Автор - Кирилл Песков,
основатель научно-консалтинговой компании M&S Decisions, руководитель Центра математического моделирования в разработке лекарств МГМУ им.Сеченова
Прекращение глобальными фармкомпаниями клинических испытаний новых лекарств на группах российских пациентов может привести к невозможности регистрации перспективных западных разработок в нашей стране. При этом Россия пока не может заполнить эту нишу за счет внутренних резервов — на данном этапе не хватает технологий, необходимых для полноценного достижения научно-производственного суверенитета. И прежде всего речь идет о технологических платформах, без которых невозможна разработка новых оригинальных препаратов.
Суть проблемы
За последние двадцать лет мировая фармацевтика очень сильно изменилась. В конце ХХ века у нас, по сути, были только малые молекулы и рекомбинантные белки-пептиды. Инсулин — классический пример. Сейчас все более активно внедряются новые типы лекарственных препаратов: биспецифические антитела, малые интерферирующие РНК, адаптивная клеточная и генная терапия.
Открытия в разработке лекарств можно разделить на две условные группы: «новая биология» и «новая фармакология». В первом случае мы открываем тот или иной новый биологический эффект, например находим оригинальную мишень. Во втором случае придумываем новую форму лекарственного соединения. Первый тип открытий, «новую биологию», практически нельзя предсказать. Регулярно открывать новую панацею — не мифическую, а настоящую — невозможно. Такие открытия, как успешное внедрение ингибиторов контрольных точек в иммуноонкологии (за что Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё в 2018 году получили Нобелевскую премию), случаются раз в двадцать-тридцать лет, не чаще.
Другое дело «новая фармакология», когда мы просто расширяем возможности фармакологического воздействия, в том числе с уже существующими мишенями. Так, компания Moderna на основе своей молекулярно-биологической платформы в пандемию сумела быстро сделать высокоэффективную вакцину. Это дало ей возможность полностью перестроить свой пайплайн (портфель разработок), и теперь у нее в разработке десятки различных вакцин, сделанных на собственной технологической платформе.
Парадоксально, но если посмотреть на пайплайны первой двадцатки глобальных фармкомпаний, то можно увидеть, что на первых фазах клинических исследований доминируют проекты с «новой фармакологией», тогда как малых молекул и традиционных биопрепаратов в старте клинических программ в 2021 году буквально единицы. Это говорит об уникальной трансформации, переживаемой фармацевтикой.
К сожалению, эта эволюция во многом проходит мимо России, поскольку в нашей стране фокус делается преимущественно на производстве дженериков, а не оригинальных препаратов. Это огромная проблема, которая существенно тормозит развитие отрасли. Впрочем, еще не поздно определить, какие технологические платформы будут наиболее востребованы в ближайшие 3–5 лет и что нужно создать в нашей стране, чтобы мы могли в автономном режиме разрабатывать и выпускать новые лекарства.
Биопрепараты нового поколения
Как правило, лекарственный препарат связывается исключительно с одной мишенью в организме. Но при наличии современной и грамотной молекулярно-биологической лаборатории можно создавать конструкции, которые специфичны к двум-трем мишеням одновременно: современные биопрепараты собирают, как конструктор LEGO, из блоков с заранее известными свойствами. Возможности для разработчиков тут невероятные: многие клинические эффекты удается просчитать еще до создания молекулы, тем самым существенно повысив вероятность успешной разработки.
На данный момент подобные биопрепараты наиболее востребованы в онкологии и гематологии. Одно из первых таких лекарств — Блинатумомаб. Это биспецифическое антитело, специальный модифицированный белок, связывающий злокачественные В-клетки (в лимфомах, например) с активными Т-лимфоцитами, что приводит к нацеленному уничтожению раковых клеток в плазме крови или лимфатических органах. Терапия сложно применимая, с большим количеством побочных эффектов, но она реально работает. Интересно, но подобный проект сейчас есть и у российской компании «Генериум».
Другая сфера, где биспецифики способны помочь, — это увеличение количества ответов пациентов на иммунотерапию. Существуют действующие иммунотерапии — ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, которые являются ингибиторами иммунных контрольных точек. Ведется много дискуссий о том, работают или нет иммунотерапевтические препараты, но они прекращаются ровно в тот момент, когда вы видите клинические данные. Люди с терминальным раком — те, у кого прогноз жизни максимум несколько месяцев, — в результате их применения могут получить шанс перевести заболевание в хроническую форму. К сожалению, проблема в том, что лишь небольшой процент пациентов отвечает на лечение. Даже в самых иммуноактивных опухолях возможность ответа не превышает 20%. Повысить этот процент как раз и помогают биспецифические антитела, одновременно таргетирующие несколько разных иммунных молекул.
Другой пример — так называемые t-cell engager, «привлекатели Т-клеток», биспецифические антитела, у которых одна часть связывается с активными лимфоцитами, другая — с опухолевыми антигенами. Добавление ингибиторов иммунных контрольных точек может увеличить количество пациентов, успешно отвечающих на терапию за счет эффекта синергии. Считается, что новые комбинаторные терапии позволят настолько расширить терапевтический арсенал онкологов, что это приведет к персонализации лечения рака. За счет многообразия вариантов станет возможным подбирать для каждого пациента терапию, лучше всего учитывающую индивидуальные особенности опухоли.
В пайплайнах глобальных фармацевтических компаний сейчас настоящий бум подобных проектов – их десятки, и не только в онкологических нозологиях. В офтальмологии, например, биспецифики тестируются для лечения разных форм возрастного расслоения сетчатки. На поздних стадиях клинических исследований есть проекты в области неврологии и воспалительных заболеваний.
Направленная доставка лекарств
Новые технологические платформы особенно актуальны в онкологии, где сильнодействующую химиотерапию, опасную для организма, необходимо доставить непосредственно в опухоль. Стоит сказать, что онкология вообще правит инновациями в фармацевтике, хотя первого успешного применения подобной терапии пришлось ждать почти два десятилетия: несколько лет назад на рынок вышли так называемые ADC (Antibody-Drug Conjugates), иммуноконьюгатные антитела. Это химерные антитела, специфичные к определенным антигенам, синтезирующимся преимущественно на опухолевых клетках. Как это работает? К антителу специальным линкером «пришивается» сильнодействующая химиотерапия или радиоактивная метка. Антитело доходит до опухоли и там залипает за счет связывания с белком-мишенью. Линкер разрушается, и яд начинает локально уничтожать пораженные клетки. Самостоятельно такую химиотерапию проводить нельзя, потому что она слишком токсична для организма. Соответственно, терапевтическое окно — диапазон эффективных, но при этом безопасных доз препарата — слишком узко для системного применения. Но если химиотерапия работает только там, где нужно, в опухоли, эта технология чрезвычайно эффективна. Интересно, что у нескольких глобальных фармкомпаний уже появляются подобные проекты не только в онкологии. Например, для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Это говорит о потенциале масштабирования данной технологической платформы, что может вернуть к жизни множество перспективных препаратов, не применяющихся из-за узости их терапевтического окна.
Малые интерферирующие РНК
Как происходит синтез белков, то есть большинства активных биомолекул в организме? Есть код ДНК, за счет транскрипции происходит перевод кода на РНК-носитель, далее трансляционные комплексы считывают информацию с одноцепочечной РНК-нити и одновременно синтезируют новый белок из единичных аминокислот. В последние годы молекулярные биологи научились делать малые интерферирующие РНК, комплементарные тем участкам, с которых идет считывание информационного кода. Если две нуклеотидные цепи комплементарны, они связываются — и процесс трансляции блокируется, то есть за счет интерферирующих РНК можно организовать так называемый «фармакологический нокаут» — временную остановку экспрессии практически любого гена за счет фармакологического агента. Пока такая молекула присутствует в организме, в нем не будет синтезироваться белок, отвечающий за ту или иную патологию.
Эта технология сейчас очень активно используется многими фармкомпаниями. Например, в апреле 2022 г. зарегистрирован препарат инклисиран для больных дислипидемией. Сейчас основная терапия для снижения холестерина в крови — статины. Однако часть пациентов резистентна и не реагирует на них. Для таких людей существуют другие терапии при помощи антител. Но антитела — это, во-первых, дорого. Во-вторых, это чаще всего внутривенное введение препарата, что создает дополнительные трудности для пациентов. А с учетом того, что дислипидемия — широко распространенное заболевание, хотелось бы, чтобы препарат было проще использовать. И здесь малые интерферирующие РНК дают много преимуществ. Их можно один раз ввести внутримышечно — и дальше у пациента несколько месяцев не синтезируется регуляторный белок PCSK-9, отвечающий за накопление плохого холестерина.
Кроме того, эта технология работает на пациентах с различными заболеваниями печени, где малые интерферирующие РНК хорошо накапливаются. Наиболее показательный с этой точки зрения диагноз — неалкогольная жировая болезнь печени, форма цирроза, при которой печень разрушается без воздействия алкоголя и для которой до сих пор нет эффективных методов лечения.
Генномодифицированные клетки
Клеточная терапия, например аллогенная трансплантация костного мозга, давно стала стандартом лечения ряда заболеваний. Однако развитие методов направленного редактирования генома, таких как системы CRISPR-Cas, способствовало перевороту в этой области и позволило создавать клетки, несущие на себе практически любые молекулы, например химерные Т-рецепторы, специфичные к ключевым опухолевым антигенам. Сейчас CAR-T-проекты есть в пайплайне у всех ведущих фармкомпаний, а некоторые глобальные фармкомпании, такие как Takeda, прямо специализируются на подобных разработках.
В России существует несколько научных групп, ведущих передовые исследования в этом направлении. Как правило, это молекулярно-биологические лаборатории при крупных клиниках — центре имени Дмитрия Рогачева, институте им. Н. Н. Петрова и других. Но эти проекты пока не переходят на индустриальный уровень, так как отечественные фармкомпании не торопятся инвестировать в них, что существенно тормозит внедрение таких инноваций в клиническую практику и расширение доступных назначений.
Генная терапия
Пожалуй, единственным успешным примером развития отдельной технологической платформы в нашей стране можно считать проект компании «Биокад» в области генной терапии. Уже идут клинические исследования для определенных видов мышечной дистрофии, хочется верить, что компания не остановится на этом и начнет клиническую разработку в области гемофилии, где аналогичные западные разработки в последние годы также показали впечатляющие результаты.
