Рассмотрены основные аспекты артериальной гипертензии как важнейшего фактора риска развития ишемического инсульта и когнитивных нарушений. Представлены данные крупных международных рандомизированных исследований, посвященных применению различных антигипертензивных препаратов в профилактике повторного ишемического инсульта. Представлены данные о влиянии регулярной длительной антигипертензивной терапии на риск развития и прогрессирования когнитивных нарушений. Приведены сведения о преимуществе блокаторов рецепторов к ангиотензину II 1-го типа в профилактике инсульта и когнитивных нарушений.
Артериальная гипертензия (АГ) – одна из актуальнейших проблем современной кардиологии и неврологии. Распространенность этого заболевания среди взрослого населения приобрела в настоящий момент характер неинфекционной эпидемии: около 40% взрослого населения земного шара страдают артериальной гипертензией. В России информированы о наличии АГ 58,9% женщин и 37,1% мужчин, принимают антигипертензивные препараты 46,7% женщин и 21,6% мужчин, но эффективно контролируют артериальное давление (АД) лишь 17,5% женщин и 5,7% мужчин [2, 7]. Артериальная гипертензия – одна из основных причин развития таких серьезных заболеваний, как ишемический и геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, острая коронарная смерть, почечная и сердечная недостаточность, сосудистая деменция [2, 7].
Артериальная гипертензия – фактор риска развития инсульта
АГ является независимым и корригируемым фактором риска развития ишемического инсульта. АГ как основной фактор риска приводит к развитию лакунарного подтипа ишемического инсульта вследствие поражения мелких перфорирующих артерий головного мозга, а также опосредованно является фактором риска развития и других патогенетических подтипов инсульта, стимулируя прогрессирование атеросклероза прецеребральных и церебральных артерий и развитие сердечных заболеваний, осложняющихся кардиальной эмболией. Установлена прямая связь между степенью повышения АД и риском развития инсульта. Метаанализ 45 исследований, включивший около 45 000 пациентов с артериальной гипертензией, показал, что повышение диастолического АД на каждые 10 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта почти в два раза [27]. Повышение АД с уровня 115/75 мм рт.ст. сопровождается увеличением риска смерти от инфаркта миокарда и ишемического инсульта [22]. Повышение систолического АД на 20 мм рт.ст. или диастолического АД на 10 мм рт.ст. увеличивает примерно в два раза риск смерти от инфаркта миокарда или инсульта. Сравнительное наблюдение когорты людей, имеющих низкое АД (меньше 120/80 мм рт.ст.) и повышенное нормальное АД (130–139/85–89 мм рт.ст.), показало, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в два раза ниже в группе с низким АД [39].
Антигипертензивная терапия как метод профилактики ишемического инсульта
Одним из наиболее эффективных направлений профилактики повторного инсульта, как ишемического, так и геморрагического, является нормализация АД на основе рациональной антигипертензивной терапии. У больных, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), риск развития повторного инсульта находится в прямой зависимости от уровня как систолического, так и диастолического АД. Повышение уровня систолического АД на 12 мм рт.ст., а диастолического АД на 5 мм рт.ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта в среднем на 34% [12]. Такая зависимость имеется не только у больных с артериальной гипертензией, но и у больных с нормальным АД после перенесенного инсульта [12].
Первым значительным исследованием по изучению влияния антигипертензивных препаратов на риск развития повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА, было исследование PATS (Post-stroke Аntihypertensive Treatment Study) [25]. В этом исследовании приняли участие 5 665 больных, средний возраст которых составил 60 лет, средний уровень АД – 154/93 мм рт.ст. В течение всего наблюдения (в среднем 2 года) больные принимали диуретик индапамид 2,5 мг или плацебо. Среднее систолическое/диастолическое АД составило к окончанию исследования 149/89 мм рт.ст. в группе плацебо и 144/87 мм рт.ст. в группе индапамида. Статистический анализ показал, что снижение АД на 5/2 мм рт.ст. в группе индапамида уменьшило риск развития фатального и нефатального инсульта в среднем на 29%.
В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators) применение ингибитора АПФ рамиприла привело к снижению на 24% частоты развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и сосудистой смерти (в сравнении с плацебо) [20]. В этом исследовании снижение частоты повторного инсульта составило 17% и было статистически недостоверным. Среднее снижение АД было относительно незначительным (в среднем 3/2 мм рт.ст.) по данным обычного офисного измерения, однако в подгруппе больных, которым проводился суточный мониторинг АД, установлено более значительное снижение АД: в среднем на 10/4 мм рт.ст. в течение суток и на 17/8 мм рт.ст. в ночное время [37].
В исследовании PROGRESS (Perindopril pROtection aGainist Reccurent Stroke Study) изучалось влияние гипотензивной терапии на частоту развития инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА [26]. В качестве основного препарата был выбран периндоприл – один из наиболее изученных представителей класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Для усиления гипотензивного эффекта был присоединен диуретик индапамид, хорошо зарекомендовавший себя в ранее проведенных исследованиях. В исследование были включены 6 105 больных, в течение предшествующих 5 лет перенесших инсульт или ТИА. Средняя длительность наблюдения составила 4,2 года. В результате исследования показаны хорошая переносимость и высокая приверженность лечению. Назначение периндоприла или его комбинации с индапамидом сопровождалось уменьшением относительного риска развития повторного инсульта на 28%. Снижение относительного риска развития повторного инсульта у больных артериальной гипертензией составило 33%, у больных с нормальным АД – 22%. У больных, перенесших ишемический инсульт, риск повторного инсульта уменьшился на 24%, у больных, перенесших геморрагический инсульт, – на 48%, у больных, перенесших ТИА, – на 34%. Относительный риск развития фатального/инвалидизирующего инсульта снизился на 38%, ишемического инсульта – на 24%, геморрагического инсульта – на 50%. В подгруппе больных, получавших периндоприл в комбинации с индапамидом, снижение риска инсульта было наиболее значительным – на 43%. У этой категории больных более выраженным было и снижение АД (на 12/5 мм рт.ст.). По мнению исследователей, длительное применение периндоприла в комбинации с индапамидом показано всем больным, перенесшим ТИА или инсульт, независимо от их уровня АД. В исследовании MOSES (Morbility and mortality after Stroke – Eprosartan compared with nitrendipin for Seondary prevention) проведено сравнение эффективности блокатора кальциевых каналов нитрендипина и блокатора рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АТ-II) эпросартана у больных с систолической артериальной гипертензией, перенесших инсульт [33]. Целью исследования являлась проверка гипотезы о том, что у больных с артериальной гипертензией, перенесших инсульт, при равном снижении АД терапия, основанная на эпросартане, позволит более значительно снизить общую смертность, цереброваскулярную и сердечно-сосудистую заболеваемость по сравнению с лечением, основанным на нитрендипине. В качестве первичной конечной точки оценивалась комбинация общей смертности и общего числа сердечно-сосудистых (любого сердечно-сосудистого события, в т.ч. инфаркта миокарда и сердечной недостаточности) и цереброваскулярных событий.
Назначение обоих исследуемых препаратов привело к достаточно быстрому, стабильному и сопоставимому снижению АД. Через 3 месяца у 75,5% больных в группе эпросартана и у 77,7% в группе нитрендипина отмечалась нормализация АД, в конце периода наблюдения уровень АД составил 137/80,7 и 136/80,2 мм рт.ст. соответственно. На фоне лечения целевое снижение АД достигнуто примерно у 75% больных при приеме как эпросартана, так и нитрендипина. Однако при лечении эпросартаном установлено достоверное снижение частоты развития повторных инсультов на 25%, а также отмечено снижение общей смертности и всех сосудистых событий в среднем на 20%.
В настоящее время ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к АТ-II рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики ишемического инсульта [31]. Вероятно, что механизмы, посредством которых ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к АТ-II предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются их способностью снижать АД. В качестве этих механизмов обсуждаются уменьшение гипертрофии левого желудочка сердца, предупреждение расширения левого желудочка и развития аритмии, уменьшение эндотелиальной дисфункции, снижение прогрессирования атеросклероза и сосудистое ремоделирование вследствие уменьшения биологических маркеров атеросклероза вследствие уменьшения активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [13, 18, 32]. Активация РААС способствует окислительному стрессу, вызывает дисфункцию эндотелия, стимулирует экспрессию рецепторов липопротеинов низкой плотности, повышает высвобождение провоспалительных цитокинов и адгезивных веществ, усиливает агрегацию тромбоцитов, ассоциируется с пролиферацией гладкомышечных сосудистых клеток, возрастанием в них уровня кальция и повышенным образованием коллагена [18]. Тем не менее блокаторы рецепторов к АТ II 1 типа имеют определенное преимущество перед ингибиторами АПФ, т.к. стимуляция ангиотензином II рецепторов 2-го типа может быть связана с особым механизмом защиты головного мозга (нейропротективное действие) вследствие дополнительного расширения мелких церебральных артерий и улучшения коллатерального кровообращения. Таким образом, ингибиторы АПФ уменьшают общее содержание ангиотензина II, препятствуя его положительному действию на мозговой кровоток, а блокаторы рецепторов ангиотензина II сохраняют высокую концентрацию ангиотензина II и обеспечивают достаточную стимуляцию ангиотензиновых рецепторов 2-го типа, блокируя лишь рецепторы 1-го типа.
На основании международных рекомендаций по ведению больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, антигипертензивная терапия рекомендована как пациентам с АГ, так и больным с нормальным АД [17, 20, 31]. Антигипертензивная терапия назначается по миновании острейшего периода инсульта (спустя сутки или более). Пациентам, перенесшим ишемический инсульт или ТИА, рекомендуется постепенное снижение АД до уровня 140/90 мм рт.ст. и ниже, при наличии сопутствующих сахарного диабета и почечной недостаточности – 130/80 мм рт.ст. и ниже [17, 20]. При наличии АГ III степени тяжести снижение АД должно быть еще более постепенным, и достижение нормальных цифр АД у таких больных остается дискуссионным. При умеренной степени АГ у пациентов, перенесших ишемический инсульт или ТИА, не рекомендуется снижение систолического АД ниже 120 мм рт.ст. из-за риска ухудшения кровоснабжения головного мозга [6].
Быстрое и избыточное снижение АД может быть опасно у пациентов, имеющих выраженное атеросклеротическое поражение прецеребральных и церебральных сосудов. Примерно у 20% больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, имеется значительный стеноз (сужение более 70% диаметра) или окклюзия сонных артерий, наличие которых снижает эффективность снижения АД при антигипертензивной терапии. Метаанализ нескольких исследований показал, что у больных, перенесших инсульт или ТИА, риск развития повторного инсульта повышается при снижении систолического АД ниже 130 мм рт.ст в случае одностороннего стеноза сонной артерии более 70% диаметра и при снижении систолического АД ниже 150 мм рт.ст. в случае двустороннего стеноза сонной артерии более 70% диаметра [29]. Целевой уровень АД для пациентов со значительным атеросклеротическим стенозом артерий головного мозга остается пока неясным. Риск антигипертензивной терапии уменьшается после проведения реконструирующих просвет сосуда операций [29].
Таким образом, в настоящее время убедительно доказана эффективность антигипертензивной терапии в отношении вторичной профилактики инсульта. У больных с II–III степенью (умеренной или выраженной) артериальной гипертензии можно использовать разные антигипертензивные средства для снижения повышенного АД. Для нормализации АД (снижения уровня АД до 140/90 мм рт.ст.). У больных артериальной гипертензией II–III степени и I степени (мягкой) определенное преимущество имеют диуретики (индапамид), ингибиторы АПФ (периндоприл) и блокаторы рецепторов к АТ-II 1-го типа (эпросартан).
Артериальная гипертензия как фактор риска развития когнитивных нарушений
Когнитивные нарушения являются одним из наиболее ранних и объективных признаков поражения головного мозга при артериальной гипертензии. Влияние АГ на когнитивные функции было изучено на протяжении последних 40 лет в целом ряде исследований. На основании обследования почти 600 пожилых больных с артериальной гипертензией, не получавших антигипертензивного лечения, было показано, что чем выше систолическое АД, тем ниже показатель когнитивных функций, оцениваемый по краткой шкале оценки психического статуса [36]. При обследовании более 1 000 людей старческого возраста (75 лет и старше) установлено, что повышенное диастолическое АД представляет фактор риска развития когнитивных нарушений независимо от возраста и пола [10].
Исследование почти 6 000 больных с АГ показало наличие небольшой, но статистически значимой отрицательной обратной связи между уровнем систолического АД, диастолического АД и показателями когнитивных функций независимо от уровня образования, наличия сахарного диабета, цереброваскулярных заболеваний и курения [35]. Особенно значительной была эта ассоциация в отношении исполнительных функций у женщин: анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание.
Длительное наблюдение больных АГ показывает, что повышение АД представляет фактор риска развития деменции в пожилом и старческом возрасте. Наиболее высокий риск развития когнитивных расстройств отмечается у больных артериальной гипертензией, перенесших инсульт. Семилетнее наблюдение за 10 000 женщин в возрасте 65 лет и старше показало, что АГ представляет независимый фактор риска развития когнитивных нарушений [16]. При этом наиболее часто когнитивные расстройства развиваются у тех больных АГ, которые переносят инсульт.
Во Фрамингемском исследовании [15] в течение 12–15 лет наблюдали 1 695 пожилых больных артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 88 лет. В результате наблюдения была установлена достоверная отрицательная обратная связь между уровнем систолического АД, диастолического АД, длительностью артериальной гипертензии и показателями слуховой и зрительной памяти по данным нейропсихологических тестов.
В другом крупном исследовании [21] в течение почти 30 лет наблюдалось около 5 000 больных артериальной гипертензией. Повышение систолического АД в среднем возрасте оказалось независимым фактором развития когнитивных нарушений в пожилом возрасте.
В исследовании, проведенном в Швеции [4], в течение 20 лет наблюдались почти 1 000 больных, страдающих артериальной гипертензией. Показано, что повышение диастолического АД в 50 лет представляет фактор риска развития когнитивных нарушений в 70 лет. Высокий уровень среднесуточного АД, отсутствие снижения АД ночью при его суточном мониторировании ассоциируются с более низкими показателями когнитивных функций. В целом когнитивные нарушения были более выражены у больных, которые не получали антигипертензивной терапии.
По нашим данным, когнитивные расстройства выявляются у 73% пациентов среднего и пожилого возраста с длительной (более 5 лет) АГ без инсульта в анамнезе в виде умеренных (26,5%) и легких (46,5%) когнитивных нарушений. У пациентов с АГ отмечаются более низкие результаты по показателям всех нейропсихологических тестов (время реакции, пространственная, слуховая и зрительная память, непосредственное и отсроченное воспроизведение запоминаемых слов, скорость реакции выбора, анализ информации, решение задач, выявление сходств и различий, обобщение, активность, мотивация, построение программы, умозаключение, произвольное внимание) [5].
Морфологическим субстратом когнитивных нарушений у пациента с артериальной гипертензией могут служить повторные ишемические инсульты (мультиинфарктная деменция), единичный инсульт в стратегически важной для когнитивной деятельности области (ассоциативные зоны лобной коры, зоны стыка теменно-височной-затылочной коры, структуры гиппокампова круга), геморрагический инсульт, однако значительно чаще встречается диффузное поражение белого вещества головного мозга – лейкоареоз и множественные «немые» лакунарные инфаркты [1, 11].
Клиническая картина сосудистых когнитивных расстройств (СКР) отражает дисфункцию лобных долей головного мозга вследствие формирования синдрома разобщения коры лобных долей и подкорковых ганглиев и проявляется замедленностью мышления, трудностью сосредоточения, нарушениями произвольного внимания и переключения с одной задачи на другую, повышенной отвлекаемостью, персеверациями и повышенной импульсивностью, снижением речевой активности, нарушением аналитических способностей, планирования, организации и контроля деятельности [3, 8, 9]. Первичные нарушения памяти (нарушения запоминания нового материала, затруднение припоминания ранее усвоенной информации) нехарактерны для СКР, но могут отмечаться нарушения оперативной памяти: пациентам трудно удерживать большой объем информации, переключаться с восприятия одной информации на другую. Это затрудняет обучение и получение новых навыков, но не распространяется на запоминание и воспроизведение событий жизни [3, 8, 9].
Антигипертензивная терапия в профилактике развития и прогрессирования когнитивных расстройств
Нормализация артериального давления (АД) – одно из наиболее эффективных направлений профилактики развития и прогрессирования когнитивных расстройств у пациентов с АГ. В ряде исследований было показано, что регулярная антигипертензивная терапия с достижением целевых цифр АД способствует значительному снижению риска развития когнитивных расстройств и скорости их прогрессирования. Следует помнить, что чрезмерное снижение АД может быть потенциально опасным в плане прогрессирования когнитивных нарушений, особенно у пациентов с гемодинамически значимыми стенозами прецеребральных и церебральных артерий.
Эффективность антигипертензивной терапии в профилактике развития и прогрессирования когнитивных расстройств и деменции показана в нескольких исследованиях [19, 26, 34, 38]. В качестве антигипертензивных средств использовались блокаторы кальциевых каналов (нитрендипин) (Systolic hypertension in Europe Trial) [19], блокатор рецепторов к ангиотензину II кандесартан (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) [38], комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприла и диуретика индапамида (PROGRESS) [26]. Нейровизуализационное подисследование, проведенное в рамках исследования PROGRESS, показало, что длительная антигипертензивная терапия, основанная на приеме периндоприла и индапамида, способствует снижению частоты развития бессимптомных лакунарных инфарктов и замедлению прогрессирования лейкоареоза [14].
Проведено крупномасштабное исследование по изучению влияния эпросартана (блокатор рецепторов к ангиотензину II 1-го типа) на состояние когнитивных функций пациентов с эссенциальной АГ – Наблюдательное исследование когнитивных функций и снижения АД (OSCAR – Observational Study on Cognbtive function And SBP Reduction) [28, 34]. Оценена эффективность терапии эпросартаном в дозировке 600 мг/сут в течение 6 месяцев на когнитивные функции 42 412 пациентов с АГ. Согласно опубликованным результатам исследования по Среднему Востоку и России, на фоне курса терапии эпросартаном в течение 6 месяцев наблюдалось улучшение показателей когнитивных функций, оцениваемых по краткой шкале оценки психического статуса, на 1 и 1,76 балла соответственно, что соотносилось со статистически значимым снижением систолического и диастолического АД (32,1 и 14,6 на Среднем Востоке и 22,05 и 12,11 мм рт.ст. по России соответственно) [28, 34].
В настоящее время предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют определенные преимущества перед другими классами антигипертензивных средств в отношении предупреждения развития и прогрессирования когнитивных нарушений как сосудистого, так и нейродегенеративного характера у пациентов с АГ [23, 24, 30, 40]. Li N. и соавт. на протяжении 4 лет изучали когнитивные функции 819 491 мужчины старше 65 лет с кардиоваскулярными заболеваниями, все пациенты были разделены на три группы – получавшие антигипертензивную терапию, основанную на приеме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, ингибитора АПФ лизиноприла и других кардиологических препаратов. В группе, принимавшей блокаторы рецепторов к АТ-II, было отмечено статистически значимое снижение частоты развития болезни Альцгеймера и темпа прогрессирования этого заболевания по сравнению с другими антигипертензивными препаратами [24]. Подобные результаты применения блокаторов рецепторов к АТ II 1-го типа связаны, вероятно, не только с прямым эффектом от снижения АД, но и с более эффективной профилактикой ишемического инсульта, возможным антиишемическим и нейропротективным действием, замедляющим прогрессирование поражения белого вещества головного мозга [23, 24, 30].
Таким образом, рациональная антигипертензивная терапия является доказанным и эффективным методом профилактики развития и прогрессирования когнитивных нарушений не только сосудистого, но и нейродегенеративного характера.
Хорошо изучена роль антигипертензивной терапии и как одного из самых перспективных направлений первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта и когнитивных нарушений, связанных с инсультом. Активно изучается роль новых современных препаратов, одной из самых перспективных групп антигипертензивных препаратов являются блокаторы рецепторов ангиотензина II. Необходимым условием успешности антигипертензивной терапии является регулярный прием антигипертензивных препаратов и постоянный контроль АД.
Список литературы
1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. – М., 1997.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 4-я редакция // Системные гипертензии. – 2010; 3: 5–26.
3. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Методическое пособие для врачей. – М., 2005.
4. Киландер Л., Ниман Н., Боберг М. и др. Взаимосвязь артериальной гипертензии с когнитивными нарушениями: Результаты 20–летнего наблюдения 999 пациентов. // Обзоры клинической кардиологии. 2005. – №2. – С. 37–49.
5. Старчина Ю.А. Ранняя диагностика и лечение когнитивных расстройств у пациентов с артериальной гипертензией. Автореф. дис. .. . канд. мед. наук. – М., 2006.
6. Суслина З.А., Фонякин А.В., Гераскина Л.А. и др. Практическая кардионеврология. М.: ИМА-ПРЕСС, 2010. – 304 с.
7. Шальнова С., Кукушкин С., Маношкина Е. и др. Артериальная гипертензия и приверженность терапии // Врач. – 2009; 12: 39–42.
8. Яхно Н.Н., Левин О.С., Дамулин И.В. Сопоставление клинических и МРТ-данных при дисциркуляторной энцефалопатии. Сообщение 2: когнитивные нарушения // Неврол. журн. – 2001; 6 (3): 10–9.
9. Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике // Неврол. журн. 2006; Прил. 1: 4–12.
10. Сacciatore F., Abete P., Ferrara N.et al. The role of blood pressure in cognitive impairment in an elderly population. // J. of Hypertension 2002. – Vol. 15. – P. 0135–0142.
11. Cerebrovascular disease, cognitive impairment and dementia. Secon edition of Cerebrovascular disease and dementia. O'Brien J, Ames D, Gustafson L et al. (eds). Martin Dunitz, 2004.
12. Chalmers J, MacMahon S, Anderson C et al. Clinician’s manual on blood pressure and stroke prevention. 2-d ed. London, 2000; 129.
13. de la Sierra A. Effects of eprosartan on target organ protection //Vascular Health and Risk Management 2006; 2: 79–85.
14. Dufouil C, Chalmers J, Coskun O. Effects of blood pressure lowering of cerebral white matter hyperintensities in patients with stroke: the PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) Magnetic Resonance Imaging Substudy. Circulation. – 2005; 112 (11): 1644–50.
15. Elias P.K., D’Agostino R.B., Elias M.F., Wolf P.A. Blood pressure, hypertension, and age as risk factors for poor cognitive performance // Exp. Aging. Res.–1995. – Vol. 21.–P. 393–417.
16. Elkins J.S., Yaffe K., Cauley J.A. et al. Pre–existing hypertension and the impact of stroke on cognitive function // Ann Neurol. – 2005. – Vol. 58. – P. 68–74.
17. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc Dis. 2008; 25:457-507.
18. Farmer JA, Torre-Amione G. The renin-angiotensin system as a risk factor for coronary artery disease. Curr Atheroscler Rep 2001; 3: 117–24.
19. Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial // Lancet. –1998; 352: 1347–51.
20. Furie K. L., Kasner S. E., Adams R. J. et al. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association / American Stroke Association // Stroke. 2011;42:227-276.
21. Launer L.J., Masaki K., Petrovitch H., Foley D., Havlik R.J. The assotiation between midlife blood pressure levels and late–life cognitive function. The Honolulu–Asia Aging Study // JAMA. – 1995. Vol. 274. – P.1846–1851.
22. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. Et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. // Lancet. 2002; 360: 1903–1913.
23. Li J., Culman J., Hörtnagl H. et al. Angiotensin AT 2 receptor protects against cerebral ishemia-induced neuronal injury//The FASEB Journal.-2005.-Vol.19.-P.617-619.
24. Li N-C., Lee А., Whitmer R.A. et al Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis BMJ. 2010; 340: b5465.
25. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. PATS Collaborating Group. Chin Med J 1995; 108: 710–7.
26. Progress Collaborative Group. Еffects of blood pressure lowering with perindopril and indapamade therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease // Arch. Int. Med. – 2003;163: 1069–1075.
27. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts // Lancet. 1995; 346: 1647–1653.
28. Radaideh G.A., Choueiry P., Ismail A. Eprosartan-based hypertension therapy, systolic arterial blood pressure and cognitive function: analysis of Middle East data from the OSCAR study. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:491-5. Epub 2011 Aug 1.
29. Rothwell P.M., Howard S.C., Spence J.D., for the Carotide Endarterectomy Trialist`s Collaboration. Relationship between Blood Pressure and Stroke Risk in Patients With Symptomatic Carotid Occlusive Disease. // Stroke 2003; 34: 2583-2592.
30. Saavedra J.M., Benicky J., Zhou J. Mechanisms of the Anti-Ischemic Effect of Angiotensin II AT( 1 )Receptor Antagonists in the Brain//Cell. Mol. Neurobiol.-2006.- Oct-Nov;26(7-8):1099-111.
31. Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577–617.
32. Schrader J, Kulschewski A, Dendorfer A. Inhibition of the renin-angiotensin system and the prevention of stroke. //Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7:25-37.
33. Schrader J, Luders S, Kulschewski A et al. Mortality and morbidity after stroke, Eprosartan compared with Nitrendipine for secondary prevention. Principal results of a prospective randomised controlled study (MOSES). Stroke 2005; 36: 1218–26.
34. Shlyakhto E. Observational Study on Cognitive function And systolic blood pressure Reduction (OSCAR): preliminary analysis of 6-month data from > 10,000 patients and review of the literature. Curr Med Res Opin. 2007 Nov;23 Suppl 5:S13-8.
35. Singh–Manoux A, Marmot M. High blood pressure was associated with cognitive function in middle–age in the Whitehall II study//J. Clin. Epidemiol.–2005.– Vol. 58.– P.1308–1315.
36. Starr J.M., Whalley L.J., Inch S., Shering P.A. Blood pressure and cognitive functions in healthy old people// J.Am.Geriatr. Soc.–1993. Vol. 41.–P.153–156.
37. Svensson P., de Faire U., Sleight P et al. Comparative effects of ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE Substudy.// Hypertension. 2001; 38: e28–e32.
38. Trenkwalder P. The Study on Cоgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – recent analyses // J Hypertens Suppl. –2006; 24 (1): 107–14.
39. Vasan R.S., Beiser A, et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: The Framingham Heart Stud //. JAMA. 2002; 287:1003–1010.
40. Wilms H., Rosenstiel P., Unger T. et al. Neuroprotection with angiotensin receptor antagonists: a review of the evidence and potential mechanisms//Am. J. Cardiovasc. Drugs.- 2005.-Vol.5(4).-P.245-253.
41. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients: the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. // N Engl J Med. 2000; 342: 145–153
