Консервативная терапия уратного литиаза. Обзор литературы

В.А. МАЛХАСЯН, к.м.н., И.В. СЕМЕНЯКИН, д.м.н., В.Ю. ИВАНОВ, А.С. ПОПОВА, Московский государственный медико-стоматологический университет

К факторам риска уратного нефролитиаза относят гиперурикемию, гиперурикозурию, низкий объем и рН мочи. Для устранения основного фактора риска МКБ -- сниженного рН мочи -- используют различные цитратные препараты. Цитратные смеси представляют собой соли сильных оснований в сочетании со слабыми кислотами, которые подщелачивают (нейтрализуют) рН мочи, при этом компонент кислоты метаболизируется. При выявлении у пациентов гиперурикемии, образование мочевой кислоты можно снизить путем применения ингибиторов ксантиноксидазы, механизм действия которых заключается в угнетении ксантиноксидазы -- фермента, катализирующего превращение гипоксантина в ксантин и ксантина в мочевую кислоту, являющуюся конечным продуктом пуринового обмена у человека. Литературные данные подтверждают эффективность  применения цитратных смесей и ингибиторов ксантиноксидазы для лечения больных с уратным нефролитиазом.

 
Уратные камни составляют 10–20% всех мочевых камней, 79%  всех уратных камней диагностируются у мужчин, пик выявляемости приходится на возраст 60--65 лет [1]. В чистом виде уратные камни являются рентгеннегативными и представляют проблему в отношении их визуализации. Однако применение компьютерной томографии позволяет визуализировать уратные камни практически во всех случаях. Federle и соавт. на выборке из 9 пациентов, одни из первых, описали уратные камни как образования плотностью 300--400 (HU), другие образования (сгустки, опухоли) имеют значительно более низкую плотность при компьютерной томографии [2]. В 1984 г. Resnick и соавт. показали, что уменьшение размеров камней почки при его медикаментозном хемолизе может быть зафиксировано при помощи компьютерной томографии [3]. Nakada и соавт. опубликовали результаты исследования по определению химического состава камней на основании их плотности. Анализ 17 удаленных или отошедших уратных камней показал, что их средняя плотность составила 344 ± 152 HU, в то время как плотность 82 оксалатных камней составила 652  ± 490 HU (P < 0?017) [4]. Также было обнаружено, что отношение плотности камня к его размеру в миллиметрах >80 характерно для кальцийсодержащих камней, а соотношение < 80 более характерно для уратных камней.

Медикаментозная терапия уратных камней, направленная на повышение суточного диуреза и нейтрализацию мочи, основана на основных физико-химических свойствах мочевой кислоты. Наиболее значимым фактором камнеобразования является pH мочи. Мочевая кислота является слабой кислотой с величиной pH приблизительно равной 5,4. В условиях in vitro, при таком уровне pH около половины мочевой кислоты существует в плохорастворимой недиссоциированной форме, а другая половина в растворимой ионизированной форме. По мере увеличения pH возрастает и ее растворимость. При уровне pH в 5,0 растворимость составляет приблизительно 1 ммоль/л, а при уровне pH 7,0 она увеличивается до 12 ммоль/л. Таким образом, ощелачивание мочи позволяет уменьшить рост камня, снизить вероятность рецидива камнеобразования и содействовать его растворению.

Вторым фактором является объём мочи. В зависимости от диеты и метаболических факторов верхний предел суточной экскреции мочевой кислоты в норме составляет 4,7 ммоль/сутки (800 мг/сутки), мочевая кислота при этом легко растворяется при значении рН = 7. Терапия уратных камней всегда включает диетотерапию (табл.).

В 1968 г. Gutman и Yu, ссылаясь на предшествующие когортные исследования, сообщили об успешном опыте, свидетельствующем об эффективности адекватной гидратации, использования ощелачивающих средств, контроля диеты и контроля над мочевой инфекцией в терапии уратных камней [10].

Pak и соавт. опубликовали опыт применения 30 мЭкв/сутки цитрата калия у 6 пациентов с «чистыми» уратными камнями (состоящими только из мочевой кислоты), и 12 пациентов со смешанными камнями, включающими в себя как мочевую кислоту, так и соли кальция [11]. Одиннадцать человек принимали только цитрат калия, шестеро сочетали терапию с приемом  аллопуринола, и один с гидрохлортиазидом. До начала лечения показатель рН мочи пациентов составлял 5,3 ± 0,31, через 4 месяца этот показатель вырос до значений 6,19 ± 0,65, а через год до 6,40 ± 0,59. Из этого следует, что показатель камнеобразования снизился с 1,20 ± 1,68 камни/пациент в год до 0,01 ± 0,04 камни/пациент в год (р < 0,01), в то время как при приеме цитрата калия показатель камнеобразования снизился с 1 года до 5,33 лет (в среднем 2,78 ± 1,34 года).

В своем исследовании Rodman и соавт. добавили дополнительный день приема ощелачивающих средств, увеличив дозировку цитрата калия до 50 мЭкв/сутки с последующим сочетанием его с бикарбонатом натрия при лечении 17 пациентов с повышенным содержанием солей мочевой кислоты в моче, рецидивирующей почечной коликой и эпизодами отхождения конкрементов [12]. Авторы сообщили, что если повышать рН мочи до значений 6--8 каждый второй день, это позволяет добиться  отсутствия рецидивов камнеобразования в течении 2,5 лет.

Sharma и Indudhara назначали пероральный прием гидрокарбоната натрия 23 пациентам без обструкции мочевыводящих путей для достижения рН мочи 6,5--7,0 [13]. Кроме того, пациентам было рекомендовано большее потребление жидкости и прием аллопуринола в случае выявления гиперурикемии или гиперурикозурии. Троим пациентам, было проведено хирургическое вмешательство. У большинства пациентов, наблюдались признаки растворения камней, а у 18 из них прием ощелачивающих средств позволил избежать рецидива камнеобразования в течение от 6 до 48 месяцев.

Moran и соавт. в своем исследовании показали, необходимость строгого соблюдения режима приема препарата и контроль уровня рН мочи самим пациентом. Это в сочетании с соблюдением диеты с низким содержанием пуринов и приемом обильного количества жидкости (1--2 л) позволило достигнуть полного растворения камней у 8 (73%) из 11 пациентов, с безуспешно проведенным ранее лечением. Трем пациентам была проведена литотрипсия, а у 10 из 11 пациентов в течение 6-24 месяцев не наблюдалось рецидива камнеобразования. [14]

Доза ощелачивающего вещества, необходимая для повышения рН до 6 варьирует в зависимости от каждого конкретного пациента и чаще всего зависит от пищевого рациона. Пациентам с хронической потерей бикарбонатов, не связанной с болезнями почек (хроническая диарея, илеостома), требуется более высокие дозы. Обычно суточная доза бикарбоната или цитрата необходимая для растворения камня составляет 1 мЭкв/кг массы тела; однако они могут быть эффективны и в меньших дозах для временного повышения рН при профилактике камнеобразования.

Ранее было выдвинуто предположение, что соли калия (бикарбонаты или цитраты) предпочтительнее натриевых солей, т.к. применение натрия может способствовать экскреции кальция и образованию оксалатных камней. Эта теория не нашла подтверждения в крупных контролируемых исследованиях, однако существуют отдельные сообщения свидетельствующие о формировании оксалатных камней при такой терапии [11, 13]. Соли калия могут быть противопоказаны пациентам склонным к гиперкалиемии (например, при почечной недостаточности), а соли натрия в случаях, когда пациенту показано ограничение физической нагрузки (например, при сердечной недостаточности).

Mohammad Nawaz и соавт. опубликовали данные о консервативном лечении 107 камней у 67 пациентов [15]. Поддерживая рН мочи в пределах значений 6,2--6,8 при помощи цитрата натрия, авторы сообщили, что 93 камня (86,9%) были успешно растворены, 6 камней (5,6%) отошли самостоятельно в течение 1 года, а 8 камней (7,5%) были удалены хирургическим путем. У пяти пациентов (7,5%) наблюдался рецидив камнеобразования в течение 3 лет.

Trinchieri и соавт. опубликовали свой опыт консервативной терапии 8 пациентов с рентгеннегативными камнями [16].  Исследование было разделено на 2 периода по 6 недель каждый: в течение первого периода пациентам было предложено ежедневно выпивать жидкость в объеме 1500 мл, а в течение второго к приему жидкости добавили  прием цитрата калия в дозе 40 мЭкв/день и бикарбоната калия в дозе 20 мЭкв/день. Эффект от терапии оценивался после каждого периода при  помощи УЗИ. Как показали результаты исследования, после первого периода лечения улучшения не наблюдалось ни у одного из испытуемых. После второго периода было отмечено растворение камней у троих пациентов. У оставшихся пятерых отмечалось частичное растворение камней. У двоих из них полное растворение было достигнуто на 4-й и 6-й месяцы соответственно после продления терапии. Значения объема мочи были неизменны на протяжении всего исследования. При этом значение рН мочи было более высоким во время второго периода лечения (утром 6,60 ± 1,06 vs 5,53 ± 0,51, p = 0,030; днем 6,53 ±0,70 vs 5,63 ± 0,41, p = 0,007; ночью 6.57 ± 0,51 vs 5,98 ± 0,80, p = 0,092). Переносимость препаратов была хорошей и прерывания лечения не требовалось.

Moran и соавт. опубликовали результаты терапии 11 пациентов после одной или нескольких неудачных попыток хирургического лечения уратных камней [17]. Согласно результатам, у четверых из восьми пациентов были обнаружены двусторонние камни почек. 67% пациентов имели одиночные правосторонние камни.  Четыре пациента заявили, что им была прописана консервативная терапия, однако сами пациенты ее не соблюдали,  другие 4 пациента сообщили, что им никогда не прописывалась консервативная терапия оставшиеся, а 3 других пациента принимали прописанную терапию нерегулярно. Всем пациентам было рекомендовано самостоятельно устанавливать дозу препарата, для поддержания рН мочи в диапазоне 6,0-6,5 и вести при этом дневник. По результатам исследования только трем пациентам (27%) потребовалось последующее вмешательство в виде контактной литотрипсии. Авторы пришли к заключению, что при лечении вторичных пациентов с уратными камнями медикаментозная терапия является эффективным и надежным методом, способной избавить 73% пациентов от необходимости хирургического вмешательства.

Эффективность консервативной терапии уратных камней была показана и в ряде отечественных исследований.

Так С.Н. Калининой и соавт. опубликованы результаты лечения 24 пациентов с уратными камнями [18]. У 14 пациентов было выявлено нарушение оттока мочи из почек с расширением чашечнолоханочной системы и мочеточника, в связи с чем им была произведена установка катетера-стента. Четырем пациентам из-за отсутствия эффекта от литолической терапии была выполнена  ДЛТ. У 10 пациентов конкременты мочеточников не нарушали пассаж мочи по верхним мочевым путям и им сразу же была назначена литолитическая терапия Блемареном. Препарат растворяет и предупреждает образование мочекислых камней за счет ощелачивания мочи до значений рН 6,6 - 6,8.

При обследовании, проведенном спустя месяц после лечения Блемареном, у всех пациентов в исследовании было отмечено полное или частичное растворение камней в мочеточниках. Суточный диурез в обеих группах оставался в пределах от 1,5 до 2,0 литров. У 14 (58,3 %) пациентов уратным нефролитиазом при контрольном обследовании было констатировано полное растворение камней; особенно высокая эффективность цитратной терапии отмечена в группе с камнями мочеточников без нарушения пассажа мочи из почек и без дренирования ВМП. У 10 (41,7 %) пациентов размеры конкрементов уменьшились, в т.ч. за счет частичного нисходящего литолиза.

В работе П.В. Глыбочко и соавт. были представлены результаты консервативной цитратной терапии Блемареном 35 пациентов при уратных камнях мочеточников [19]. В подавляющем числе 31 (88%) наблюдения в связи с нарушением пассажа мочи по верхним мочевым путям до начала лечения устанавливался мочеточниковый стент для восстановления адекватного оттока мочи. Цитратная терапия позволила добиться полного растворения конкрементов в течение 2 месяцев у 25 (72%) пациентов. Еще у 14% пациентов удалось добиться уменьшения размеров камней. Только в отношении 14% пациентов с уратными камнями мочеточников литолиз оказался неэффективным.

Также в лечении уратных камней применяются препараты, ингибирующие ксантиноксидазу, благодаря чему затрудняется превращение пуринов в ксантины а затем в мочевую кислоту [20]. Начиная с 1964 г. было много сообщений о профилактике уролитиаза при применении аллопуринола, но ни одно из них не было подкреплено проспективными рандомизированными исследованиями.

De Vries и соавт. показали, что применение аллопуринола в дозе 300--500 мг/сут в сочетании с обильным потреблением жидкости эффективно для предотвращения формирования уратных камней [21]. При этом ощелачивание не проводилось, а рН мочи составлял 4,8--5,4.  В течение 1 года у 5 из 7 пациентов не наблюдалось образование камней (а у двоих развились побочные эффекты). Одному пациенту с множественными камнями была проведена такая же терапия с дополнительным ощелачиванием мочи, что привело к растворению камня в течение 15 месяцев.

Blechman и соавт. сообщили о уменьшении конкрементов у трёх из четырёх пациентов, в то время как у четвёртого пациента сохранялись оксалатные и уратные камни, а также высокий уровень мочевой кислоты в плазме, не смотря на ежедневный прием 800 мг аллопуринола [22]. Исследователи предположили, что прием аллопуринола позволяет избежать необходимости соблюдения диеты с низким содержанием пуринов.

Anderson и соавт. сообщили, что ни у одного из 12 пациентов страдающих подагрой, с частыми эпизодами почечной колики и отхождением конкрементов, в течение последующих 2-28 месяцев не было отмечено отхождения конкрементов после 2-х недельного курса терапии аллопуринолом в дозе 200--800 мг [20].

Gutman и Yu в 1964 г. исследовали 108 человек с уратным литиазом (84 пациента с первичной подагрой, 8 с неопластическими процессами, 16 с идиопатической гипоурикозурией или гиперурикозурией), рефрактерных к традиционной терапии (соблюдение диеты, прием жидкостей, ощелачивание мочи). Авторы сообщили, что эпизоды почечной колики и отхождения конкрементов прекратились у всех кроме 10 пациентов, из которых у 5 наблюдались смешанные уратные камни в сочетании с мочевой инфекцией, а у остальных 5 пациентов имела место неадекватное дозирование препарата или прекращение его приема из-за рефрактерности к терапии [10].

Заключение

Литературные данные подтверждают эффективность консервативной терапии уратного литиаза как с целью хемолиза так и с целью метафилактики камнеобразования. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что перед началом хемолитической терапии в случае наличия обструкции верхних мочевых путей последняя должна быть устранена при помощи дренирования. В виду малой инвазивности консервативной терапии ее целесообразно рассматривать  в качестве метода первой линии при лечении уратных камней. К сожалению, современная литература содержит недостаточное количество крупных, рандомизированных исследований на эту тему. В этой связи проведение детальных рандомизированных, контролируемых исследований, с целью доказательства эффективности, безопасности и формулирования более четких показаний консервативной терапии уратного литиаза  представляется особенно актуальным.

Литература

1.    Baker P.W., Coyle P., Bais R. и соавт. Influence of season, age, and sex on renal stone formation in South Australia. Med. J. Aust. 1993; 159: 390-392.
2.    Federle M.P., McAninch J.W., Kaiser J.A. и соавт. Computed tomography of urinary calculi. AJR Am. J. Roentgenol. 1981; 136: 255-258.
3.    Resnick M.I., Kursh E.D., Cohen A.M. Use of computerized tomography in the delineation of uric acid calculi. J. Urol. 1984; 131: 9–10.
4.    Nakada S.Y., Hoff D.G., Attai S. и соавт. Determination of stone composition by noncontrast spiral computed tomography in the clinical setting. Urology. 2000; 55: 816–819.
5.    Honda M., Yamamoto K., Momohara C. и соавт. Oral chemolysis of uric acid stones. Hinyokika Kiyo. 2003; 49(6):307-310.
6.    Chugtai M.N., Khan F.A., Kaleem M. и соавт. Management of uric acid stone. J. Pak. Med. Assoc. 1992; 42(7):153-155.
7.    Rodman J.S. Intermittent versus continuous alkaline therapy for uric acid stones and ureteral stones of uncertain composition. Urology. 2002; 60(3):378-382.
8.    Becker A. Uric acid stones. Nephrology. 2007; 12: 21-25.
9.    Weirich W., Frohneberg D., Ackermann D. и соавт. Practical experiences with antegrade local chemolysis of struvite/apatite, uric acid and cystine calculi in the kidney. Urologe A. 1984; 23(2):95-98.
10.    Gutman A.B, Yu T.F. Uric acid nephrolithiasis. Am. J. Med. 1968; 45: 756–779.
11.    Pak C.Y., Sakhaee K., Fuller C. Successful management of uric acid nephrolithiasis with potassium citrate. Kidney Int. 1986; 30: 422–428.
12.    Rodman J.S. Prophylaxis of uric acid stones with alternate day doses of alkaline potassium salts. J. Urol. 1991; 145: 97–99.
13.    Sharma S.K, Indudhara R. Chemodissolution of urinary uric acid stones by alkali therapy. Urol. Int. 1992; 48: 81–86.
14.    Moran M.E., Abrahams H.M., Burday D.E. и соавт. Utility of oral dissolution therapy in the management of referred patients with secondarily treated uric acid stones. Urology. 2002; 59: 206–210.
15.    Mohammad N.C., Farakh A.K., Mohammad K. и соавт. Management of uric acid stone.  J. Pak. Med. Assoc. 1992; 153-155.
16.    Trinchieri A., Esposito N., Castelnuovo C. Dissolution of radiolucent renal stones by oral alkalinization with potassium citrate/potassium bicarbonate. Arch. Ital. Urol. Androl. 2009; 81(3):188-191.
17.    Moran M.E., Abrahams H.M., Burday D.E. и соавт. Utility of oral dissolution therapy in the management of referred patients with secondarily treated uric acid stones. Urology. 2002; 59(2):206-210.
18.    Калинина С. Н., Кореньков Д.Г., Мелконян А.Б.   Опыт применения цитратной смеси Блемарен у больных с камнями мочеточников. Клиническая нефрология. - 2013. - № 5. - С. 30-32.
19.    Глыбочко П.В., Аляев Ю.Г., Рапопорт Л.М. и др. Современная консервативная (цитратная) терапия при уратных камнях мочеточников. Урология. - 2014. - № 5. - С. 10-13.
20.    Anderson E.E., Rundles R.W., Silberman H.R. и соавт. Allopurinol control of hyperuricosuria: A new concept in the prevention of uric acid stones. J. Urol. 1967; 97: 344–347.
21.    De Vries A., Frank M., Liberman U.A. и соавт. Allopurinol in the prophylaxis of uric acid stones. Ann. Rheum. Dis. 1966; 25: 691–693.
22.    Blechman W.J., Rosenberg D.G., Hilf P. Use of allopurinol in gout, hyperuricemia and uric acid lithiasis. South. Med. J. 1967; 60:215–218.

Источник: Медицинский совет, № 4, 2015