В.В. КУЛАБУХОВ, к.м.н., доцент, А.Н. КУДРЯВЦЕВ, А.Г. ЧИЖОВ, Институт хирургии им. А.В. Вишневского Минздрава России, Москва
Отделения интенсивной терапии в настоящее время могут рассматриваться как зона высокого риска развития нозокомиальных инфекций. Грамположительная микрофлора, особенно в специализированных хирургических отделениях, может играть одну из ведущих ролей в развитие инфекционных осложнений данной группы, определяющих степень тяжести состояния пациентов, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии и внутрибольничную летальность [13].
ВВЕДЕНИЕ
Золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) второй по значимости возбудитель, ответственный за инфекционные осложнения, связанные с фактом оказания медицинской помощи. Данный возбудитель ассоциируется с 30% случаев инфекции в зоне хирургического вмешательства, выделяется у 24% больных с вентилятор-ассоциированной пневмонией [7]. По данным мультицентрового исследования OASIS (2011 г.), в северной и центральной Италии 44% случаев бактериемии ассоциировались с грамположительной флорой, из них 35,8% с различными штаммами золотистого стафилококка [12]. Наибольшим клиническим значением обладают штаммы S.aureus, обладающие лекарственной устойчивостью к полусинтетическим пенициллинам (MRSA). Они выделяются в 49--65% всех случаев всех нозокомиальных стафилококковых инфекций. По данным на 2007 г., в США было зарегистрировано 94 360 случаев инфекций, ассоциированных с MRSA. В течение года наблюдения было зафиксировано 18 650 смертей, определенных данным инфекционным осложнением [10]. В отношении форм локализации инфекционного заболевания, вызванного MRSA, наиболее часто наблюдают нозокомиальную пневмонию (34%), инфекцию мягких тканей (27%) и инфекцию кровотока (18%) [8]. В случае развития инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения, по данным С.В. Яковлева, 2013, S.аureus является наиболее частым возбудителем -- до 40,4% случаев, у 61,7% больных выделяются MRSA-штаммы [2].
Золотистый стафилококк, в т. ч. штаммы MRSA, могут бессимптомно колонизировать кожные покровы как больных, в случае обращения их за медицинской помощью, так и медицинского персонала, эту помощь осуществляющего. Наиболее важными локусами человеческого тела в отношении колонизации золотистым стафилококком являются кожные покровы и слизистые преддверия носовой полости, кожа аксиллярных впадин и промежности. Период колонизации MRSA может протекать достаточно долгое время, в среднем 56 дней, до момента развития инфекции [8]. В этот период человек, колонизированный MRSA, может представлять серьезную эпидемиологическую опасность, распространяя метициллин-резистентные штаммы S.aureus в окружающей среде. По данным S.S. Huang, 2011 [8], у 24% пациентов, перенесших инфекционное заболевание, связанное с MRSA, в течение года наблюдения отмечался рецидив инфекции, причем у половины заболевших в первые три месяца после выписки. Особого внимания требуют приводимые данные о летальности пациентов с идентифицированной MRSA колонизацией. Авторы указывают, что в течение одного года после обнаружения MRSA умерли 46% больных этой группы. Более чем одна треть всех смертельных случаев (35%, 94 из 269 пациентов) была обусловлена непосредственно MRSA-инфекцией. Примечательно, что четкой зависимости летальности от длительности периода MRSA-колонизации найдено не было, как не была обнаружена и связь со сроками госпитализации у этих больных.
Также необходимо отметить, что контактный механизм распространения MRSA является основным в условиях стационаров. Он реализуется как непосредственно при прямых контактах между больным или носителем и восприимчивым человеком, так и контактно-бытовым путем, через загрязнение предметов окружающей среды. В редких случаях возможна передача инфекции гемоконтактным путем через контаминированное медицинское оборудование при проведении лечебно-диагностических манипуляций. Факты развития устойчивости к полусинтетическим пенициллинам в течение времени носительства S.aureus очень редки.
Подобные особенности MRSA-инфекции объясняют повышенное внимание к этой проблеме большого числа клиницистов. Это приводит к созданию программ по предотвращению распространения метициллин-резистентных штаммов S.aureus в лечебно-профилактических учреждениях и в «домашних очагах», где происходит оказание регулярной медицинской помощи больным в амбулаторных условиях или куда выписывается пациент, колонизированный MRSA. Основой данных программ являются профилактические меры, направленные на блокирование путей передачи MRSA. Базовые мероприятия данных программ не являются MRSA-специфичными и направлены на эффективное предотвращение всех форм нозокомиальных инфекций. В отношении узконаправленных мероприятий необходимо выделить раннее распознавание и изоляцию носителей MRSA, деколонизационные стратегии, мотивацию настороженности персонала в отношении MRSA-инфекции, совершенствование микробиологической диагностики, эпидемиологическое наблюдение за носителями MRSA и т. д. Особо следует обратить внимание на раннюю этиотропную терапию в случае развития острой формы MRSA-инфекции. С учетом вышеизложенных обстоятельств к ее задачам следует отнести и эффективную эрадикацию возбудителя из организма больного, предотвращающую формирование MRSA-носительства у реконвалесцентов.
В последние годы в качестве основного этиотропного агента для лечения MRSA-инфекции, использовали ванкомицин [3]. Существенными особенностями применения данного антимикробного агента являются: преимущественно бактериостатическое действие (весьма низкая бактерицидная активность может быть достижима при применении высоких доз препарата), отсутствие активности в структурированных микробных сообществах, значительные трудности в подборе оптимальной дозы, плохая переносимость и высокий риск побочных реакций при достижении эффективных для терапии дозировок. Данные обстоятельства затрудняют эрадикацию MRSA при лечении ванкомицином [4], что гипотетически предполагает формирование носительства MRSA у перенесших инфекцию. Трудности в подборе оптимальных дозировок ванкомицина связаны с феноменом «ползущей» минимальной ингибирующей концентрации («creep» MIC). Сущность данного феномена состоит в том, что в ходе применения антибиотика в субоптимальных дозах чувствительность MRSA к нему уменьшается, что требует увеличения количества вводимого препарата. Известным фактом является и то, что при росте МИК ванкомицина для MRSA в интервале между 1 и 2 мкг/мл повышение дозировок препарата может привести к увеличению его концентрации в сыворотке крови более 20,8 мг/л. Это значительно усиливает нефротоксичные эффекты антибиотика [9]. Кроме того, M.N. Jeffers с сотрудниками (2007) отмечали: длительная терапия ванкомицином даже в умеренных концентрациях провоцирует развитие почечной дисфункции. Таким образом, реальность сегодняшнего дня заставляет включать реконвалесцентов MRSA-инфекции, получавших ванкомицин, в группу риска MRSA колонизации. Особенности же фармакодинамического профиля препарата, низкая безопасность и плохая переносимость его в эффективных клинических дозировках не позволяют использовать ванкомицин в оптимальной концентрации, способной предотвратить данный феномен.
Указанные выше обстоятельства определяют интерес клиницистов и исследователей к другим препаратам, обладающим активностью против MRSA. В настоящее время наибольшую распространенность получили линезолид, тигециклин и даптомицин. Из обозначенных ЛС бактерицидным эффектом в терапевтически доступных дозировках обладает только даптомицин. К преимуществам антибиотика относится способность проникать в структурированные микробные сообщества, такие как биопленки, создавать эффективную концентрацию в инфицированных тканях. Механизм антибактериального действия связан с нарушением целостности клеточной стенки бактерий, что приводит к их быстрой гибели. Скорость эрадикации MRSA зависит от применяемой дозы даптомицина (concentration-dependent killing). В настоящее время наивышая доза даптомицина лимитирована 6 мг/кг, но в клиническом эксперименте и более высокие дозировки (10--12 мг/кг) имели адекватный профиль безопасности, значительно сокращая сроки эрадикации MRSA [6]. Как и для ванкомицина, для даптомицина в исследовательской практике был описан феномен «ползущей» минимальной ингибирующей концентрации («creep» MIC) [3], однако развитие его легко преодолевается ввиду значительного терапевтического резерва, связанного с возможностью безопасного увеличения дозировки препарата до уровня удовлетворительной бактерицидной активности. По данным P. Lagace-Wiens с коллегами (2011), клинического подтверждения феномену «creep» MIC для даптомицина найдено не было [11]. Единичные случаи резистентности MRSA к даптомицину были связаны с предшествующим применением других антибиотиков с анти-MRSA активностью или в ходе длительного применения препарата в несоответствующей дозе [5]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило применение даптомицина для лечения инфекций кожи и мягких тканей, инфекций кровотока с бактериемией и правосторонним эндокардитом. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) РФ от в сообщении от 4.10.2010 настоятельно рекомендует четко придерживаться данных показаний к применению даптомицина из-за риска развития ряда нежелательных явлений (обратимой эозинофильной пневмонии).
Таким образом, представляется рациональным включение даптомицина в эмпирическую терапию инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения в качестве препарата выбора, способствующего быстрой эрадикации грамположительных возбудителей (в т. ч. MRSA) и позволяющего предотвратить их дальнейшее носительство у реконвалесцентов.
С целью анализа скорости полной эрадикации возбудителя при применении различных антибактериальных средств с анти-MRSA активностью для лечения инвазивной раневой инфекции зон ожогового поражения нами было предпринято обсервационное ретроспективное когортное исследование. В ходе него были проанализированы истории болезни пациентов с тяжелой ожоговой травмой (индекс Франка более 60 единиц), поступивших в отделение реанимации Отдела термических поражений Института хирургии им. А.В. Вишневского в период с ноября 2013 г. по февраль 2014 г. на 7--10-й дни после получения травмы. Критерием включения в исследование служило наличие у пациентов инвазивной раневой инфекции [1], ассоциированной с MRSA, в комплексной терапии которой использовали антибактериальные препараты с анти-MRSA активностью: Кубицин (Cubicin®, Novartis Pharmaceuticals UK, Ltd., Великобритания) активное вещество: даптомицин (daptomycin) и Ванкорус® (Vancorus, ОАО «СИНТЕЗ», Россия) активное вещество: ванкомицин (vancomycin).
Критериями исключения были наличие аллергических реакций на данные лекарственные средства, возраст пациента до 18 лет.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Поводом для перевода в специализированный ОРИТ ожогового центра Института хирургии им. А.В. Вишневского у всех пациентов было получение тяжелой термической травмы (индекс Франка более 60 единиц) с развитием ожоговой болезни в стадии септикотоксемии, осложненной течением инвазивной раневой инфекции в зонах ожогового поражения.
Всем пациентам (табл. 1), 12 человек (3 женщины, 9 мужчин, средний возраст 42 ± 17,3 года), на момент перевода в ОРИТ проводилась комплексная терапия, предусмотренная рекомендациями American Burn Association (ABA). Во всех наблюдаемых случаях имела место пролонгированная раневая инфекция в зонах ожогового поражения, этиология которой была определена ретроспективно.
Всем поступившим пациентам с целью ограничения патогенной нагрузки из областей раневой ожоговой инфекции были выполнены санирующие оперативные вмешательства. В послеоперационном периоде была продолжена многокомпонентная интенсивная терапия в условиях отделения реанимации. Все участвующие в исследовании получали необходимую терапию, основными составляющими которой были искусственная вентиляция легких, инфузионная и трансфузионная терапия, применение антикоагулянтов. В течение пребывания в ОРИТ больным проводилось всестороннее клиническое, лабораторное и инструментальное обследование с регистрацией клинических, биохимических показателей крови, гемостазиограммы; определением кислотно-щелочных показателей, газового состава артериальной и венозной крови.
До начала антибактериальной терапии у пациентов были выполнены микробиологические исследования раневого отделяемого. В дальнейшем микробиологический мониторинг осуществляли путем культурального бактериологического анализа отделяемого ран каждые 48 ч, до стабилизации состояния и перевода из отделения. Микробиологические исследования выполнялись в соответствии со стандартами Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
Назначение антибактериальных препаратов проводилось по деэскалационной схеме в течение первых 60 мин пребывания в отделении с учетом предшествующего стационарного лечения и предшествующих данных микробиологических исследований. В качестве этиотропной терапии предполагаемой на момент поступления MRSA-инфекции использовали ванкомицин как традиционный антибактериальный агент и даптомицин, ставший доступным с момента включения его в терапевтическую практику Института хирургии. С учетом данных обстоятельств были отобраны 6 пациентов (группа Vanco), получавших ВАНКОРУС® (VANCORUS) 1 г через 12 ч в виде медленной в/в инфузии со скоростью не более 10 мг/мин в течение не менее 60 мин, и 6 пациентов (группа Cubic), которым применяли КУБИЦИН (CUBICIN®) 6 мг/кг препарата 1 раз в сутки, вводя путем в/в инфузии в течение 30 мин.
Критериями эффективности проводимой терапии являлись сроки эрадикации MRSA по данным микробиологического исследования раневого отделяемого.
Статистическая обработка. Для анализа данных использовали базу данных Microsoft Access и архивные материалы. Статистическую обработку проводили с помощью системы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США). Выборки в исследовании сравнивали относительно средних значений, используя непараметрическую альтернативу t-тесту для независимых групп (учитывая общее количество наблюдений в исследовании n < 100) U - критерий Манна - Уитни.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У пациентов на момент подключения к монитору имело место течение ожоговой болезни в фазе септикотоксемии, осложненной инвазивной раневой инфекцией в зонах ожогового поражения. У всех больных в исследовании были получены положительные результаты микробиологического анализа раневого отделяемого (табл. 2). Были обнаружены микробные ассоциации грамотрицательной флоры с метициллин-резистентным стафилококком. Фекальный энтерококк был выделен в двух случаях, у одного пациента были выделены грибы Candida albicans.
Применение указанных антибактериальных средств не сопровождалось нежелательными явлениями в обеих группах пациентов. В ходе терапии у пациентов не было зафиксировано признаков почечной недостаточности.
Длительность специфичной анти-MRSA терапии в группе Vanco была больше, чем в группе Cubic (табл. 3). Несмотря на это, из раневого отделяемого пациентов группы Vanco MRSA удавалось выделять в среднем более 20 дней наблюдения, что указывало на достоверно более длительную персистенцию метициллин-резистентных штаммов S.aureus, по сравнению с группой Cubic.
У двух пациентов группы Vanco MRSA продолжал выделяться с поверхности остаточных ожоговых дефектов кожи после купирования клинических признаков инвазивной раневой инфекции и перевода пациента из отделения реанимации. MRSA определяли в концентрации менее 105 КОЕ. Это рассматривалось как сохраняющаяся колонизация, что предрасполагало к формированию носительства MRSA в восстановительный период ожоговой болезни. Полной деконтаминации зоны ожогового поражения удалось достичь у одного пациента на 40-й, а у другого на 48-й день от момента поступления в отделение за счет проведения адекватного туалета оставшихся кожных дефектов антисептиками с анти-MRSA активностью.
Заключение
Резюмируя вышеизложенное можно отметить.
1. MRSA-колонизация является дополнительным фактором риска смерти у пациентов, обратившихся за оказанием медицинской помощи.
2. MRSA-колонизация может отмечаться у реконвалесцентов острой MRSA инфекции из-за неадекватного использования антибактериальных средств с анти-MRSA активностью.
3. Наиболее общим требованием к применяемым для лечения инфекции, ассоциированной с метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus aureus, антибактериальным средствам является быстрая и эффективная эрадикация возбудителя из организма больного, предотвращающая формирование MRSA-носительства у выздоравливающих пациентов.
4. Даптомицин, включенный в эмпирическую терапию инфекции мягких тканей в зонах ожогового поражения, примененный в среднетерапевтических дозировках, имеет преимущества перед ванкомицином в отношении скорости эрадикации MRSА, предотвращает длительную персистенцию возбудителя в данной группе пациентов.
Литература
1. Крутиков М.Г. Фармакокинетика антибактериальных препаратов у обожженных [Электронный ресурс] Интернет-журнал «Комбустиология», 2003, 16-17. URL: www.burn.ru/all/number/show/?id = 3543 (дата обращения: 31.05.2014).
2. Яковлев С.В. Системная антибактериальная терапия ожоговой болезни. Фундаментальные исследования, 2013, 3 (1): 184-188.
URL: www.rae.ru/fs/?section=content&op=show_article&article_id=10000385 (дата обращения: 28.05.2014).
3. Bassetti M. Empiric Therapy of Gram-positive Bloodstream Infections and Pneumonia. M. Bassetti, G. Villa. In: J.-L.Vincent (Ed.). Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Springer-Verlag, 2012: 264-277.
4. Bassetti M. New approaches for empiric therapy in Gram-positive sepsis. M. Bassetti, F. Ginoccio, D.R. Giacobbe. Minerva Anestesiol., 2011, 77: 821-827.
5. Boucher HW. Perspectives on daptomycin resistance, with emphasis on resistance in Staphylococcus aureus. H.W. Boucher, G. Sakoulas. Clin. Infect. Dis., 2007, 45: 601-608.
6. Figueroa DA. Safety of high-dose intravenous daptomycin treatment: three-year cumulative experience in a clinical program. D.A. Figueroa, E. Mangini, M. Amodio-Groton et al. Clin. Infect. Dis., 2009, 49: 177-180.
7. Hidron AI. Antimicrobial-Resistant Pathogens Associated With Healthcare-Associated Infections: Annual Summary of Data Reported to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Disease Control and Prevention, 2006-2007. Hidron AI, Jonathan RE, Patel J, Horan TC, Sievert DM, Pollock DA, Fridkin SK. Infect. Control. Hosp. Epidemiol., 2008, 29: 996-1011.
8. Huang SS. Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infection and Hospitalization in High-Risk Patients in the Year following Detection. Huang SS, Hinrichsen VL, Datta R, Spurchise L, Miroshnik I, Nelson K, Platt R. PLoS ONE, 2011, 6 (9).
9. Jeffers MN. A retrospective analysis of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. Jeffres MN, Isakow W, Doherty JA, Micek ST, Kollef MH. Clin.Ther., 2007, 29: 1107-1115.
10. Klevens RM. Invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in the United States. Klevens RM, Morrison MA, Nadle J et al. JAMA, 2007, 298: 1763-1771.
11. Lagace-Wiens P, Adam H, Nichol K, Decorby M, Mulvey M, Karlowsky J. Vancomycin and Daptomycin MIC Creep in Staphylococcus spp.in Canada – Analysis of 4642 S. aureus and 497 S. epidermidis isolates from 2007–2010: Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Chicago, USA, 2011.
12. Luzzaro F. Prevalence and epidemiology of microbial pathogens causing bloodstream infections: results of the OASIS multicenter study. Luzzaro F, Ortisi G, Larosa M, Drago M, Brigante G, Gesu G. Diagn. Microbiol. Infect. Dis., 69: 363-369.
13. Wisplinghoff H. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Clin. Inf. Dis., 2004, 39: 309-317.
