головного мозга. Поэтому, сосудистое поражение подкорковых узлов серого вещества закономерно вызывает вторичную дисфункцию передних отделов головного мозга.
Результаты исследования LADIS (LeucoAreosis and DISability) свидетельствуют, что артериальная гипертензия фигурирует в качестве второго по значимости предиктора развития лейкоареоза после возраста пациентов [24]. Диффузное поражение белого вещества головного мозга также приводит к дисфункции лобных долей головного мозга вследствие нарушения их связи с другими корковыми и подкорковыми церебральными структурами и функциональной изоляции (так называемый, «феномен разобщения») [22, 25].
Таким образом, результатом как острых нарушений, так и хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга является дисфункция передних отделов головного мозга. Между тем, именно лобные доли играют ключевую роль в познавательном процессе и формировании эмоций. Поэтому когнитивные, эмоционально-поведенческие и двигательные симптомы лобной дисфункции наблюдаются чаще всего в клинической картине при поражении головного мозга как органа-мишени артериальной гипертензии [2629].
Многочисленные исследования подтверждают статистическую связь между выраженностью лейкоареоза, числом лакунарных инфарктов и выраженностью когнитивных расстройств лобного характера у пациентов с артериальной гипертензией [24, 26, 28].
Нередко когнитивные расстройства у пациентов с артериальной гипертензией связаны с сопутствующим нейродегенеративным заболеванием. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют, что артериальная гипертензия является значимым фактором риска развития болезни Альцгеймера [30]. Предполагается, что высокая коморбидность артериальной гипертензии и нейродегенеративного процесса объясняется следующим. Морфологические наблюдения показывают, что при болезни Альцгеймера нет полного соответствия между выраженностью патологических изменений в головном мозге и клинической симптоматикой. На промежуточных стадиях заболевания при одной и той же морфологической картине, клиника может варьировать от отсутствия каких-либо симптомов до тяжёлой деменции. Вероятно, это связано с высокими компенсаторными возможностями головного мозга. Однако если на фоне начальных или промежуточных стадий БА формируется сопутствующее сосудистое поражение головного мозга, риск клинической манифестации БА значительно увеличивается. Даже единичный лакунарный инфаркт может сыграть роль триггера, который переводит асимптомный дегенеративный процесс в симптомный [31, 32].
Клинические особенности когнитивных нарушений при артериальной гипертензии
Сосудистые когнитивные расстройства, являются основным клиническим проявлением дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) [23, 33]. В их структуре ведущее место занимают нарушение управляющих (лобных) функций.
Управляющие функции (син. – регуляторные, исполнительные функции от англ. – executive functions) можно разложить на три составляющие:
• Выбор цели: способность произвольно выбирать и ставить перед собой цель деятельности. Выбор цели считается функцией цингулярной извилины. При недостаточности данной функции снижается активность психических процессов, мотивация и инициатива, развивается эмоциональная индифферентность.
• Устойчивость внимания: способность построить свою познавательную деятельность и поведение в соответствии с поставленной целью, а также способность к торможению менее значимых или неприемлемых в существующей ситуации мотиваций. Данная составляющая управляющих функций связана с орбитофронтальной корой. При недостаточности указанного фактора поведение пациента становится импульсивным, он часто отвлекается от намеченного плана деятельности, снижается критика.
• Переключаемость: способность в изменившихся условиях менять парадигму деятельности, переходить от уже достигнутой цели к новой цели. Переключаемость является функцией дорзолатеральной лобной коры. При недостаточности данного фактора развиваются инертность и персеверации.
Как правило, в структуре когнитивных нарушений, сопровождающих артериальную гипертензию, присутствуют один или несколько из приведенных выше признаков недостаточности управляющих (лобных) функций, причем именно данные расстройства развиваются раньше других когнитивных нарушений [19, 20, 21].
Память у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии страдает в лёгкой или умеренной степени. Нарушения в большей степени затрагивают кратковременную память, в то время как память на недавние и отделённые события жизни относительно интактны. Анализ нейропсихологических особенностей мнестических расстройств свидетельствует, что в их основе лежит недостаточность воспроизведения, в то время как запоминание и хранение информации относительно интактны. Об этом говорит эффективность семантического опосредования и подсказок при тестировании мнестической функции [34, 35].
В сфере гнозиса и праксиса могут определяться нарушения пространственных функций. В большей степени страдает конструктивный праксис. Однако следует отметить, что конструктивная диспраксия чаще определяется на стадии сосудистой деменции и менее характерна для лёгких и умеренных когнитивных нарушений [36, 37].
Речь при «чистых» сосудистых когнитивных расстройствах в отсутствие инсультов в анамнезе не страдает.
Наличие сопутствующего нейродегенеративного процесса видоизменяет картину когнитивных расстройств при артериальной гипертензии. Наиболее специфической чертой сопутствующей БА является более выраженные нарушения памяти [37, 38].
Диагностика когнитивных нарушений при артериальной гипертензии
С учетом того, что артериальная гипертензия является одним из наиболее значимых факторов риска когнитивных расстройств в целом, при работе с пациентами с АГ необходимо проявлять особую врачебную настороженность в отношении нарушений высших мозговых функций. Жалобы когнитивного характера, информация от родственников о когнитивных проблемах в повседневной жизни или собственное впечатление врача о снижении когнитивных способностей пациента являются основанием для нейропсихологического исследования.
Поскольку наиболее характерным когнитивным симптомом у пациентов с артериальной гипертензией является нарушение управляющих (лобных) функций, для выявления данных нарушений следует использовать тесты, чувствительные к когнитивной функции лобных долей [38].
В последние годы в повседневной клинической практике широкое применение нашла Монреальская когнитивная шкала (MoCa-тест), которая содержит упрощенные вариант теста связи цифр и букв, тест литеральных ассоциаций, тест рисования часов, другие тесты на внимание и управляющие функции, а также оценку памяти, ориентировки, номинативной функции речи и др. Методика относительно проста, занимает не более 1015 минут времени и высокочувствительна для выявления как сосудистых когнитивных нарушений, так и расстройств высших мозговых функций вследствие нейродегенеративного процесса [39].
Следует подчеркнуть, что наличие у пациента с артериальной гипертензией когнитивных расстройств не означает автоматически причинно-следственной связи между ними и основным заболеванием. Поэтому выраженные и/или прогрессирующие нарушения когнитивных функций являются показанием для проведения нейровизуалиазции: компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга. Основной целью нейровизуализации является исключение других серьёзных причин прогрессирующих когнитивных расстройств, таких как опухоль головного мозга, другие объёмные процессы, нормотензивная гидроцефалия и др. Кроме того, не следует забывать о возможности вторичных когнитивных расстройств, связанных с системными дисметаболическими расстройствами.
Лечение когнитивных нарушений
Первоочередной задачей ведения пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии является адекватное лечение базисного сосудистого заболевания с целью достижения надлежащего контроля артериального давления. Контроль артериальной гипертензии достоверно уменьшает риск повторных острых нарушений мозгового кровообращения, а, следовательно, темпы прогрессирования когнитивных расстройств как сосудистой, так и сочетанной, сосудисто-дегенеративной, природы.
В ряде крупных двойных слепых рандомизированных проспективных плацебо-контролируемых международных исследований было показано, что использование современных антигипертензивных препаратов с длительным периодом полувыведения достоверно способствует регрессу темпа прогрессирования когнитивных нарушений или уменьшает риск возникновения деменции (табл. 1). Так, в исследовании Syst-EUR на фоне двухлетнего применения пролонгированного блокатора кальциевых каналов нитрендипина заболеваемость деменцией снизилась на 55% по сравнению с плацебо. Однако столь впечатляющий результат нужно трактовать с осторожностью, так как абсолютное число случаев деменции в данном исследовании было невелико [6]. В исследовании MOSES заболеваемость деменцией на фоне применения эпросартана оказалась такой же как, как и на фоне нитрендипина, что трактуется большинством экспертов как доказательство профилактического эффекта эпросартана в отношении развития деменции [40]. В исследовании PROGRESS комбинация периндоприла и индапамида способствовала уменьшению темпа прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов после инсульта, но не влияла на заболеваемость деменцией [41]. В то же время, такие антигипертензивные препараты как хлорталидон, комбинация атенолола и гидрохлортиазида, кандесартан не оказывали какого-либо влияния на риск когнитивных нарушений [4244]. Высказывается мнение, что антигипертензивные препараты, увеличивающие суточную вариабельность артериального давления могут оказывать негативный эффект на состояние когнитивных функций. С исключительной осторожностью следует проводить антигипертензивную терапию пациентам с гемодинамически значимыми стенозами церебральных артерий [45].
Таблица 1. Антигипертензивные препараты в профилактики деменции
При когнитивных нарушениях на фоне артериальной гипертензии хорошо зарекомендовал себя цитиколин (Цераксон). Цераксон представляет собой нейрометаболический препарат с несколькими механизмами действия, благоприятными в отношении когнитивных функций. Во-первых, цитиколин является донатором холина, необходимого для синтеза ацетилхолина, а ацетилхолин, как известно, играет ключевую роль в обеспечении устойчивости внимания и запоминании новой информации. Активация синтеза ацетилхолина, таким образом, способствует улучшению мнестической деятельности. Кроме того, в эксперименте показано, что Цераксон вызывает активацию также других нейротрансмиттерных систем, которые обеспечивают когнитивное функционирование: дофаминергической, норадренергической и серотонинергической [45].
Важнейший фармакологический эффект Цераксона заключатся в активации синтеза фосфолипидов нейрональных мембран, так как препарат является донатором незаменимых метаболитов для данного процесса. Как известно, целостность нейрональной мембраны является главным условием жизнеспособности клетки. Активация мембранного синтеза под воздействием Цераксона обеспечивает более активное протекание репаративных процессов головного мозга, направленных на противодействие повреждению клетки, что приводит к уменьшению выраженности сосудистого или дегенеративного повреждения головного мозга. Поэтому, Цераксон на сегодняшний день рассматривается как препарат с мощным нейропротективным и нейрорепаративным потенциалом [46, 47].
Цераксон используется в лечении когнитивных нарушений на протяжении многих лет, его эффективность многократно изучалась в международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Так, в 2005 г/ был опубликован систематический обзор клинических исследований Цераксона на основании Кохрановской базы данных. В метаанализ вошли результаты 14 клинических исследований, в которых принимали участие около 800 пациентов как с болезнью Альцгеймера, так и с сосудистыми когнитивными нарушениями на фоне артериальной гипертензии. Было показано, что на фоне применения указанного препарата в дозах 5002 000 мг в сутки отмечается достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений [48].
Chandra B. и соавт. использовали цераксон в дозах 750 мг/сут в/в в течение двух месяцев у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями на фоне артериальной гипертензии. Был получен достоверный регресс выраженности расстройств высших психических функций по сравнению с контрольной группой, который сохранялся в течение последующих 10 месяцев наблюдения [49].
При когнитивных расстройствах, связанных с артериальной гипертензией, Цераксон используется в дозах 5002 000 мг в сутки в течение 13 месяцев.
Нелекарственные методы лечения
Показано, что диета, обогащенная натуральными антиоксидантами (витамины С и Е), способствует снижению риска развития КН или уменьшению темпа их прогрессирования. По данным Scrameas N. и соавт., и Soffrizi и соавт. ежедневное употребление овощей и фруктов, цитрусовых, растительных масел, включение в рацион морепродуктов (так называемая средиземноморская диета) не реже одного раза в неделю способствует уменьшению заболеваемости деменцией [50, 51]. В канадском исследовании старения показано, что длительное использование лекарственных препаратов витаминов С и Е способствует уменьшению риска сосудистых КН, не влияя на заболеваемость БА [52].
Как для первичной профилактики КН, так и для замедления темпов их прогрессирования (вторичная профилактика), а также для уменьшения выраженности имеющихся расстройств можно широко рекомендовать физические упражнения. Профилактический эффект физической активности подтвержден в многочисленных международных исследованиях. Так, согласно Honolulu Asia Aging Study пешие прогулки (не менее 2 миль в день) уменьшают риск деменции приблизительно в 2 раза [53]. Эпидемиологические исследования в скандинавских странах показали, что аэробные физические упражнения в среднем возрасте (не менее двух раз в неделю) также уменьшают риск когнитивных нарушений, в том числе у лиц с генетической предрасположенностью [54]. Согласно канадскому исследованию, высокий уровень физической деятельности связан с уменьшением риска как когнитивных нарушений в целом, так и деменции, как наиболее тяжелой формы КН [55].
Положительный симптоматический эффект физических упражнений был недавно продемонстрирован в небольшом проспективном исследовании. Двухмесячный курс аэробных физических упражнений способствовал уменьшению выраженности когнитивных расстройств у пациентов с постинсультными КН [56].
Точного объяснения влияния физической активности на когнитивные функции в настоящее время нет. Предполагается несколько механизмов. Во-первых, физическая активность способствует уменьшению индекса массы тела, в то время как абдоминальное ожирение является установленным фактором риска КН. Во-вторых, умеренная физическая активность способствует профилактике многих сердечно-сосудистых заболеваний, и, следовательно, уменьшает риск развития сосудистых КН. Кроме того, обсуждается прямой нейропротективный эффект физических упражнений. Так, по данным Colcombe S.J. и соавт., при использовании нейровизуализации с морфометрической методикой, было показано, что физическая активность способствует замедлению темпа церебральной атрофии [57].
Когнитивный тренинг. Когнитивный тренинг представляет собой систематические занятия пациента со специалистом (врачом, нейропсихологом), обычно в сочетании с самостоятельными упражнениями. Целью когнитивного тренинга является обучение пациента приемам и методикам более эффективного решения когнитивных задач, развитие способности более длительно и глубоко концентрировать внимания, психологическая поддержка, повышение мотивации пациента, активное включение эмоциональной составляющей. По данным ряда международных исследований, эффективность систематической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с лёгкой деменцией, а также при недементных (лёгких и умеренных) когнитивных нарушениях [58-60]. Однако метаанализ 9 крупных работ не позволил сделать однозначного вывода о целесообразности когнитивного тренинга [61]. Вероятно, большое значение имеет методология проведения тренинга, целевая популяция пациентов, длительность и систематичность занятий.
Таким образом, артериальная гипертензия является сильным и независимым фактором риска возникновения и прогрессирования когнитивных расстройств, которые могут иметь как сосудистую, так и нейродегенеративную природу. Поэтому у всех пациентов с данным заболеванием следует обращать пристальное внимание на состояние высших психических функций. Ведение пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии предусматривает достижение адекватного контроля над артериальным давлением и проведение нейропротективной терапии.
Список литературы.
1. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. и соавт. //Русский медицинский журнал. -1997. -№.9. –С.551-558.
2. Киландер Л., Ниман Н., Боберг М. и др. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: Результаты 20–летнего наблюдения 999 пациентов. // Обзоры клинической кардиологии. 2005. – № 2. – С. 37–49.
3. Сервилла Д.А., Принс М., Лавстоун С. И др. Долгосрочные предикторы результатов оценки когнитивных функций в когорте пожилых лиц, страдающих артериальной гипертензией. // Обзоры клинической кардиологии. 2005. – № 2. – С. 2–12.
4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001 – 192 с.
5. Elias P.K., D’Agostino R.B., Elias M.F., Wolf P.A. Blood pressure, hypertension, and age as risk factors for poor cognitive performance// Exp. Aging. Res.–1995.– Vol. 21.–P. 393–417.
6. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Prevention of dementia in randomised double–blind placebo–controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) trial. // Lancet 1998. – Vol. 352. – P. 1347–1351.
7. Singh–Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle–age in the Whitehall II study//J. Clin. Epidemiol.–2005.– Vol. 58.– P.1308–1315.
8. Starr J.M., Whalley L.J., Inch S., Shering P.A. Blood pressure and cognitive functions in healthy old people// J.Am.Geriatr. Soc.–1993. Vol. 41.–P.153–156.
9. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P., Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Group. // Neurology. – 1999. Vol. 53. – P.1948–1952.
10. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. et al. //Lancet. -1996. –V.347. –P.1141-1145.
11. Skoog I. Biomed Pharmacotther. -1997. –V.51. –N.9. –P367-375.
12. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., Foley D., Havlik R.J. The assotiation between midlife blood pressure levels and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study. // JAMA. – 1995. Vol. 274. – P.1846–1851.
13. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A. et al. //Dementia Geriatr Cogn Disorders. -2001. –V.12. –N.1. –P.33-39.
14. Kivipelto M. и соавт. //Lancet Neurology. -2006. –Т.5. -№.9. –P.735-741.
15. Cacciatore F., Abete P., Ferrara N.et al. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. // J. of Hypertension 2002. – Vol. 15. – P. 0135–0142.
16. Singh–Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle–age in the Whitehall II study//J. Clin. Epidemiol.–2005.– Vol. 58.– P.1308–1315.
17. Elkins J.S., Yaffe K., Cauley J.A. et al. Pre–existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function // Ann Neurol. – 2005. – Vol. 58. – P. 68–74.
18. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P., Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Group. // Neurology. – 1999. Vol. 53. – P.1948–1952.
19. Старчина Ю.А., Парфенов В.А., Чазова И.Е. и соавт. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2008. -№ 4. –С.19-23.
20. Парфенов В.А., Старчина Ю.А. //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2011. -№.1. –С.27-33.
21. Еремина О.В. //Дисс… канд. мед. наук. -2007. -150С.
22. Hershey L.A., Olszewski W.A. //In: Handbook of Demented Illnesses. Ed. by J.C.Morris. -New York etc.: Marcel Dekker, Inc. -1994. –P.335-351
23. Дамулин И.В. и соавт. //В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульман (ред.). –М. –2003. –С.231-302.
24. Basile AM и др. Cerebrovasc Dis. 2006;21(5-6):315-22.
25. Левин О.С., Дамулин И.В. //В кн.: «Достижения в нейрогериатрии». Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. –М.: изд-во ММА. -1995. –С.189-231.
26. Мартынов А.И., Шмырёв В.И., Остроумова О.Д. и соавт. //Клиническая медицина. –2000. -№ 6. –С.11-15.
27. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. //Неврол.журн. –2001. –Т.6. -№.2. –С.10-16.
28. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В.//Неврол.журн. –2001. –Т.6, № 3. –С.10-19.
29. Яхно Н.Н., В.В.Захаров. //Русский медицинский журнал. -2002. -Т.10. № 12-13. -С.539-542.
30. Kivipelto M. et al. //Br Med J. -2001. –V.322. –N.7300. –P.1447-1451.
31. Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A. et al. //JAMA. -1997. -V.277. –N.10. –P.813-817.
32. Мхитарян Э.А. Преображенская И.С.//Неврол. журнал (Приложение). -2006. -№1. –с.4-12.
33. Яхно Н.Н. //Неврологический журнал. –2006. –Т.11. –Приложение № 1. –С.4-12.
34. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. //Журнал неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. –2005. –Т.105. –№ 2. –С.13-17.
35. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. //Неврологический журнал. -2004. -№2. –С.30-35.
36. Дамулин И.В. //Под ред. Н.Н.Яхно. –М. –2002. –С.85.
37. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. // Неврологический журнал. –2007. –Т.12. -№5. –С.45-50.
38. Захаров В.В., Вознесенская Т.Г. //М.: изд-во «МЕДПРЕСС». -2013. -320С.
39. www.mocatest.org
40. Scrader J., Luder S., Kulschevski A. et al. //Stroke. –2005. –V.36. –P.1218-1226.
41. Tzourio C., Andersen C., Chapman N. et al. //Arch Intern Med. –2003. –V.163. –P.1069-1075.
42. Lithel H., Hansson L., Skoog I. et al. //J Hypertention. –2003. –V.21. –P.875-886.
43. Prince M.J., Bird A.S., Blizard R.A., Mann A.H. //BMJ. –1992. –V.304. –P.405-412.
44. SHEP Cooperative Research Group. //JAMA. –1991. –V.265. –P.3255-3264.
45. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006;28(Suppl B):1–56.
46. Ulus I.H., Wurtman R.J., Mauron C., Blusztajn J.K. Choline increases acetylcholine release and protects against the stimulation-induced decrease in phosphatide levels within membranes of rat corpus striatum. Brain Res. 1989;484:217–227.
47. Alvarez X.A., Sampedro C., Lozano R., Cacabelos R. Citicoline protects hippocampal neurons against apoptosis induced by brain betaamyloid deposits plus cerebral hypoperfusion in rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1999;21:535–540.
48. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2005;18:CD000269.
49. Chandra B. et al. Сiticoline improves cognitive functions after stroke. J.Store Cerebrovasc Dis. 1992;2:232-233.
50. Scrameas N. Stern Y., Tang M.X. et al. Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease. //Ann Neurol. –2006. –V.59. –N.6. –P.877-879.
51. Solfrizzi V., Colacicco A.M., D’Inttrono A. et al. Dietary intake of unsaturated fatty acids and age-related cognitive decline : a 8,5 year follow-up of the Italian Longitudinal Study on Aging. //Neurobiol Aging. –2006. –V.27. –N.11. –P.1694-1704.
52. Maxwell C.J., Hicks M.S., Hogen D.B. et al. Supplemental use of antioxidant vitamins and subsequent risk of cognitive decline and dementia. //Dem Ger Cogn Disord. -2005. –v.20. –P.45-51.
53. Abbott R.D., White R.D., Ross G.W. et al. Walking and dementia in physically capable elderly men. //JAMA. –2004. –V.292. –N.12. –P.1447-1453.
54. Rovio S., Kareholt I., Helkala E.L. et al. Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer’s disease. //Lancet Neurol. –2005. –V.4. –N.11. –P.705-711.
55. Laurin D., Verreault R., Linsay J. et al. Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. //Arch Neurol. –2001. –V.58. –N.3. –P.498-504.
56. Quaney BM, Boyd LA, McDowd JM, et al. Aerobic exercise improves cognition and motor function poststroke. //Neurorehabil Neural Repair. -2009. –V.23. –P.879–885.
57. Colcombe S.J., Erickson K.I., Raz N. et al. Aerobic fitness reduces brain tissue loss in aging humans. //J Gerontol A Biol Sci Med Sci. –2006. –V.61. –N. –P.1166-1170.
58. Olazaran J., Muniz R., Reisberg B. et al. Benefit of cognitive-motor intervention in MCI and mild-to-moderate AD. //Neurology. –2004. –V.63. –N.12. –P.2348-2353.
59. Rapp S., Brenes G., Marsh A.P. Memory enhancement training for older adults with mild cognitive impairment: a preliminary study. //Aging and mental health. –2002. –V.6. –N.1. –P.5-11.
60. Smidt I.W., Berg I.G., Deelman B.G. Memory training for remembering names: initial results in the healthy elderly. //Tijdchr Gerontol Geriatr. –1997. –V.28. –N.4. –P.155-162.
61. Clare L, Woods RT, Moniz Cook ED, Orrell M, Spector A. Cognitive rehabilitation and cognitive training for early-stage Alzheimer's disease and vascular dementia. //Cochrane Database Syst Rev. -2003. -CD003260.
Артериальная гипертензия играет важную роль в развитии и прогрессировании когнитивных расстройств. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что неконтролируемая артериальная гипертензия является достоверным, сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в том числе и тяжелых (деменции). В статье обсуждаются вопросы патогенеза, диагностики и лечения когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией.
Артериальная гипертензия (АГ) сегодня рассматривается как сильный фактор риска развития не только инсульта, но и нарушения когнитивных функций. Когнитивные, или познавательные функции – совокупность процессов, с помощью которых осуществляется рациональное познание мира и коммуникация. Часто используются также синонимы термина когнитивные функции «высшие мозговые функции», «высшие корковые функции», «высшие психические функции». К когнитивным функциям относят речь (включая чтение и письмо), гнозис (узнавание и распознавание), праксис (сложные целенаправленные движения), внимание, память и интеллект. По степени тяжести выделяют легкие, умеренные и выраженные когнитивные расстройства (деменция). Деменция встречается более чем у 5% людей пожилого возраста, значительно чаще встречаются умеренные когнитивные расстройства, которые с течением времени более чем в половине случаев перерастают в деменцию [1].
Артериальная гипертензия играет важную роль в развитии и прогрессировании когнитивных расстройств, вплоть до степени деменции [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9]. Многочисленные эпидемиологические исследования свидетельствуют, что неконтролируемая артериальная гипертензия является достоверным, сильным и независимым фактором риска когнитивных расстройств, в том числе и тяжелых по выраженности (деменции). Так, I. Skoog и соавт., по результатам 15-летнего наблюдения за пациентами старше 70 лет, пришли к выводу, что исходно высокое давление (180/100 и выше) достоверно коррелирует с риском развития деменции [10, 11]. В исследовании Honolulu Asia Aging study, в котором приняли участие более 3700 пациентов из Юго-Восточного региона Азии, была показана статистическая связь между уровнем систолического артериального давления в среднем возрасте и риском развития когнитивных расстройств в дальнейшем. При этом повышение систолического артериального давления на каждые 10 мм рт. Ст. увеличивало риск развития когнитивных расстройств на 716% [12]. Негативное влияние артериальной гипертензии на когнитивные функции было продемонстрировано также в Роттердамском и Гётенбергском исследованиях [13] и других работах [14].
На основании обследования почти 600 пожилых больных артериальной гипертензией показано, что чем выше систолическое АД, тем ниже показатель когнитивных функций, оцениваемый по краткой шкале оценки психического статуса [8]. При обследовании более одной тысячи людей старческого возраста (75 лет и старше) установлено, что повышенное диастолическое АД представляет фактор риска развития когнитивных нарушений независимо от возраста и пола [15].
Исследование почти 6 тысяч больных артериальной гипертензией показало наличие небольшой, но статистически значимой отрицательной обратной связи между уровнем систолического АД, диастолического АД и показателями когнитивных функций независимо от уровня образования, наличия сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний и курения [16]. Особенно значительной была эта ассоциация в отношении исполнительных функций у женщин: анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание.
Длительное наблюдение больных артериальной гипертензией показывает, что повышение АД представляет фактор риска развития деменции в пожилом и старческом возрасте. Наиболее высокий риск когнитивных расстройств отмечается у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт. Семилетнее наблюдение за 10 тысячами женщин в возрасте 65 лет и старше показало, что артериальная гипертензия представляет независимый фактор риска развития когнитивных нарушений [17]. При этом наиболее часто когнитивные расстройства развиваются у тех больных артериальной гипертензией, которые переносят инсульт.
Во Фрамингемском исследовании [5] в течение 12–15 лет наблюдали 1 695 пожилых больных артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 88 лет. В результате наблюдения была установлена достоверная отрицательная обратная связь между уровнем систолического АД, диастолического АД, длительностью артериальной гипертензии и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологических тестов.
В другом крупном исследовании [12] в течение почти 30 лет наблюдалось около 5 000 больных артериальной гипертензией. Повышение систолического АД в среднем возрасте оказалось независимым фактором развития когнитивных нарушений в пожилом возрасте.
В исследовании, проведенном в Швеции [2], в течение 20 лет наблюдались почти одна тысяча больных, страдающих артериальной гипертензией. Показано, что повышение диастолического АД в 50 лет представляет фактор риска развития когнитивных нарушений в 70 лет. Высокий уровень среднесуточного АД, отсутствие какого–либо снижения ночью при его суточном мониторировании ассоциируются с более низкими показателями когнитивных функций. В целом когнитивные нарушения были значительнее у больных, которые не получали антигипертензивной терапии.
В другом исследовании [18] в течение 4 лет наблюдали более одной тысячи больных артериальной гипертензией (АД выше 160/95 мм рт. ст.) в возрасте от 59 до 71 года. Была выявлена статистически значимая связь между повышением АД и развитием когнитивных нарушений через 4 года, причем риск развития когнитивных расстройств был значительно выше (в 4,6 раза) у больных, не получавших антигипертензивной терапии.
Ю.А. Старчина и соавт. исследовали распространённость и клинические особенности когнитивных и эмоционально-поведенческих расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Было показано, что когнитивные нарушения встречаются не менее чем у 73,7% пациентов с артериальной гипертензией. При этом в отсутствие инсульта в анамнезе когнитивные нарушения в большинстве случаев являются лёгкими (46,7%), реже – умеренными по выраженности (26,7%). Наличие инсульта в анамнезе увеличивает риск развития более выраженных когнитивных расстройств: у пациентов с артериальной гипертензией и инсультом умеренные когнитивные нарушения (72,7% исследованной выборки пациентов) преобладали над лёгкими (18,2%) [19, 20]. В цитируемом исследовании тяжёлые когнитивные расстройства (деменция) наблюдались относительно редко и только у пациентов, перенесших инсульт (9% исследованной популяции пациентов). Наличие и выраженность когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией, по данным Ю.А. Старчиной и соавт., не всегда соответствовали наличию жалоб когнитивного характера, что свидетельствует о необходимости объективной оценки когнитивных функций у пациентов с артериальной гипертензией. При этом прослеживалась достоверная корреляционная связь между выраженностью когнитивных нарушений и уровнем систолического артериального давления. Другим значимым предиктором развития более выраженных когнитивных нарушений был возраст пациентов [19, 20].
Сходные результаты были получены в работе Ереминой О.В. Когнитивные функции 147 пациентов, средний возраст 63,2 + 10,8 лет, с артериальной гипертензией были проанализированы в сопоставлении со стадией артериальной гипертензии и другими клиническими характеристиками. Было показано, что распространённость лёгких когнитивных нарушений составляет 68%, умеренных – 16,3 и тяжёлых – 4,8%. Факторами риска развития более выраженных когнитивных нарушений были пожилой возраст пациентов, II и III стадия артериальной гипертензии, низкий уровень образования и наличие сопутствующей дислипидемии. Кроме того, авторы отметили достоверную корреляцию между наличием когнитивных расстройств и гипертонической гипертрофией левого желудочка. Эти данные косвенно подтверждают предположение, что гипертрофия левого желудочка может рассматриваться как показатель состояния церебральных сосудов и, следовательно, как предиктор сосудистого поражения головного мозга при артериальной гипертензии [21].
Патогенез когнитивных нарушений при артериальной гипертензии
Можно выделить два основных механизма повреждения головного мозга у больных с артериальной гипертензией, которые приводят к возникновению когнитивных расстройств. Во-первых, это острые нарушения мозгового кровообращения с клиникой инсультов или по типу «немых» инфарктов. Во вторых, это хроническая недостаточность мозгового кровообращения, которая приводит к развитию диффузного поражения белого вещества (лейкоареоза).
В силу особенностей кровоснабжения головного мозга, типичной локализацией гипертензивных лакунарных инфарктов являются подкорковые узлы серого вещества (таламус, полосатое тело и др.). Именно в указанных отделах инфаркты мозга, связанные с артериальной гипертензией, развиваются чаще всего и раньше всего [22, 23]. Известно, что подкорковые узлы серого вещества находятся в тесной функциональной связи с лобными долями головного мозга. Поэтому, сосудистое поражение подкорковых узлов серого вещества закономерно вызывает вторичную дисфункцию передних отделов головного мозга.
Результаты исследования LADIS (LeucoAreosis and DISability) свидетельствуют, что артериальная гипертензия фигурирует в качестве второго по значимости предиктора развития лейкоареоза после возраста пациентов [24]. Диффузное поражение белого вещества головного мозга также приводит к дисфункции лобных долей головного мозга вследствие нарушения их связи с другими корковыми и подкорковыми церебральными структурами и функциональной изоляции (так называемый, «феномен разобщения») [22, 25].
Таким образом, результатом как острых нарушений, так и хронической недостаточности кровоснабжения головного мозга является дисфункция передних отделов головного мозга. Между тем, именно лобные доли играют ключевую роль в познавательном процессе и формировании эмоций. Поэтому когнитивные, эмоционально-поведенческие и двигательные симптомы лобной дисфункции наблюдаются чаще всего в клинической картине при поражении головного мозга как органа-мишени артериальной гипертензии [2629].
Многочисленные исследования подтверждают статистическую связь между выраженностью лейкоареоза, числом лакунарных инфарктов и выраженностью когнитивных расстройств лобного характера у пациентов с артериальной гипертензией [24, 26, 28].
Нередко когнитивные расстройства у пациентов с артериальной гипертензией связаны с сопутствующим нейродегенеративным заболеванием. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют, что артериальная гипертензия является значимым фактором риска развития болезни Альцгеймера [30]. Предполагается, что высокая коморбидность артериальной гипертензии и нейродегенеративного процесса объясняется следующим. Морфологические наблюдения показывают, что при болезни Альцгеймера нет полного соответствия между выраженностью патологических изменений в головном мозге и клинической симптоматикой. На промежуточных стадиях заболевания при одной и той же морфологической картине, клиника может варьировать от отсутствия каких-либо симптомов до тяжёлой деменции. Вероятно, это связано с высокими компенсаторными возможностями головного мозга. Однако если на фоне начальных или промежуточных стадий БА формируется сопутствующее сосудистое поражение головного мозга, риск клинической манифестации БА значительно увеличивается. Даже единичный лакунарный инфаркт может сыграть роль триггера, который переводит асимптомный дегенеративный процесс в симптомный [31, 32].
Клинические особенности когнитивных нарушений при артериальной гипертензии
Сосудистые когнитивные расстройства, являются основным клиническим проявлением дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) [23, 33]. В их структуре ведущее место занимают нарушение управляющих (лобных) функций.
Управляющие функции (син. – регуляторные, исполнительные функции от англ. – executive functions) можно разложить на три составляющие:
• Выбор цели: способность произвольно выбирать и ставить перед собой цель деятельности. Выбор цели считается функцией цингулярной извилины. При недостаточности данной функции снижается активность психических процессов, мотивация и инициатива, развивается эмоциональная индифферентность.
• Устойчивость внимания: способность построить свою познавательную деятельность и поведение в соответствии с поставленной целью, а также способность к торможению менее значимых или неприемлемых в существующей ситуации мотиваций. Данная составляющая управляющих функций связана с орбитофронтальной корой. При недостаточности указанного фактора поведение пациента становится импульсивным, он часто отвлекается от намеченного плана деятельности, снижается критика.
• Переключаемость: способность в изменившихся условиях менять парадигму деятельности, переходить от уже достигнутой цели к новой цели. Переключаемость является функцией дорзолатеральной лобной коры. При недостаточности данного фактора развиваются инертность и персеверации.
Как правило, в структуре когнитивных нарушений, сопровождающих артериальную гипертензию, присутствуют один или несколько из приведенных выше признаков недостаточности управляющих (лобных) функций, причем именно данные расстройства развиваются раньше других когнитивных нарушений [19, 20, 21].
Память у пациентов с сосудистыми когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии страдает в лёгкой или умеренной степени. Нарушения в большей степени затрагивают кратковременную память, в то время как память на недавние и отделённые события жизни относительно интактны. Анализ нейропсихологических особенностей мнестических расстройств свидетельствует, что в их основе лежит недостаточность воспроизведения, в то время как запоминание и хранение информации относительно интактны. Об этом говорит эффективность семантического опосредования и подсказок при тестировании мнестической функции [34, 35].
В сфере гнозиса и праксиса могут определяться нарушения пространственных функций. В большей степени страдает конструктивный праксис. Однако следует отметить, что конструктивная диспраксия чаще определяется на стадии сосудистой деменции и менее характерна для лёгких и умеренных когнитивных нарушений [36, 37].
Речь при «чистых» сосудистых когнитивных расстройствах в отсутствие инсультов в анамнезе не страдает.
Наличие сопутствующего нейродегенеративного процесса видоизменяет картину когнитивных расстройств при артериальной гипертензии. Наиболее специфической чертой сопутствующей БА является более выраженные нарушения памяти [37, 38].
Диагностика когнитивных нарушений при артериальной гипертензии
С учетом того, что артериальная гипертензия является одним из наиболее значимых факторов риска когнитивных расстройств в целом, при работе с пациентами с АГ необходимо проявлять особую врачебную настороженность в отношении нарушений высших мозговых функций. Жалобы когнитивного характера, информация от родственников о когнитивных проблемах в повседневной жизни или собственное впечатление врача о снижении когнитивных способностей пациента являются основанием для нейропсихологического исследования.
Поскольку наиболее характерным когнитивным симптомом у пациентов с артериальной гипертензией является нарушение управляющих (лобных) функций, для выявления данных нарушений следует использовать тесты, чувствительные к когнитивной функции лобных долей [38].
В последние годы в повседневной клинической практике широкое применение нашла Монреальская когнитивная шкала (MoCa-тест), которая содержит упрощенные вариант теста связи цифр и букв, тест литеральных ассоциаций, тест рисования часов, другие тесты на внимание и управляющие функции, а также оценку памяти, ориентировки, номинативной функции речи и др. Методика относительно проста, занимает не более 1015 минут времени и высокочувствительна для выявления как сосудистых когнитивных нарушений, так и расстройств высших мозговых функций вследствие нейродегенеративного процесса [39].
Следует подчеркнуть, что наличие у пациента с артериальной гипертензией когнитивных расстройств не означает автоматически причинно-следственной связи между ними и основным заболеванием. Поэтому выраженные и/или прогрессирующие нарушения когнитивных функций являются показанием для проведения нейровизуалиазции: компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга. Основной целью нейровизуализации является исключение других серьёзных причин прогрессирующих когнитивных расстройств, таких как опухоль головного мозга, другие объёмные процессы, нормотензивная гидроцефалия и др. Кроме того, не следует забывать о возможности вторичных когнитивных расстройств, связанных с системными дисметаболическими расстройствами.
Лечение когнитивных нарушений
Первоочередной задачей ведения пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии является адекватное лечение базисного сосудистого заболевания с целью достижения надлежащего контроля артериального давления. Контроль артериальной гипертензии достоверно уменьшает риск повторных острых нарушений мозгового кровообращения, а, следовательно, темпы прогрессирования когнитивных расстройств как сосудистой, так и сочетанной, сосудисто-дегенеративной, природы.
В ряде крупных двойных слепых рандомизированных проспективных плацебо-контролируемых международных исследований было показано, что использование современных антигипертензивных препаратов с длительным периодом полувыведения достоверно способствует регрессу темпа прогрессирования когнитивных нарушений или уменьшает риск возникновения деменции (табл. 1). Так, в исследовании Syst-EUR на фоне двухлетнего применения пролонгированного блокатора кальциевых каналов нитрендипина заболеваемость деменцией снизилась на 55% по сравнению с плацебо. Однако столь впечатляющий результат нужно трактовать с осторожностью, так как абсолютное число случаев деменции в данном исследовании было невелико [6]. В исследовании MOSES заболеваемость деменцией на фоне применения эпросартана оказалась такой же как, как и на фоне нитрендипина, что трактуется большинством экспертов как доказательство профилактического эффекта эпросартана в отношении развития деменции [40]. В исследовании PROGRESS комбинация периндоприла и индапамида способствовала уменьшению темпа прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов после инсульта, но не влияла на заболеваемость деменцией [41]. В то же время, такие антигипертензивные препараты как хлорталидон, комбинация атенолола и гидрохлортиазида, кандесартан не оказывали какого-либо влияния на риск когнитивных нарушений [4244]. Высказывается мнение, что антигипертензивные препараты, увеличивающие суточную вариабельность артериального давления могут оказывать негативный эффект на состояние когнитивных функций. С исключительной осторожностью следует проводить антигипертензивную терапию пациентам с гемодинамически значимыми стенозами церебральных артерий [45].
Таблица 1. Антигипертензивные препараты в профилактики деменции
|
Название исследования |
Препараты |
Кол-во больных |
Длительность терапии |
Эффект |
|
SHEP |
Хлорталидон (диуретик) |
4 736 |
5 лет |
Нет |
|
MRC treatment trial of hypertension |
Атенолол + гидрохлортиазид |
4 396 |
4,5 года |
Нет |
|
Syst-EUR |
Нитрендипин (кальциевый блокатор) |
2 418 |
2 года |
Уменьшение заболеваемости деменцией |
|
SCOPE |
Кандесартана цилекситил (блокатор рецепторов к ангиотензину тип 1) |
4 937 |
3,7 года |
Нет |
|
PROGRESS |
Периндоприл (ингибитор АПФ) + индапамид (диуретик) |
6 105 |
3,9 лет |
Уменьшение темпа прогрессирования когнитивных нарушений |
|
MOSES |
Эпросартан (блокатор рецепторов к ангиотензину тип 2) |
1 405 |
2,5 года |
Уменьшение заболеваемости деменцией |
По некоторым данным, адекватная антигипертензивная терапия не только способствует профилактике прогрессирования когнитивных расстройств, но и может оказать благоприятное влияние на уже имеющиеся нарушения. Так, по данным Старчиной Ю.А. и соавт., постепенная нормализация АД, основанная на применении ингибитора АПФ цизалаприла в течение 6 месяцев, оказывала благоприятный эффект на когнитивные функции пациентов [19, 20].
При когнитивных нарушениях на фоне артериальной гипертензии хорошо зарекомендовал себя цитиколин (Цераксон). Цераксон представляет собой нейрометаболический препарат с несколькими механизмами действия, благоприятными в отношении когнитивных функций. Во-первых, цитиколин является донатором холина, необходимого для синтеза ацетилхолина, а ацетилхолин, как известно, играет ключевую роль в обеспечении устойчивости внимания и запоминании новой информации. Активация синтеза ацетилхолина, таким образом, способствует улучшению мнестической деятельности. Кроме того, в эксперименте показано, что Цераксон вызывает активацию также других нейротрансмиттерных систем, которые обеспечивают когнитивное функционирование: дофаминергической, норадренергической и серотонинергической [45].
Важнейший фармакологический эффект Цераксона заключатся в активации синтеза фосфолипидов нейрональных мембран, так как препарат является донатором незаменимых метаболитов для данного процесса. Как известно, целостность нейрональной мембраны является главным условием жизнеспособности клетки. Активация мембранного синтеза под воздействием Цераксона обеспечивает более активное протекание репаративных процессов головного мозга, направленных на противодействие повреждению клетки, что приводит к уменьшению выраженности сосудистого или дегенеративного повреждения головного мозга. Поэтому, Цераксон на сегодняшний день рассматривается как препарат с мощным нейропротективным и нейрорепаративным потенциалом [46, 47].
Цераксон используется в лечении когнитивных нарушений на протяжении многих лет, его эффективность многократно изучалась в международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Так, в 2005 г/ был опубликован систематический обзор клинических исследований Цераксона на основании Кохрановской базы данных. В метаанализ вошли результаты 14 клинических исследований, в которых принимали участие около 800 пациентов как с болезнью Альцгеймера, так и с сосудистыми когнитивными нарушениями на фоне артериальной гипертензии. Было показано, что на фоне применения указанного препарата в дозах 5002 000 мг в сутки отмечается достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений [48].
Chandra B. и соавт. использовали цераксон в дозах 750 мг/сут в/в в течение двух месяцев у пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями на фоне артериальной гипертензии. Был получен достоверный регресс выраженности расстройств высших психических функций по сравнению с контрольной группой, который сохранялся в течение последующих 10 месяцев наблюдения [49].
При когнитивных расстройствах, связанных с артериальной гипертензией, Цераксон используется в дозах 5002 000 мг в сутки в течение 13 месяцев.
Нелекарственные методы лечения
Показано, что диета, обогащенная натуральными антиоксидантами (витамины С и Е), способствует снижению риска развития КН или уменьшению темпа их прогрессирования. По данным Scrameas N. и соавт., и Soffrizi и соавт. ежедневное употребление овощей и фруктов, цитрусовых, растительных масел, включение в рацион морепродуктов (так называемая средиземноморская диета) не реже одного раза в неделю способствует уменьшению заболеваемости деменцией [50, 51]. В канадском исследовании старения показано, что длительное использование лекарственных препаратов витаминов С и Е способствует уменьшению риска сосудистых КН, не влияя на заболеваемость БА [52].
Как для первичной профилактики КН, так и для замедления темпов их прогрессирования (вторичная профилактика), а также для уменьшения выраженности имеющихся расстройств можно широко рекомендовать физические упражнения. Профилактический эффект физической активности подтвержден в многочисленных международных исследованиях. Так, согласно Honolulu Asia Aging Study пешие прогулки (не менее 2 миль в день) уменьшают риск деменции приблизительно в 2 раза [53]. Эпидемиологические исследования в скандинавских странах показали, что аэробные физические упражнения в среднем возрасте (не менее двух раз в неделю) также уменьшают риск когнитивных нарушений, в том числе у лиц с генетической предрасположенностью [54]. Согласно канадскому исследованию, высокий уровень физической деятельности связан с уменьшением риска как когнитивных нарушений в целом, так и деменции, как наиболее тяжелой формы КН [55].
Положительный симптоматический эффект физических упражнений был недавно продемонстрирован в небольшом проспективном исследовании. Двухмесячный курс аэробных физических упражнений способствовал уменьшению выраженности когнитивных расстройств у пациентов с постинсультными КН [56].
Точного объяснения влияния физической активности на когнитивные функции в настоящее время нет. Предполагается несколько механизмов. Во-первых, физическая активность способствует уменьшению индекса массы тела, в то время как абдоминальное ожирение является установленным фактором риска КН. Во-вторых, умеренная физическая активность способствует профилактике многих сердечно-сосудистых заболеваний, и, следовательно, уменьшает риск развития сосудистых КН. Кроме того, обсуждается прямой нейропротективный эффект физических упражнений. Так, по данным Colcombe S.J. и соавт., при использовании нейровизуализации с морфометрической методикой, было показано, что физическая активность способствует замедлению темпа церебральной атрофии [57].
Когнитивный тренинг. Когнитивный тренинг представляет собой систематические занятия пациента со специалистом (врачом, нейропсихологом), обычно в сочетании с самостоятельными упражнениями. Целью когнитивного тренинга является обучение пациента приемам и методикам более эффективного решения когнитивных задач, развитие способности более длительно и глубоко концентрировать внимания, психологическая поддержка, повышение мотивации пациента, активное включение эмоциональной составляющей. По данным ряда международных исследований, эффективность систематической тренировки памяти и внимания доказана у пациентов с лёгкой деменцией, а также при недементных (лёгких и умеренных) когнитивных нарушениях [58-60]. Однако метаанализ 9 крупных работ не позволил сделать однозначного вывода о целесообразности когнитивного тренинга [61]. Вероятно, большое значение имеет методология проведения тренинга, целевая популяция пациентов, длительность и систематичность занятий.
Таким образом, артериальная гипертензия является сильным и независимым фактором риска возникновения и прогрессирования когнитивных расстройств, которые могут иметь как сосудистую, так и нейродегенеративную природу. Поэтому у всех пациентов с данным заболеванием следует обращать пристальное внимание на состояние высших психических функций. Ведение пациентов с когнитивными расстройствами на фоне артериальной гипертензии предусматривает достижение адекватного контроля над артериальным давлением и проведение нейропротективной терапии.
Список литературы.
1. Жуковский Г.С., Константинов В.В., Варламова Т.А. и соавт. //Русский медицинский журнал. -1997. -№.9. –С.551-558.
2. Киландер Л., Ниман Н., Боберг М. и др. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: Результаты 20–летнего наблюдения 999 пациентов. // Обзоры клинической кардиологии. 2005. – № 2. – С. 37–49.
3. Сервилла Д.А., Принс М., Лавстоун С. И др. Долгосрочные предикторы результатов оценки когнитивных функций в когорте пожилых лиц, страдающих артериальной гипертензией. // Обзоры клинической кардиологии. 2005. – № 2. – С. 2–12.
4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Артериальная гипертония и церебральный инсульт. М., 2001 – 192 с.
5. Elias P.K., D’Agostino R.B., Elias M.F., Wolf P.A. Blood pressure, hypertension, and age as risk factors for poor cognitive performance// Exp. Aging. Res.–1995.– Vol. 21.–P. 393–417.
6. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Prevention of dementia in randomised double–blind placebo–controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur) trial. // Lancet 1998. – Vol. 352. – P. 1347–1351.
7. Singh–Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle–age in the Whitehall II study//J. Clin. Epidemiol.–2005.– Vol. 58.– P.1308–1315.
8. Starr J.M., Whalley L.J., Inch S., Shering P.A. Blood pressure and cognitive functions in healthy old people// J.Am.Geriatr. Soc.–1993. Vol. 41.–P.153–156.
9. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P., Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Group. // Neurology. – 1999. Vol. 53. – P.1948–1952.
10. Skoog I., Lernfelt B., Landahl S. et al. //Lancet. -1996. –V.347. –P.1141-1145.
11. Skoog I. Biomed Pharmacotther. -1997. –V.51. –N.9. –P367-375.
12. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., Foley D., Havlik R.J. The assotiation between midlife blood pressure levels and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study. // JAMA. – 1995. Vol. 274. – P.1846–1851.
13. Ruitenberg A., Skoog I., Ott A. et al. //Dementia Geriatr Cogn Disorders. -2001. –V.12. –N.1. –P.33-39.
14. Kivipelto M. и соавт. //Lancet Neurology. -2006. –Т.5. -№.9. –P.735-741.
15. Cacciatore F., Abete P., Ferrara N.et al. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. // J. of Hypertension 2002. – Vol. 15. – P. 0135–0142.
16. Singh–Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle–age in the Whitehall II study//J. Clin. Epidemiol.–2005.– Vol. 58.– P.1308–1315.
17. Elkins J.S., Yaffe K., Cauley J.A. et al. Pre–existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function // Ann Neurol. – 2005. – Vol. 58. – P. 68–74.
18. Tzourio C., Dufouil C., Ducimetiere P., Alperovitch A. Cognitive decline in individuals with high blood pressure: a longitudinal study in the elderly. EVA Group. // Neurology. – 1999. Vol. 53. – P.1948–1952.
19. Старчина Ю.А., Парфенов В.А., Чазова И.Е. и соавт. //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. -2008. -№ 4. –С.19-23.
20. Парфенов В.А., Старчина Ю.А. //Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2011. -№.1. –С.27-33.
21. Еремина О.В. //Дисс… канд. мед. наук. -2007. -150С.
22. Hershey L.A., Olszewski W.A. //In: Handbook of Demented Illnesses. Ed. by J.C.Morris. -New York etc.: Marcel Dekker, Inc. -1994. –P.335-351
23. Дамулин И.В. и соавт. //В кн.: «Болезни нервной системы. Руководство для врачей». Н.Н.Яхно, Д.Р.Штульман (ред.). –М. –2003. –С.231-302.
24. Basile AM и др. Cerebrovasc Dis. 2006;21(5-6):315-22.
25. Левин О.С., Дамулин И.В. //В кн.: «Достижения в нейрогериатрии». Под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина. –М.: изд-во ММА. -1995. –С.189-231.
26. Мартынов А.И., Шмырёв В.И., Остроумова О.Д. и соавт. //Клиническая медицина. –2000. -№ 6. –С.11-15.
27. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. //Неврол.журн. –2001. –Т.6. -№.2. –С.10-16.
28. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В.//Неврол.журн. –2001. –Т.6, № 3. –С.10-19.
29. Яхно Н.Н., В.В.Захаров. //Русский медицинский журнал. -2002. -Т.10. № 12-13. -С.539-542.
30. Kivipelto M. et al. //Br Med J. -2001. –V.322. –N.7300. –P.1447-1451.
31. Snowdon D.A., Greiner L.H., Mortimer J.A. et al. //JAMA. -1997. -V.277. –N.10. –P.813-817.
32. Мхитарян Э.А. Преображенская И.С.//Неврол. журнал (Приложение). -2006. -№1. –с.4-12.
33. Яхно Н.Н. //Неврологический журнал. –2006. –Т.11. –Приложение № 1. –С.4-12.
34. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. //Журнал неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. –2005. –Т.105. –№ 2. –С.13-17.
35. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. //Неврологический журнал. -2004. -№2. –С.30-35.
36. Дамулин И.В. //Под ред. Н.Н.Яхно. –М. –2002. –С.85.
37. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. // Неврологический журнал. –2007. –Т.12. -№5. –С.45-50.
38. Захаров В.В., Вознесенская Т.Г. //М.: изд-во «МЕДПРЕСС». -2013. -320С.
39. www.mocatest.org
40. Scrader J., Luder S., Kulschevski A. et al. //Stroke. –2005. –V.36. –P.1218-1226.
41. Tzourio C., Andersen C., Chapman N. et al. //Arch Intern Med. –2003. –V.163. –P.1069-1075.
42. Lithel H., Hansson L., Skoog I. et al. //J Hypertention. –2003. –V.21. –P.875-886.
43. Prince M.J., Bird A.S., Blizard R.A., Mann A.H. //BMJ. –1992. –V.304. –P.405-412.
44. SHEP Cooperative Research Group. //JAMA. –1991. –V.265. –P.3255-3264.
45. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review, 2006 update. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006;28(Suppl B):1–56.
46. Ulus I.H., Wurtman R.J., Mauron C., Blusztajn J.K. Choline increases acetylcholine release and protects against the stimulation-induced decrease in phosphatide levels within membranes of rat corpus striatum. Brain Res. 1989;484:217–227.
47. Alvarez X.A., Sampedro C., Lozano R., Cacabelos R. Citicoline protects hippocampal neurons against apoptosis induced by brain betaamyloid deposits plus cerebral hypoperfusion in rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1999;21:535–540.
48. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst Rev 2005;18:CD000269.
49. Chandra B. et al. Сiticoline improves cognitive functions after stroke. J.Store Cerebrovasc Dis. 1992;2:232-233.
50. Scrameas N. Stern Y., Tang M.X. et al. Mediterranean diet and risk for Alzheimer’s disease. //Ann Neurol. –2006. –V.59. –N.6. –P.877-879.
51. Solfrizzi V., Colacicco A.M., D’Inttrono A. et al. Dietary intake of unsaturated fatty acids and age-related cognitive decline : a 8,5 year follow-up of the Italian Longitudinal Study on Aging. //Neurobiol Aging. –2006. –V.27. –N.11. –P.1694-1704.
52. Maxwell C.J., Hicks M.S., Hogen D.B. et al. Supplemental use of antioxidant vitamins and subsequent risk of cognitive decline and dementia. //Dem Ger Cogn Disord. -2005. –v.20. –P.45-51.
53. Abbott R.D., White R.D., Ross G.W. et al. Walking and dementia in physically capable elderly men. //JAMA. –2004. –V.292. –N.12. –P.1447-1453.
54. Rovio S., Kareholt I., Helkala E.L. et al. Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer’s disease. //Lancet Neurol. –2005. –V.4. –N.11. –P.705-711.
55. Laurin D., Verreault R., Linsay J. et al. Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons. //Arch Neurol. –2001. –V.58. –N.3. –P.498-504.
56. Quaney BM, Boyd LA, McDowd JM, et al. Aerobic exercise improves cognition and motor function poststroke. //Neurorehabil Neural Repair. -2009. –V.23. –P.879–885.
57. Colcombe S.J., Erickson K.I., Raz N. et al. Aerobic fitness reduces brain tissue loss in aging humans. //J Gerontol A Biol Sci Med Sci. –2006. –V.61. –N. –P.1166-1170.
58. Olazaran J., Muniz R., Reisberg B. et al. Benefit of cognitive-motor intervention in MCI and mild-to-moderate AD. //Neurology. –2004. –V.63. –N.12. –P.2348-2353.
59. Rapp S., Brenes G., Marsh A.P. Memory enhancement training for older adults with mild cognitive impairment: a preliminary study. //Aging and mental health. –2002. –V.6. –N.1. –P.5-11.
60. Smidt I.W., Berg I.G., Deelman B.G. Memory training for remembering names: initial results in the healthy elderly. //Tijdchr Gerontol Geriatr. –1997. –V.28. –N.4. –P.155-162.
61. Clare L, Woods RT, Moniz Cook ED, Orrell M, Spector A. Cognitive rehabilitation and cognitive training for early-stage Alzheimer's disease and vascular dementia. //Cochrane Database Syst Rev. -2003. -CD003260.
